PROGRAF^® XL

GADOR

Inmunosupresor del grupo de los macrólidos.

Composición.

Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF^® XL 0,5 mg contiene: Tacrolimus 0,5 mg Excipientes: Hipromelosa, Etilcelulosa, Lactosa monohidrato, Estearato de magnesio c.s. Componentes de la cápsula de gelatina dura: gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, lauril sulfato de sodio. Tinta de impresión de la cápsula: Opacode S-1-15013. Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF^® XL 1 mg contiene: Tacrolimus 1 mg Excipientes: Hipromelosa, Etilcelulosa, Lactosa monohidrato, Estearato de magnesio c.s. Componentes de la cápsula de gelatina dura: gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, lauril sulfato de sodio. Tinta de impresión de la cápsula: Opacode S-1-15013. Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF^® XL 3 mg contiene: Tacrolimus 3 mg Excipientes: Hipromelosa, Etilcelulosa, Lactosa monohidrato, Estearato de magnesio c.s. Componentes de la cápsula de gelatina dura: gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, lauril sulfato de sodio. Tinta de impresión de la cápsula: Opacode S-1-15083. Cada cápsula de acción prolongada de PROGRAF^® XL 5 mg contiene: Tacrolimus 5 mg Excipientes: Hipromelosa, Etilcelulosa, Lactosa monohidrato, Estearato de magnesio c.s. Componentes de la cápsula de gelatina dura: gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, lauril sulfato de sodio. Tinta de impresión de la cápsula: Opacode S-1-15013.

Farmacología.

Mecanismo de acción El ingrediente activo de PROGRAF^® XL es el tacrolimus, un macrólido con potente actividad inmunosupresora in vitro e in vivo. La evidencia experimental demuestra que el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del injerto. El tacrolimus suprime la activación de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependientes de linfocitos T cooperadores, además la formación de linfocinas (como la interleucina 2, la interleucina 3 y el interferón c) y la expresión del receptor de la interleucina 2. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une a la proteína intracelular FKBP12. Se forma, entonces, un complejo de tacrolimus-FKBP12, calcio, calmodulina y calcineurina y se inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. El complejo tacrolimus-FKBP-12 se une a la calcineurina en forma específica y competitiva y la inhibe, lo que conduce a la inhibición dependiente del calcio de las vías de transducción de señales de los linfocitos T, y el posterior impedimento de la transcripción de un conjunto diferenciado de genes para linfocinas.

Farmacocinética.

Absorción En el hombre se ha demostrado que el tacrolimus puede ser absorbido a través del tracto gastrointestinal. Por lo general, el tacrolimus disponible se absorbe rápido. PROGRAF^® XL es una formulación de acción prolongada del tacrolimus que produce un perfil de absorción oral prolongado, con un tiempo promedio hasta la máxima concentración sanguínea (C_máx) de aproximadamente 2 horas. La absorción es variable, y la media de la biodisponibilidad oral del tacrolimus (investigada con la formulación PROGRAF) se encuentra en el intervalo del 20% al 25% (intervalo individual en pacientes adultos: 6%-43%). La biodisponibilidad oral de PROGRAF^® XL disminuyó cuando éste fue administrado después de una comida. Tanto la tasa como el grado de absorción de PROGRAF^® XL se redujeron al administrarlo junto con alimentos. El flujo biliar no influye en la absorción del tacrolimus; por lo tanto, el tratamiento con PROGRAF^® XL puede iniciarse por vía oral. Existe una fuerte correlación entre el ABC y los niveles mínimos sanguíneos de PROGRAF^® XL en estado de equilibrio. Por este motivo, el monitoreo de los niveles mínimos sanguíneos ofrece una buena estimación de la exposición sistémica. Distribución El tacrolimus es una sustancia de baja tasa de aclaramiento. En personas sanas, la tasa promedio del aclaramiento corporal total calculado a partir de concentraciones sanguíneas fue de 2,25 L/h. En pacientes adultos trasplantados de hígado, riñón y corazón se han observado valores de aclaramiento corporal total de 4,1 L/h, 6,7 L/h y 3,9 L/h, respectivamente. Se considera que las mayores tasas de aclaramiento observadas después de trasplantes son consecuencia de ciertos factores, como bajos valores de hematocrito y proteínas (que dan lugar al aumento de la fracción libre del tacrolimus) o los aumentos del metabolismo provocados por los corticoesteroides. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une firmemente a los eritrocitos en grado considerable y produce un cociente de distribución de sangre entera/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma, el tacrolimus se une con alta afinidad ( > 98,8%) preferentemente a las proteínas plasmáticas, en especial a la a-1-glucoproteína ácida y la albúmina sérica. El tacrolimus se distribuye ampliamente en el cuerpo. A partir de las concentraciones plasmáticas, el volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 1,300 L (en personas sanas). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre entera mostraron un promedio de 47,6 L. Metabolismo El tacrolimus sufre un metabolismo extenso en el hígado, principalmente por el citocromo P450-3A4; también es metabolizado considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solo uno de estos metabolitos presenta actividad inmunosupresora parecida a la del tacrolimus. Los demás metabolitos muestran actividad inmunosupresora débil o nula. En la circulación sistémica solo uno de los metabolitos inactivos está presente en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica del tacrolimus. Eliminación Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C¹⁴, la mayor parte del marcador radioactivo se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radioactividad se eliminó en la orina. Se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado en la orina y las heces, lo que indica que el fármaco se metaboliza casi totalmente antes de ser eliminado; la bilis es la principal vía de eliminación. La semivida del tacrolimus es prolongada y variable. En individuos sanos, la semivida promedio en sangre completa es de aproximadamente 43 horas.

