REBIF® NF

MERCK

Cartuchos multidosis

Inmunomodulador.

Venta bajo receta.

Composición.

Cada cartucho multidosis contiene: Rebif NF 22 mg: Interferón Beta-1a 66 mg; Alcohol bencílico 7,5 mg; Manitol 67,5 mg; L-Metionina 0,18 mg; Poloxámero 188: 0,75 mg; Buffer pH 3,9 de Acetato de sodio 0,01 M c.s.p. 1,5 mL. Cada cartucho pre-llenado contiene 3 dosis de 22 microgramos (6 millones de UI*) de Interferón beta-1a**. Rebif NF 44 mg: Interferón Beta-1a 132 mg; Alcohol bencílico 7,5 mg; Manitol 67,5 mg; L-Metionina 0,18 mg; Poloxámero 188: 0,75 mg; Buffer pH 3,9 de Acetato de sodio 0,01 M c.s.p. 1,5 mL. Cada cartucho pre-llenado contiene 3 dosis de 44 microgramos (12 millones de UI*) de Interferón beta-1a**. *Millones de unidades internacionales, se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar interno de IFN beta-1a, que se referencia frente a un estándar internacional el NIH (GB-23-902-531). **producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHOK1).

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07. Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas. Rebif NF (Interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el Interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural. El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p.ej. actividad 2', 5' -OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48hs para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2', 5' -OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración. El mecanismo de acción preciso de Rebif NF en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple: Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif® NF en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes reclutados en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RMI ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovoidea o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif® NF 44 microgramos tres veces por semana, Rebif® NF 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif® NF 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial. Los resultados de eficacia de Rebif® NF 44 microgramos administrados tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo. Esclerosis múltiple recidivante-remitente: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif NF en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif NF 44 y 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 - 5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39 % (placebo) hasta el 30% (Rebif NF 22 microgramos) y hasta el 27% (Rebif NF 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif NF 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif NF 44 microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif NF 22 ó Rebif NF 44 microgramos durante otros 2 años. Esclerosis múltiple secundaria progresiva: En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3- 6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif NF no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran tenido brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (datos combinados para Rebif NF 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela. Esclerosis múltiple primaria progresiva: Rebif NF no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en dichos pacientes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif NF produce una exposición equivalente al Interferón beta. Distribución: Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron concentraciones máximas después de 3-8 horas. Eliminación: Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau) y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples. Metabolismo: El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif NF. Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del Interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

Indicaciones.

Rebif NF 22 mg: Rebif NF 22 mg está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Rebif NF 44 mg: Rebif NF 44 mg está indicado para el tratamiento de: pacientes con un episodio aislado de desmielinización con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos, y si se ha determinado que hay un alto riesgo de desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definitiva; los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. Rebif está disponible en las siguientes concentraciones: 22 microgramos y 44 microgramos. La posología recomendada de Rebif es 44 microgramos administrada 3 veces por semana por vía subcutánea. Una dosis menor de 22 microgramos, también administrada 3 veces por semana por vía subcutánea, es recomendada para pacientes que no toleran la dosis mayor a criterio del especialista tratante. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif NF de modo de lograr que aparezca taquifilaxia (tolerancia) y que disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que la dosis al inicio sea de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que ésta sea incrementada en un período de 4 semanas la dosis objetivo, de acuerdo al siguiente esquema:

Primer evento desmielinizante: La posología para los pacientes que han experimentado un primer evento desmielinizante es de 44 mg de Rebif NF administrado 3 veces por semana por vía subcutánea. Esclerosis múltiple recidivante-remitente: La posología recomendada de Rebif NF es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate. Forma de administración: Rebif NF solución inyectable en cartucho está diseñado para un uso multidosis y sólo debe utilizarse con el dispositivo de autoinyección RebiSmart tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. Para su administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el folleto que acompaña al dispositivo de autoinyección RebiSmart. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif NF. Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif NF no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif NF y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo. Uso pediátrico: No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif NF 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. La seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 12 años de edad no ha sido establecida. Sólo se dispone de datos limitados, pero no se puede realizar una recomendación en cuanto a la posología. Rebif no debe ser utilizado en este grupo etario.

