RELIVERAN DOXI^®

GADOR

Antiemético. Antagonista histaminérgico H1, antagonista muscarínico.

Composición.

Cada comprimido de liberación prolongada de RELIVERAN DOXI^® contiene: Piridoxina clorhidrato 20,000 mg, Doxilamina succinato 20,000 mg. Excipientes: Dióxido de silicio coloidal 1,450 mg, Croscarmelosa sódica 3,600 mg, Celulosa Microcristalina PH102 115,950 mg, Estearato de magnesio Vegetal 4,000 mg OpadryYS-1-7006¹⁾ 38,000mg, Acryl-EzeBlanco²⁾ 14,414mg, Citrato de trietilo 1,442 mg, Simeticona 0,144 mg, Opadry Y S-1-7003 Blanco³⁾ 12,940 mg, Óxido de Hierro Rojo 0,020 mg, OpaglosGS2-0700⁴⁾ 0,0240mg. ¹⁾Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP 34,542 mg, Polietilenglicol 400 1,729 mg, Polietilenglicol 8000 1,729 mg. ²⁾Compuesto por: Metacrilico ácido-etilacrilato copolímero tipo A 9,513 mg, Talco 2,379 mg, Dióxido de Titanio 2,162 mg, Dióxido de silicio coloidal 0,144 mg, Bicarbonato de sodio 0,144 mg, Laurilsulfato de sodio 0,072 mg. ³⁾ Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 3 cP 3,866 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP 3,866 mg, Dióxido de Titanio 4,044 mg, Polisorbato 80 0,129 mg, Polietilenglicol 400 1,035 mg. ⁴⁾ Compuesto por: Goma laca 0,012 mg, Cera blanca 0,006 mg, Cera carnauba 0,006 mg.

Farmacología.

Se desconoce el mecanismo de acción de la combinación de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina. El succinato de doxilamina es un derivado de la etanolamina, es un antihistamínico de primera generación que bloquea de forma competitiva y reversible los receptores H1. Además, es un antagonista de los receptores muscarínicos centrales pero su efecto anticolinérgico es menos potente que otras etanolaminas. Su acción antialérgica se debe al bloqueo de los receptores H1, disminuyendo los efectos sistémicos de la histamina, es decir, disminución de la permeabilidad vascular, enrojecimiento y edema asociado. Su acción antiemética se asocia al bloqueo de los receptores H1 a nivel de zona quimiorreceptora gatillo y la disminución de la estimulación vestibular. Además, actúa antagonizando los receptores muscarínicos a nivel central, disminuyendo la función laberíntica, aunque no está totalmente probada. Su acción sedante está en relación con su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y su elevada afinidad por los receptores H1 centrales. La doxilamina presenta efectos sedantes superiores a los de otras etanolaminas. Si se toma en dosis elevadas presenta efectos anticolinérgicos tal como acontece con otros bloqueadores H1. El clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) es un factor vitamínico hidrosoluble activo bajo la forma de fosfato de piridoxal, que actúa como cofactor enzimático en numerosas reacciones bioquímicas implicadas en el fraccionamiento digestivo de las proteínas, los lípidos y glúcidos. Se encuentra involucrado en decarboxilación de aminoácidos, gluconeogénesis, conversión de triptofano en niacina, síntesis de esfingolípidos y neurotransmisores, metabolismo de los ácidos grasos no saturados (conversión de ácido linoleico en ácido araquidónico) en el sistema inmune y la modulación de hormonas esteroideas. También la piridoxina (vitamina B6) es coenzima de transaminasas y de decarboxilasas.

Farmacocinética.