Indicaciones.

Profilaxis del rechazo de aloinjertos en adultos receptores de aloinjertos renales y hepáticos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

Dosificación.

Consideraciones generales El tratamiento con PROGRAF^® XL requiere un monitoreo minucioso realizado por personal debidamente certificado y equipado. La prescripción de este medicamento y cualquier cambio en el tratamiento inmunosupresor deberán estar a cargo exclusivamente de médicos experimentados en dichos tratamientos y en el manejo de pacientes trasplantados. Las dosis iniciales recomendadas que se presentan más abajo están destinadas a servir únicamente como guía. El tratamiento con PROGRAF^® XL deberá basarse principalmente en evaluaciones clínicas individuales de rechazo y tolerabilidad en cada paciente, con ayuda del monitoreo de los niveles sanguíneos. Si se observan signos clínicos de rechazo, debe considerarse la posibilidad de modificar el tratamiento inmunosupresor. Los riesgos relativos de toxicidad y ausencia de eficacia están relacionados con las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre entera. Por lo tanto, se recomienda monitorear las concentraciones mínimas en sangre entera para facilitar la evaluación clínica de toxicidad y ausencia de eficacia. PROGRAF^® XL suele administrarse junto con otros inmunosupresores en las primeras etapas del período postrasplante. La dosis de tacrolimus podría variar en función del tratamiento inmunosupresor que se elija así como del tipo de trasplante de órgano. Conversión a otra formulación: En pacientes estables convertidos de PROGRAF cápsulas (dos veces al día) a PROGRAF^® XL (una vez al día) con una proporción 1:1 (mg:mg) respecto a la dosis diaria total, la exposición sistémica al tacrolimus con (ABC_0-24). PROGRAF^® XL fue aproximadamente un 10% menor que con PROGRAF. La relación entre los niveles mínimos de tacrolimus (C₂₄) y la exposición sistémica (ABC_0-24) de las dos formulaciones (PROGRAF^® XL y PROGRAF) es similar. Al realizar la conversión de PROGRAF cápsulas a PROGRAF^® XL, deberán determinarse los niveles mínimos de tacrolimus antes de la conversión y, en las dos semanas siguientes a la conversión deberán ajustarse las dosis para garantizar que se mantengan unas exposiciones sistémicas similares. En pacientes con trasplante de riñón e hígado de novo, los valores del ABC_0-24 de tacrolimus para PROGRAF^® XL el día 1 fueron 30% y 50% inferiores, respectivamente, en comparación con las cápsulas de liberación inmediata (PROGRAF) en dosis equivalentes. El día 4, la exposición sistémica (determinada en función de los niveles mínimos) en los pacientes con trasplante de hígado y riñón es similar entre las dos formulaciones. Se recomienda monitorear minuciosamente y con frecuencia los niveles mínimos de tacrolimus durante las primeras dos semanas postrasplante de tratamiento con PROGRAF^® XL, para garantizar una exposición suficiente al fármaco en el período inmediatamente posterior al trasplante. Dado que tacrolimus es una sustancia con baja tasa de aclaramiento, puede que transcurran varios días antes de que se alcance el estado de equilibrio después de hacer ajustes de dosis en el tratamiento con PROGRAF^® XL. En los pacientes que no puedan tomar medicación oral durante el período inmediatamente posterior al trasplante, el tratamiento con tacrolimus se puede iniciar por vía intravenosa (PROGRAF 5 mg/ mL en concentrado para solución para infusión) a una dosis aproximada de 1/5 de la dosis oral recomendada para esa indicación. Pautas para la correcta administración: Se recomienda administrar la dosis oral diaria de PROGRAF^®XL una vez al día por las mañanas. Las cápsulas duras de acción prolongada de PROGRAF^® XL deben tomarse inmediatamente después de sacarlas del envase blíster. Debe indicarse a los pacientes que no ingieran el desecante. Las cápsulas deben tragarse enteras con líquido (preferiblemente agua). Para maximizar la absorción, PROGRAF^® XL por lo general deberá administrarse con el estómago vacío, o al menos 1 hora antes o 2-3 horas después de ingerir alimentos (consulte Propiedades farmacocinéticas). Toda dosis omitida por la mañana deberá tomarse lo antes posible ese mismo día. No deberá tomarse una dosis doble la