Contraindicaciones.

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección Embarazo y lactancia). Pacientes con hipersensibilidad conocida al Interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con depresión grave activa y/o ideación suicida (ver secciones Advertencias y Reacciones adversas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif NF está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más prominentes al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70 % de los pacientes tratados con Rebif NF pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30 % de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif NF puede disminuirse o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo. Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas expuestas han sido identificadas a partir de estudios clínicos así como de reportes post-comercialización (un asterisco [*] indica las reacciones adversas identificadas durante la vigilancia post-comercialización). Las siguientes definiciones aplican a la terminología en cuanto a frecuencia utilizada de aquí en adelante: Muy frecuentes ≥ 1/10; Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; Poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100; Raras ≥ 1/10.000 a < 1/ 1.000; Muy raras < 1/10.000; Frecuencia no conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles. *Reacciones adversas identificadas mediante farmacovigilancia después de la comercialización (frecuencia no conocida). El Interferón beta presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. La mayoría de los casos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se han identificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de insuficiencia hepática (ver sección Advertencias). Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy frecuentes: Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia. Raro: Microangiopatía trombótica incluyendo Púrpura trombocitopénica trombótica/Síndrome urémico hemolítico *, pancitopenia*. Trastornos endócrinos: Poco frecuentes: Disfunción tiroidea, más a menudo presente como hipotiroidismo o hipertiroidismo. Trastornos del sistema inmune: Raros: Reacciones anafilácticas*. Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes: Incremento asintomático de transaminasas. Frecuente: Incremento grave de transaminasas. Poco frecuentes: Hepatitis con o sin ictericia*. Raros: Falla hepática*, hepatitis autoinmune*. Trastornos siquiátricos: Frecuentes: Depresión, insomnio. Raros: Intento de suicidio*. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Poco frecuentes: Convulsiones*. Frecuencia desconocida: Síntomas neurológicos transitorios (a saber: hipoestesia, espasmos musculares, parestesia, dificultad al caminar, rigidez musculoesquelética) que puede imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*. Trastornos de la visión: Poco frecuentes: Trastornos vasculares de la retina (a saber: retinopatía, manchas algodonosas, obstrucción de arteria o vena de la retina)*. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Eventos tromboembólicos*. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disnea*. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Diarrea, vómitos, náusea. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Frecuente: Prurito, erupción, erupción eritematosa, erupción máculo-papular, alopecia*. Poco frecuente: Urticaria*. Raros: Edema de Quincke's (angioedema)*, eritema multiforme*, reacciones de la piel del tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*. Trastornos musculoesqueléticos y conectivos: Frecuente: Mialgia, artralgia. Raros: Lupus eritematoso inducido por fármacos*. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy frecuentes: Inflamación del sitio de inyección, reacción del sitio de inyección, síntomas seudogripales. Frecuentes: Dolor en el sitio de inyección, fatiga, asperezas, fiebre. Poco frecuentes: Necrosis del sitio de inyección, Tumefacción del sitio de inyección, absceso del sitio de inyección, infección del sitio de inyección*, aumento de sudoración*. Raros: Celulitis del sitio de inyección*. Efectos de la clase: La administración de interferones se ha asociado a anorexia, mareos, ansiedad, arritmias,vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia. Puede producirse un aumento de la formación de auto-anticuerpos durante el tratamiento con Interferón beta.

Advertencias.