La farmacocinética de doxilamina piridoxina se ha determinado en mujeres sanas adultas, no embarazadas. Absorción: La doxilamina y la piridoxina se absorben en el tracto gastrointestinal, principalmente en el yeyuno. La piridoxina se hidroliza en el intestino delgado vía fosfatasa alcalina y las formas no fosforiladas se absorben por un proceso de difusión pasiva no saturable. La eficiencia de la absorción de vitamina B6 es alta. La administración de alimentos retarda la absorción de la doxilamina y de la piridoxina. Este retraso se asocia a una menor concentración pico de doxilamina, pero no se afecta la extensión de la absorción. El efecto de los alimentos sobre la concentración pico y la extensión de la absorción de la piridoxina es más complejo porque los metabolitos también contribuyen a la actividad biológica. Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad de la piridoxina, bajando aproximadamente un 50% su Cmáx y AUC, comparado con las condiciones de ayuno. Unión a proteínas: La piridoxina se une fuertemente a las proteínas, primariamente a la albúmina. La Cmáx de doxilamina y piridoxina se alcanzan en 7.5 y 5.5 horas, respectivamente. La administración de dosis múltiples produce concentraciones aumentadas de doxilamina, así como un aumento en la Cmáx y la AUC0-última de absorción. El tiempo para alcanzar la concentración máxima no resulta afectado por la administración de dosis múltiples. El índice de acumulación promedio es mayor de 1 lo que sugiere que la doxilamina se acumula después de la dosificación múltiple (1 comprimido a la mañana, 1 comprimido a la tarde y 2 comprimidos al acostarse). Aunque no se observó acumulación de piridoxina, el índice de acumulación promedio para cada uno de sus metabolitos luego de la administración de dosis múltiples, es mayor de 1. Con este esquema de dosificación no se modifica el tiempo para alcanzar la concentración máxima. El comienzo de la acción antiemética de este medicamento es prolongado debido al tipo de formulación por lo que la dosis tomada a la noche será efectiva en la mañana, que es el momento cuando los síntomas de náuseas y vómitos del embarazo se intensifican. Metabolismo: La doxilamina es biotransformada en el hígado por N-desalquilación a sus metabolitos principales N-desmetil y N-didesmetildoxilamina. Otras vías metabólicas secundarias son la N-oxidación, N-hidroxilación y N-acetilación. La piridoxina es una prodroga primariamente metabolizada en el hígado en su mayor parte. Allí la piridoxina, piridoxal y piridoxamina son metabolizadas a sus correspondientes 5 ì-fosfatos. El piridoxal 5 ì-fosfato es la forma principal de la vitamina B6 en la circulación, donde se encuentra unido a la albúmina sérica. Distribución: El volumen de distribución aparente de la doxilamina es de 2.5 l/Kg. Vida media de eliminación: La vida media terminal de eliminación de la doxilamina y la piridoxina son 12.5 hs y 0.5 hs, respectivamente. El clearence plasmático oral de la doxilamina es de 217 ml/min. Eliminación: La doxilamina es excretada en un 60% en la orina como droga inalterada y sus principales metabolitos (nordoxilamina y dinordoxilamina) también se excretan por el riñón. El metabolito principal de la vitamina B6 es el ácido 4-piridóxico, que es la forma principal de la vitamina que se excreta en la orina.

Indicaciones.

RELIVERAN DOXI^® está indicado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo en mujeres que no responden al manejo conservador.

Dosificación.