mañana siguiente. Duración de los tratamientos: Es imprescindible mantener la inmunosupresión para prevenir el rechazo del trasplante. Por este motivo, no es posible establecer un límite en cuanto a la duración del tratamiento por vía oral. Recomendaciones de administración: trasplante de riñón: Profilaxis para rechazo del trasplante: El tratamiento oral con PROGRAF^® XL debe iniciarse con una dosis de 0,20-0,30 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la intervención quirúrgica. Ajuste de la dosis durante el período postrasplante Durante el período postrasplante es habitual ajustar la dosis de PROGRAF^® XL. En algunos casos es posible suspender el tratamiento inmunosupresor concomitante y administrar solo PROGRAF^® XL en monoterapia. Recomendaciones de administración: trasplante de hígado: Profilaxis para rechazo del trasplante: El tratamiento oral con PROGRAF^® XL debe iniciarse con una dosis de 0,10-0,20 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración debe iniciarse aproximadamente 12-18 horas después de finalizada la intervención quirúrgica. Ajuste de la dosis durante el período postrasplante Durante el período postrasplante es habitual reducir la dosis de PROGRAF^® XL. En algunos casos es posible suspender el tratamiento inmunosupresor concomitante y administrar solo PROGRAF^® XL en monoterapia. Los cambios en el estado del paciente después del trasplante podrían influir en la farmacocinética del tacrolimus y requerir ajustes ulteriores de la dosis. Recomendaciones sobre posología: conversión de pacientes tratados con PROGRAF a PROGRAF^® XL: Los pacientes con aloinjertos que reciban tratamiento de mantenimiento con PROGRAF cápsulas dos veces al día y que requieran conversión a PROGRAF^® XL una vez al día deberán ser convertidos en una proporción 1:1 (mg:mg) respecto a la dosis diaria total. PROGRAF XL debe administrarse por las mañanas. Tratamiento del rechazo de aloinjertos después de un trasplante de riñón o hígado en pacientes en fase de mantenimiento con tacrolimus Para manejar los episodios de rechazo se ha recurrido al aumento de las dosis de tacrolimus y al agregado de tratamientos inmunosupresores concomitantes. Si se observan signos de toxicidad (tales como reacciones adversas graves), puede que sea necesario reducir la dosis de PROGRAF^® XL. Tratamiento del rechazo de aloinjertos después de un trasplante de riñón o hígado en pacientes en fase de mantenimiento con otros inmunosupresores: Para realizar la conversión de otros inmunosupresores a PROGRAF^® XL una vez al día, debe iniciarse el tratamiento con las respectivas dosis orales iniciales recomendadas en trasplantes de riñón e hígado como profilaxis del rechazo del trasplante. Tratamiento del rechazo de aloinjertos después de un trasplante de corazón en pacientes en fase de mantenimiento con otros inmunosupresores Los pacientes adultos convertidos a PROGRAF^® XL deberán recibir una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/día una vez al día por las mañanas. Tratamiento del rechazo de aloinjertos después del trasplante de otros aloinjertos: Aunque no se dispone de experiencia en estudios clínicos con PROGRAF^® XL en pacientes con trasplante de pulmón, páncreas o intestinos, PROGRAF se ha administrado a pacientes con trasplante de pulmón en dosis orales iniciales de 0,10-0,15 mg/kg/día; en pacientes con trasplante de páncreas en dosis orales iniciales de 0,2 mg/kg/día, y en trasplantes intestinales en dosis orales iniciales de 0,3 mg/kg/día. Ajustes de la dosis en poblaciones específicas de pacientes Pacientes con insuficiencia hepática Puede que sea necesario reducir la dosis en pacientes que sufran disfunción hepática grave, para mantener los niveles sanguíneos mínimos dentro de los límites recomendados. Pacientes con insuficiencia renal: La función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, por lo que normalmente no es necesario hacer ajustes de la dosis. Sin embargo, debido a la capacidad nefrotóxica del tacrolimus, se recomienda monitorear meticulosamente la función renal (con determinaciones seriadas de la creatinina sérica, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitoreo de la diuresis). Raza: En comparación con los pacientes de raza caucásica, los