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de Interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección Reacciones adversas). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado. Microangiopatía trombótica: Casos de microangiopatía trombótica, que se manifiesta como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH) han sido reportados, incluyendo casos fatales. Los eventos fueron reportados en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con Rebif NF. Se recomienda el monitoreo de los primeros síntomas, por ejemplo, nuevo comienzo de hipertensión, insuficiencia renal y trombocitopenia. Se requiere el tratamiento oportuno en caso de PTT / SUH y se recomienda la interrupción del tratamiento con Rebif NF. Pacientes con depresión o ideación suicida: Rebif NF debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección Contraindicaciones). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif NF que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif NF y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif NF (ver secciones Contraindicaciones y Reacciones adversas). Enfermedad convulsiva: Rebif NF debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones Interacciones y Reacciones adversas). Enfermedad cardíaca: Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías. Necrosis del sitio de inyección: En algunos pacientes que utilizan Rebif NF se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección Reacciones adversas). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que: utilicen una técnica de inyección aséptica y alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten. Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif NF. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif NF hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa. Disfunción hepática: En los ensayos clínicos con Rebif NF, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif NF, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif NF debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada ( > 2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver sección Reacciones adversas). Rebif NF, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver sección Reacciones adversas), incluyendo insuficiencia hepática aguda. La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurren dentro de los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. Anormalidades en estudios de laboratorio: El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif NF y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif NF 44 microgramos. Trastornos tiroideos: Los pacientes tratados con Rebif NF pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección Reacciones adversas). Falla renal o hepática grave y mielosupresión grave: Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave. Anticuerpos neutralizantes: Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif NF 22 microgramos, aproximadamente el 24 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif NF, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif NF. El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos. Otras formas de esclerosis múltiple: Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria. Rebif NF no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en dichos pacientes. Alcohol bencílico: Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. No se debe administrar a bebés prematuros o neonatos. Puede producir reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños hasta 3 años de edad.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con (Interferón beta-1a) en seres humanos. Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif NF asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos. No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif NF con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif NF y corticoides o ACTH durante los brotes. Embarazo y lactancia: Mujeres con posibilidad de embarazo: Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente queda embarazada o planifica quedar embarazada mientras utiliza Rebif NF, debe ser informada de los peligros potenciales y debe considerarse la posibilidad de (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad) discontinuar la terapia. En pacientes embarazadas con una tasa alta de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif NF debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo. Embarazo: Existe una información limitada sobre el uso de Rebif NF en el embarazo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección Contraindicaciones). Lactancia: Se desconoce si Rebif NF se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif NF. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con el uso de Interferón beta (por ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver sección Reacciones adversas).

Conservación.

Conservar en heladera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar el cartucho en el envase original para protegerlo de la luz. El dispositivo de autoinyección RebiSmart con el cartucho prellenado de Rebif NF debe conservarse en heladera (entre 2°C y 8°C) dentro de su caja de almacenamiento de dispositivos. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La solución inyectable en un cartucho pre-llenado está lista para su uso con el dispositivo de autoinyección RebiSmart. Para consultar la conservación del dispositivo de autoinyección con el cartucho, ver la sección "Precauciones especiales de conservación". Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 4 cartuchos de 22 mcg/0,5 mL. Envases conteniendo 4 cartuchos de 44 mcg/0,5 mL.

Revisión.

Abril 2015. Disp N° 4946/15. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud, Certificado N° 54.701.

REBIF® NF

MERCK

Jeringas pre-llenadas

Inmunomodulador.

Venta bajo receta.

Composición.

Rebif NF 44 mg: Cada jeringa pre-llenada contiene: Interferón Beta 1 a Recombinante 44,00 mg. Excipientes: Manitol 22,50 mg; Poloxámero 188: 0,25 mg; L-Metionina 0,06 mg; Alcohol bencílico 2,50 mg; Buffer pH 4,2 de Acetato de sodio 0,01 M c.s.p. 0,50 mL. Cada jeringa pre-llenada (0,5 mL) contiene 44 microgramos (12 millones de UI*) de Interferón beta-1a**. *Millones de unidades internacionales valorado mediante el bioensayo del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de IFN beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531). **producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC.: L03AB07. Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas. Rebif NF (Interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural. El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p.ej. actividad 2', 5' -OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48hs para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2', 5' -OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración. El mecanismo de acción preciso de Rebif NF en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple: Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif NF en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes reclutados en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovoidea o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif NF 44 microgramos tres veces por semana, Rebif NF 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif NF 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial. Los resultados de eficacia de Rebif NF 44 microgramos administrados tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo. Esclerosis múltiple recidivante-remitente: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif NF en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif NF 44 microgramos y Rebif NF 22 microgramos disminuyen la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 - 5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39 % (placebo) hasta el 30% (Rebif NF 22 microgramos) y hasta el 27% (Rebif NF 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif NF 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif NF 44 microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif NF 22 ó Rebif NF 44 microgramos durante otros 2 años. Esclerosis múltiple secundaria progresiva: En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3- 6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif NF no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran tenido brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (datos combinados para Rebif NF 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela. Esclerosis múltiple primaria progresiva: Rebif NF no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en dichos pacientes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif NF produce una exposición equivalente al Interferón beta. Distribución: Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron concentraciones máximas después de 3-8 horas. Eliminación: Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau) y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas. Metabolismo: El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif. Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del Interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

Indicaciones.