En el Día 1, tomar un comprimido antes de acostarse. Si esta dosis controla adecuadamente los síntomas, continuar tomando un comprimido diariamente antes de acostarse. En el Día 2, si los síntomas no se controlan adecuadamente, puede aumentarse la dosis a un comprimido por la mañana y un comprimido antes de acostarse. La dosis máxima recomendada es de dos comprimidos por día, uno por la mañana y otro antes de acostarse. Forma de administración: Los alimentos pueden retrasar el inicio de la acción de RELIVERAN DOXI^® debido a una reducción de la absorción, por lo tanto, tomar el comprimido con el estómago vacío y con un vaso de agua. Los comprimidos deben tragarse enteros, no masticar, triturar o partir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al succinato de doxilamina, a otros antihistamínicos derivados de etanolamina, al clorhidrato de piridoxina o a cualquiera de los componentes de la formulación. Uso concomitante con Inhibidores de la MAO (monoaminooxidasa) ya que intensifican y prolongan los efectos adversos del sistema nervioso central de RELIVERAN DOXI^®.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente (≥ 5 % y que fue superior al placebo) es somnolencia (Ver Advertencias). Caídas u otros accidentes resultantes del uso combinado de RELIVERAN DOXI^® con depresores del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol (Ver Advertencias). Experiencias adversas post-comercialización: Los siguientes eventos adversos, listados alfabéticamente, han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación del uso combinado de 10 mg de doxilamina succinato y 10 mg de piridoxina clorhidrato. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos cardíacos: disnea, palpitaciones, taquicardia. Trastornos del oído y del laberinto: vértigo. Trastornos oculares: visión borrosa, trastornos visuales. Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: molestias en el pecho, fatiga, irritabilidad, malestar general. Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad. Trastornos del sistema nervioso: mareos, cefalea, migrañas, parestesia, hiperactividad psicomotora. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, desorientación, insomnio, pesadillas. Trastornos renales y urinarios: disuria, retención urinaria. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis, prurito, erupción, erupción máculopapular. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador. com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Somnolencia: RELIVERAN DOXI^® puede causar somnolencia debido a las propiedades anticolinérgicas de la doxilamina, un antihistamínico. No se recomienda el uso de RELIVERAN DOXI^® si una mujer usa simultáneamente depresores del sistema nervioso central (SNC) incluido el alcohol. La combinación puede provocar somnolencia severa que puede provocar caídas o accidentes. Las mujeres deben evitar participar en actividades que requieran un estado de alerta como conducir u operar máquinas mientras reciben RELIVERAN DOXI^®, hasta que el médico tratante lo autorice. Condiciones médicas concomitantes: RELIVERAN DOXI^® tiene propiedades anticolinérgicas y, por lo tanto, debe usarse con precaución en mujeres con asma, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, úlcera péptica estenosante, obstrucción píloroduodenal, u obstrucción del cuello vesical urinario. Limitaciones de uso: RELIVERAN DOXI^® no ha sido estudiado en mujeres con hiperemesis gravídica. Carcinogénesis. Mutagénesis. Fertilidad: Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones con succinato de doxilamina indicaron que no es probable que tenga potencial carcinogénico en humanos. No se evaluó el potencial carcinogénico del clorhidrato de piridoxina. Embarazo: Efectos teratogénicos Este producto está destinado a ser usado en mujeres embarazadas. No se reportaron aumentos del riesgo de malformaciones congénitas en estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas. Lactancia: Las mujeres no deben amamantar mientras están usando RELIVERAN DOXI^®. El peso molecular del succinato de doxilamina es lo suficientemente bajo como para poder pasar a la leche materna. Se reportó excitación, irritabilidad y sedación en lactantes presumiblemente expuestos a succinato de doxilamina a través de la leche materna. Los bebés con apnea u otros síndromes respiratorios pueden ser particularmente vulnerables a los efectos sedantes de este medicamento, empeorando su condición. El clorhidrato de piridoxina se excreta en la leche materna pero no ha habido informes de efectos adversos en bebés presumiblemente expuestos durante la lactancia. Uso en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina en menores de 18 años. Se han informado muertes por sobredosis de doxilamina en niños, que han sido identificados por coma, convulsiones y paro cardiorrespiratorio. No se ha determinado una correlación entre la cantidad de doxilamina ingerida, el nivel plasmático de doxilamina y la sintomatología clínica. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Evitar realizar actividades que requieran un estado de alerta mental importante como manejar u operar maquinarias mientras se administra este medicamento ya que puede producir somnolencia. Interacciones farmacológicas: No administrar de manera concomitante, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) porque intensifican y prolongan los efectos anticolinérgicos de los antihistamínicos. No se recomienda el uso simultáneo de alcohol u otros depresores el sistema nervioso central, como sedantes hipnóticos y tranquilizantes.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

RELIVERAN DOXI^® es una formulación de liberación prolongada, por lo tanto, pueden no manifestarse inmediatamente los signos y síntomas de intoxicación. Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir inquietud, sequedad de la boca, pupilas dilatadas, somnolencia, vértigo, confusión mental y taquicardia. A dosis tóxicas la doxilamina produce efectos anticolinérgicos, incluyendo convulsiones, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda y muerte. Si se requiere tratamiento, se harán lavado gástrico o carbón activado, irrigación intestinal total y tratamiento sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de intoxicaciones.

Presentación.

RELIVERAN DOXI^® se presenta en envases conteniendo 14 comprimidos de liberación prolongada.

Revisión.

12/2020. G00219101-01.