pacientes de raza negra podrían requerir dosis más altas de tacrolimus para poder lograr niveles mínimos similares. Sexo: No existen pruebas de que los hombres y las mujeres requieran dosis distintas para poder lograr niveles mínimos similares. Pacientes pediátricos: No se ha confirmado aún la seguridad ni la eficacia de PROGRAF^® XL en niños menores de 18 años. Se cuenta con algunos datos, pero no se pueden formular recomendaciones posológicas. Pacientes de edad avanzada: En la actualidad no hay datos disponibles que indiquen que haya que ajustar las dosis en pacientes de edad avanzada. Conversión de ciclosporina a PROGRAF^®: Debe procederse con cuidado al cambiar a los pacientes de un tratamiento con ciclosporina a un tratamiento con tacrolimus (consulte Reacciones adversas y Advertencias). El tratamiento con PROGRAF^® XL deberá iniciarse después de evaluar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y el estado clínico del paciente. En presencia de altos niveles sanguíneos de ciclosporina deberá demorarse el tratamiento. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus se inicia 12-24 horas después de suspender el tratamiento con ciclosporina. Dado que puede haberse visto afectado el aclaramiento de la ciclosporina, se deberán seguir monitoreando sus niveles sanguíneos después de la conversión. Comúnmente se ha dejado un intervalo de 24 horas entre la suspensión de la ciclosporina y el inicio del tacrolimus. Recomendaciones respecto a la mediana de las concentraciones en los niveles mínimos en sangre entera: La dosis deberá basarse principalmente en evaluaciones clínicas individuales de rechazo y tolerancia en cada paciente, con ayuda del monitoreo de los niveles sanguíneos mínimos del tacrolimus en sangre entera. Para facilitar la optimización de la dosis hay varias técnicas de inmunoensayo que permiten determinar las concentraciones de tacrolimus en sangre entera. Deberá realizarse una comparación cuidadosa entre las concentraciones publicadas en la literatura y los valores individuales determinados en la práctica clínica, tomando en cuenta los métodos analíticos utilizados. En la práctica clínica actual se determinan los valores en sangre entera mediante métodos inmunoanalíticos. La relación entre los niveles mínimos de tacrolimus (C₂₄) y la exposición sistémica (ABC_0-24) de las dos formulaciones (PROGRAF^® XL y PROGRAF) es similar. Deben monitorearse los niveles sanguíneos mínimos de tacrolimus durante el período postrasplante. Los niveles sanguíneos mínimos de PROGRAF^® XL deberán determinarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la dosis, justo antes de la dosis siguiente. En las primeras dos semanas postrasplante se recomienda monitorear el nivel mínimo con frecuencia, y luego monitorearlo periódicamente durante la fase de mantenimiento. También deberán monitorearse minuciosamente los niveles sanguíneos mínimos del tacrolimus en los siguientes casos: tras la conversión de PROGRAF a PROGRAF^® XL; después de hacer ajustes de la dosis; cuando haya cambios en el tratamiento inmunosupresor, o si se administran simultáneamente sustancias que podrían alterar las concentraciones del tacrolimus en sangre entera (consulte Interacciones farmacológicas). La frecuencia del monitoreo de los niveles sanguíneos deberá basarse en las necesidades clínicas. Dado que PROGRAF^® XL es un medicamento con una tasa de aclaramiento lento, puede que transcurran varios días hasta lograr el estado de equilibrio deseado después de hacer ajustes en la dosis. El análisis de los estudios clínicos indica que puede manejarse eficazmente a la mayoría de los pacientes si los niveles sanguíneos mínimos del tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng/mL. Al interpretar niveles en sangre entera debe tomarse en cuenta el estado clínico del paciente. En la práctica clínica, durante las primeras etapas del período posoperatorio los niveles mínimos en sangre entera detectados suelen ser de 5-20 ng/mL en pacientes trasplantados de hígado y 10-20 ng/mL en pacientes trasplantados de riñón y corazón. Posteriormente, durante la fase de mantenimiento, las concentraciones sanguíneas de los pacientes trasplantados de hígado, riñón y corazón deben mantenerse entre 5-15 ng/mL.