Rebif NF 44 mg: Rebif NF 44 mg está indicado para el tratamiento de: pacientes con un episodio aislado de desmielinización con proceso inflamatorio activo, se han excluido los diagnósticos alternativos, y si se ha determinado que hay un alto riesgo de desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definitiva. Los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. Rebif NF está disponible en las siguientes concentraciones: 22 microgramos y 44 microgramos. La posología recomendada de Rebif NF es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif NF, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia (tolerancia) y que así disminuyan las reacciones adversas. Se recomienda que se inicie el tratamiento con una dosis de 8.8 mg subcutánea que será aumentada durante un periodo de 4 semanas hasta llegar a la dosis prevista de acuerdo al siguiente esquema:

Para la administración de 0,1 mL de la jeringa de 44 microgramos, mover el émbolo hasta la marca de "0,1 mL" en la escala de la jeringa, descartando el líqui

do. El volumen de solución que queda en la jeringa corresponde a la dosis que debe administrarse. Para la administración de 0,25 mL de la jeringa de 44 microgramos, mover el émbolo hasta la marca de "0,25 mL" en la escala de la jeringa, descartando el líquido. El volumen de solución que queda en la jeringa corresponde a la dosis que debe administrarse. Primer evento desmielinizante: La posología para los pacientes que han experimentado un primer evento desmielinizante es de 44 mg de Rebif NF administrado 3 veces por semana por vía subcutánea. Esclerosis múltiple recidivante-remitente: La posología recomendada de Rebif NF es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate. Forma de administración: Rebif es administrado por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif NF. Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif NF no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el período de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif NF y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo. Uso pediátrico: No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif NF 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. La seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 12 años no ha sido establecida. Sólo se dispone de información limitada, pero no se puede realizar una recomendación en cuanto a la posología. Rebif no debe utilizarse en este grupo etario.

Contraindicaciones.

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver la sección Embarazo y lactancia). Hipersensibilidad conocida al Interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los excipientes. Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver secciones Advertencias y Reacciones adversas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif NF está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más prominentes al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70 % de los pacientes tratados con Rebif NF pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30 % de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif NF puede disminuirse o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo. Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas expuestas han sido identificadas a partir de estudios clínicos así como de reportes post-comercialización (un asterisco [*] indica las reacciones adversas identificadas durante la vigilancia post-comercialización). Las siguientes definiciones aplican a la terminología en cuanto a frecuencia utilizada de aquí en adelante: Muy frecuentes ≥ 1/10; Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; Poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100; Raras ≥ 1/10.000 a < 1/ 1.000; Muy raras < 1/10.000; Frecuencia no conocida No puede estimarse a partir de los datos disponibles. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy frecuentes: Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia. Raro: Microangiopatía trombótica incluyendo Púrpura trombocitopénica trombótica/Síndrome urémico hemolítico*, pancitopenia. Trastornos endócrinos: Poco frecuentes: Disfunción tiroidea, más a menudo presente como hipotiroidismo o hipertiroidismo. Trastornos del sistema inmune: Raros: Reacciones anafilácticas*. Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes: Incremento asintomático de transaminasas. Frecuente: Incremento grave de transaminasas. Poco frecuentes: Hepatitis con o sin ictericia*. Raros: Falla hepática*, hepatitis autoinmune*. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Depresión, insomnio. Raros: Intento de suicidio*. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Poco frecuentes: Convulsiones*. Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (a saber: hipoestesia, espasmos musculares, parestesia, dificultad al caminar, rigidez musculoesquelética) que puede imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*. Trastornos de la visión: Poco frecuentes: Trastornos vasculares de la retina (a saber: retinopatía, manchas algodonosas, obstrucción de arteria o vena de la retina)*. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Eventos tromboembólicos*. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disnea*. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Diarrea, vómitos, náusea. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Frecuente: Prurito, erupción, erupción eritematosa, erupción máculo-papular, alopecia*. Poco frecuente: Urticaria*. Raros: Edema de Quincke's (angioedema)*, eritema multiforme*, reacciones de la piel del tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*. Trastornos musculoesqueléticos y conectivos: Frecuente: Mialgia, artralgia. Raros: Lupus eritematoso inducido por fármacos*. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy frecuentes: Inflamación del sitio de inyección, reacción del sitio de inyección, síntomas pseudogripales. Frecuentes: Dolor en el sitio de inyección, fatiga, asperezas, fiebre. Poco frecuentes: Necrosis del sitio de inyección, tumefacción del sitio de inyección, absceso del sitio de inyección, infección del sitio de inyección*, aumento de sudoración*. Raros: Celulitis del sitio de inyección*. Efectos de la clase: La administración de interferones se ha asociado a anorexia, mareos, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia. Puede producirse un aumento en la formación de auto-anticuerpos durante el tratamiento con Interferón beta.