Contraindicaciones.

PROGRAF^® XL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tacrolimus u otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

El perfil de reacciones adversas de los inmunosupresores suele ser difícil de precisar debido a la enfermedad subyacente y al uso conjunto de muchos medicamentos. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia (aparecidas en > 10% de los pacientes) son temblor, insuficiencia renal, estados hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión arterial e insomnio. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a < 1/100); raras (de ≥1/10,000 a < 1/1000); muy raras ( < 1/10,000), frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de mayor a menor gravedad. Infecciones e infestaciones Como es bien conocido para otros inmunodepresores potentes, los pacientes tratados con tacrolimus suelen correr mayor riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas o protozoarias). El curso de las infecciones preexistentes puede empeorar, y pueden presentarse infecciones tanto generalizadas como locales. En pacientes tratados con inmunodepresores, entre ellos PROGRAF^® XL, se han descrito casos de nefropatía asociada al virus BK y de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas Los pacientes tratados con inmunodepresores tienen mayor riesgo de contraer cáncer. En asociación con el tratamiento con tacrolimus se han comunicado neoplasias benignas y malignas, como por ejemplo trastornos linfoproliferativos asociados al EBV y cáncer de piel. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucocitopenia, análisis de glóbulos rojos anormal, leucocitosis. Poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, análisis de coagulación y hemorragia anormales. Raros: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia Desconocidos: eritroblastopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril. Trastornos del sistema inmunitario En pacientes tratados con tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides. Trastornos endocrinos Raros: hirsutismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: diabetes mellitus, estados hiperglucémicos, hiperpotasemia. Frecuentes: acidosis metabólica, otras anomalías electrolíticas, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia Poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia. Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas. Poco frecuentes: trastorno psicótico. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea, temblor Frecuentes: trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la consciencia, neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la escritura. Poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parálisis y paresia, amnesia. Raros: hipertonía. Muy raros: miastenia. Trastornos oculares Frecuentes: trastornos oculares, visión borrosa, fotofobia. Poco frecuentes: cataratas. Raros: ceguera. Desconocida: neuropatía óptica. Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: acúfenos. Poco frecuentes: hipoacusia. Raros: sordera neurosensorial. Muy raros: deficiencia auditiva. Trastornos cardíacos Frecuentes: trastornos isquémicos de las arterias coronarias, taquicardia. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y paro cardíaco, arritmias supraventriculares, miocardiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones. Raros: derrame pericárdico. Muy raros: Torsade de pointes. Trastornos vasculares Muy frecuentes: hipertensión. Frecuentes: eventos tromboembólicos e isquémicos, trastornos vasculares hipotensores, hemorragias, vasculopatías periféricas. Poco frecuentes: trombosis venosa profunda en extremidades, shock, infarto. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: alteraciones del parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión e inflamación nasal Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos del aparato respiratorio, asma Raros: síndrome de dificultad respiratoria aguda Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: diarrea, náuseas. Frecuentes: signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, perforación y úlcera gastrointestinal, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, hinchazón y distensión abdominal, heces blandas. Poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, íleo paralítico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración del vaciamiento gástrico. Raros: pseudoquiste pancreático, subíleo. Trastornos hepatobiliares Frecuentes: trastornos de las vías biliares, daño hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia. Raros: enfermedad hepática venooclusiva, trombosis de la arteria hepática. Muy raros: insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo Frecuentes: erupción, prurito, alopecia, acné, diaforesis. Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad. Raros: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo Frecuentes: artralgia, lumbalgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades*. Poco frecuentes: artropatías. Raros: disminución de la movilidad. Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes: disfunción renal. Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, alteraciones urinarias, oliguria, síntomas vesicouretrales. Poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria. Muy raros: nefropatía, cistitis hemorrágica. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: alteraciones febriles, dolor y malestar, estados asténicos, edema, alteración de la percepción de la temperatura corporal. Poco frecuentes: afección seudogripal, nerviosismo, sensación de anomalía, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión en el pecho, intolerancia a la temperatura. Raros: caída, úlcera, tensión torácica, sed. Muy raros: aumento del tejido adiposo. Exploraciones complementarias Muy frecuentes: pruebas de funcionamiento hepático anormales. Frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de peso. Poco frecuentes: aumento de la amilasa, parámetros electrocardiográficos anormales, parámetros de frecuencia cardíaca y pulso anormales, disminución de peso, aumento de la lactato-deshidrogenasa sanguínea. Muy raros: ecocardiograma anormal, prolongación del QT en el electrocardiograma. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: disfunción primaria del injerto. Se han producido errores de medicación consistentes en cambios involuntarios, accidentales o no supervisados entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de acción prolongada, y se han comunicado algunos casos de rechazo del trasplante asociados con esos errores (no es posible calcular la frecuencia con los datos disponibles). * En casos aislados, se ha comunicado dolor en las extremidades como parte del síndrome del dolor inducido por inhibidores de la calcineurina (CIPS, por sus siglas en inglés), que normalmente presenta dolor bilateral y simétrico, intenso y ascendente en las extremidades inferiores. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento, para permitir un monitoreo continuo de su relación beneficio/riesgo. Se invita a los profesionales de la salud a notificar sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/ fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR SA, por correo electrónico: farmacovigilancia@gador.com o por teléfono: 0800-220-2273 (CARE).

Advertencias.

Error de medicación Se han producido errores de medicación consistentes en cambios involuntarios, accidentales o no supervisados entre las formulaciones de tacrolimus de acción inmediata y de liberación prolongada que han provocado reacciones adversas graves (incluso el rechazo del injerto) u otras reacciones adversas posiblemente derivadas de una exposición excesiva o subóptima al tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única formulación de tacrolimus, con el esquema posológico diario correspondiente, y los cambios de formulación o de esquema solo deben hacerse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes. Aún no se dispone de datos clínicos sobre el uso de la formulación de liberación prolongada PROGRAF^® XL en el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros inmunodepresores en pacientes adultos. Aún no se dispone de datos clínicos sobre el uso de PROGRAF^® XL en la profilaxis del rechazo del trasplante en adultos receptores de un aloinjerto cardíaco. Durante el período postrasplante inmediato, se deben vigilar en forma rutinaria los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, glucemia en ayunas, electrolitos (sobre todo el potasio), pruebas de funcionamiento hepático y renal, parámetros hemáticos y de coagulación y valores de proteínas plasmáticas. Si se observan cambios de interés clínico, debe considerarse la conveniencia de ajustar el esquema inmunodepresor. Uso con sustancias con potencial de interacción Cuando se coadministre tacrolimus con fármacos capaces de causar interacciones, en especial con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina o rifabutina), deben vigilarse las concentraciones sanguíneas del tacrolimus para ajustar su dosis si corresponde a fin de mantener una exposición similar al tacrolimus. Los pacientes tratados con PROGRAF^® XL deben abstenerse de consumir productos de fitoterapia que contengan hipérico (hierba de San Juan, Hypericum perforatum) u otros productos de fitoterapia, debido a la posibilidad de que se produzcan interacciones que den lugar a una disminución de las concentraciones sanguíneas del tacrolimus y de su efecto clínico, o a un aumento de dichas concentraciones y del riesgo de toxicidad por tacrolimus. Uso en pacientes que reciben ciclosporina Debe evitarse la coadministración de ciclosporina y tacrolimus y debe tenerse precaución cuando se administre tacrolimus a pacientes que hayan estado tomando ciclosporina. Hiperpotasemia Se ha informado hiperpotasemia con el uso de tacrolimus. Se deben controlar los niveles de potasio en suero. Se debe evitar el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio o la ingesta elevada de potasio. Nefrotoxicidad El tacrolimus puede provocar insuficiencia renal postrasplante en los pacientes debido al efecto vasoconstrictor en la vasculatura renal. La insuficiencia renal aguda, que habitualmente se puede revertir, puede traducirse en niveles elevados de creatinina sérica, hiperpotasemia, disminución de la secreción de urea e hiperuricemia. Se debe controlar atentamente a los pacientes con insuficiencia renal ya que es posible que se deba reducir o suspender transitoriamente la dosis de tacrolimus. La insuficiencia renal aguda sin un tratamiento eficaz puede progresar y convertirse en insuficiencia renal crónica, que se caracteriza por disfunción renal progresiva, aumento de los niveles de urea en sangre y proteinuria. La coadministración del tacrolimus con ciertos fármacos de efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos puede aumentar el riesgo de aparición de tales efectos. Vacunas Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas. Durante el tratamiento con tacrolimus, la vacunación podría ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas con organismos vivos atenuados. Trastornos gastrointestinales Se han comunicado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforación gastrointestinal es un evento médico importante capaz de provocar una situación grave o potencialmente mortal, una vez que aparezcan síntomas o signos sospechosos debe contemplarse la instauración inmediata de los tratamientos pertinentes. Las concentraciones sanguíneas del tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios de diarrea, por lo cual se recomienda una mayor vigilancia de las concentraciones de tacrolimus durante tales episodios. Trastornos cardíacos En pacientes tratados con PROGRAF se han observado casos poco frecuentes de hipertrofia ventricular o de hipertrofia septal (notificados como miocardiopatías) que podrían aparecer también con PROGRAF^® XL. En su mayoría se trató de casos reversibles que se produjeron con concentraciones sanguíneas valle de tacrolimus muy superiores a las concentraciones máximas recomendadas. Se ha observado que la preexistencia de cardiopatías, el uso de corticosteroides, la hipertensión arterial, la disfunción renal o hepática, las infecciones, la sobrecarga de líquidos y el edema son factores que aumentan el riesgo