Advertencias.

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de Interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección Reacciones adversas). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado. Microangiopatía trombótica: Casos de microangiopatía trombótica, que se manifiesta como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH) han sido reportados, incluyendo casos fatales. Los eventos fueron reportados en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con Rebif NF. Se recomienda el monitoreo de los primeros síntomas, por ejemplo, nuevo comienzo de hipertensión, insuficiencia renal y trombocitopenia. Se requiere el tratamiento oportuno en caso de PTT / SUH y se recomienda la interrupción del tratamiento con Rebif NF. Pacientes con depresión o ideación suicida: Rebif NF debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver la sección Contraindicaciones). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de Interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif NF que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif NF y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif NF (ver también las secciones Contraindicaciones y Reacciones adversas). Enfermedad convulsiva: Rebif NF debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver las secciones Interacciones y Reacciones adversas). Enfermedad cardíaca: Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenten cardiopatías. Necrosis del sitio de inyección: En pacientes que utilizan Rebif NF se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección Reacciones adversas). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que utilicen una técnica de inyección aséptica y alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten. Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif NF. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif NF hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa. Disfunción hepática: En los ensayos clínicos con Rebif NF, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif NF, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif NF debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada ( > 2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver la sección Reacciones adversas). Rebif NF, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver sección Reacciones adversas), incluyendo insuficiencia hepática aguda. La mayoría de los casos de daño hepático severo ocurren dentro de los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. Anormalidades en estudios de laboratorio: El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif NF y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Esto debe ser más frecuente cuando se utiliza Rebif 44 microgramos. Trastornos tiroideos: Los pacientes tratados con Rebif NF pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver también la sección Reacciones adversas). Falla renal o hepática grave y mielosupresión grave: Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave. Anticuerpos neutralizantes: Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif NF 22 microgramos, aproximadamente el 24 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif NF y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif NF. El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos. Otras formas de esclerosis múltiple: Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria. Rebif NF no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en dichos pacientes. Alcohol bencílico: Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. No se debe administrar a bebés prematuros o neonatos. Puede producir reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños de hasta 3 años de edad.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Interferón beta-1a en seres humanos. Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif NF asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos. No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif NF con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif NF y corticoides o ACTH durante los brotes. Embarazo y lactancia: Mujeres con posibilidad de embarazo: Las mujeres con posibilidad de embarazo deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente queda embarazada o planifica quedar embarazada mientras utiliza Rebif, debe ser informada de los peligros potenciales y debe considerarse la posibilidad de discontinuar la terapia. En pacientes embarazadas con una tasa alta de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo. Embarazo: Existe una información limitada sobre el uso de Rebif NF en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver la sección Contraindicaciones). Lactancia: Se desconoce si Rebif NF se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif NF. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con el uso de Interferón beta (por ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver la sección Reacciones adversas).

Conservación.

Conservar en heladera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La solución inyectable en jeringas pre-llenadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado. Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 3 y 12 jeringas prellenadas.

Revisión.

Abril 2015. Disp. N° 4946/15. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud, Certificado N° 54.701.

Principios Activos de Rebif Nf

Laboratorio que produce Rebif Nf