de aparición de estos trastornos clínicos. Por lo tanto, los pacientes de alto riesgo sometidos a una inmunosuepresión importante deben ser supervisados con técnicas como la ecocardiografía o el ECG antes y después del trasplante (por ejemplo, primero a los 3 meses y después a los 9-12 meses). En caso de observarse anomalías, debe contemplarse la conveniencia de reducir la dosis de PROGRAF^® XL o de cambiar el tratamiento a otro inmunosupresor. El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y causar taquicardia ventricular helicoidal (torsade de pointes). Debe tenerse precaución en los pacientes que presenten factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, como por ejemplo aquellos con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias y desequilibrios electrolíticos. También debe tenerse precaución en los pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de QT prolongado o de prolongación adquirida del QT, así como en los pacientes que estén recibiendo tratamientos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, por inducir desequilibrios electrolíticos o por aumentar la exposición al tacrolimus. Trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas En pacientes tratados con tacrolimus se ha descrito la aparición de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (EBV). La coadministración de ciertos inmunosupresores, como por ejemplo los anticuerpos antilinfocíticos (tales como el basiliximab o el daclizumab), aumenta el riesgo de aparición de trastornos linfoproliferativos asociados al EBV. Se ha descrito que los pacientes que no presentan el antígeno de la cápside viral (VCA) del EBV corren más riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos, por lo que en este grupo de pacientes debe determinarse la presencia o ausencia del VCA del EBV antes de iniciar el tratamiento con PROGRAF^® XL. Se recomienda una vigilancia estrecha mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el EBV durante el tratamiento. La positividad al EBV por PCR puede persistir por varios meses y no es, por sí misma, indicativa de la existencia de un linfoma o un trastorno linfoproliferativo. Como sucede con otros inmunosupresores, debido al riesgo de aparición de cambios cutáneos malignos, debe restringirse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta mediante el uso de ropa protectora y de protectores solares con un factor de protección elevado. Como sucede con otros inmunosupresores potentes, se desconoce cuál es el riesgo de aparición de neoplasias malignas secundarias. Neurotoxicidad En pacientes tratados con tacrolimus se han descrito casos de aparición del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si un paciente tratado con tacrolimus presenta síntomas indicadores de SEPR (p. ej., dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones y alteraciones visuales), deberá hacerse un estudio radiológico (p. ej., una resonancia magnética). Si se diagnostica el SEPR, se aconseja instaurar medidas suficientes de control de la presión arterial y de las convulsiones, así como suspender de inmediato la administración sistémica de tacrolimus. La mayoría de los pacientes se recupera por completo una vez tomadas las medidas pertinentes. Infecciones oportunistas Los pacientes tratados con inmunosupresores, entre ellos PROGRAF^® XL, corren más riesgo de contraer infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), entre las cuales figuran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones se deben a menudo a un elevado grado total de inmunosupresión y pueden provocar problemas médicos graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta al efectuar el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunosuprimidos que presenten deterioro del funcionamiento renal o síntomas neurológicos. Eritroblastopenia En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de eritroblastopenia. Todos los pacientes presentaban factores de riesgo para ella, como por ejemplo infección por el parvovirus B19, enfermedades subyacentes o tratamiento concomitante con medicamentos asociados a la eritroblastopenia. Poblaciones especiales La experiencia en pacientes de raza diferente a la blanca y en pacientes con riesgo inmunitario elevado (p. ej., pacientes retrasplantados o evidencia de anticuerpos reactivos contra el panel, ARP) es limitada. Pacientes pediátricos Dada la escasez de los datos de seguridad y/o eficacia disponibles, no está recomendado el uso de PROGRAF^® XL en niños menores de 18 años. Pacientes con insuficiencia hepática En los pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesario reducir la dosis de PROGRAF^® XL. Excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. La tinta que se emplea para las leyendas marcadas en las cápsulas de PROGRAF^® XL contiene lecitina de soja. En los pacientes hipersensibles al maní o a la soja, el riesgo y la gravedad de tal hipersensibilidad deberán sopesarse frente al beneficio que conlleve el uso de PROGRAF^® XL.

Interacciones.

El tacrolimus presente en la circulación sistémica se metaboliza a través de la CYP3A4 hepática, y también hay pruebas de su metabolismo gastrointestinal a través de la CYP3A4 de la pared intestinal. El uso co

Conservación.

PROGRAF^® XL cápsulas de acción prolongada: Conservar es su envase original, a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C, en lugar seco. Las capsulas están envasadas en blísteres con cubierta protectora de aluminio.

Sobredosificación.

La experiencia respecto a las sobredosis es escasa. Se han notificado varios casos de sobredosis accidental de tacrolimus; los síntomas observados concuerdan con los mencionados en la sección Reacciones adversas (a saber: temblor; cefalea; náuseas y vómitos; infecciones; urticaria; letargo; aumento del nivel sanguíneo de nitrógeno ureico; elevación de las concentraciones séricas de creatinina, y aumento de los niveles de alanina-aminotransferasa). No existe un antídoto específico para el tacrolimus. Si se produce una sobredosis, deben instaurarse las medidas de apoyo habituales junto con un tratamiento sintomático. Debido a su alto peso molecular, baja solubilidad en agua y alta afinidad por las proteínas plasmáticas y los eritrocitos, debe suponerse que el tacrolimus no será dializable. Se han comunicado casos de uso oral de carbón activado en el tratamiento de sobredosis agudas, pero la experiencia no ha sido suficiente como para justificar una recomendación de empleo. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247 (011) 4654-6648/4658-7777 Hospital Alejandro Posadas: Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

Envases conteniendo 50 cápsulas de acción prolongada.

Revisión.

07/2019.