POMALID^®

GADOR

Agente inmunomodulador antineoplásico.

Composición.

Cada cápsula dura de POMALID^® 1 contiene: Pomalidomida 1 mg. Excipientes: Almidón pregelatinizado, Manitol, Dióxido de silicio coloidal, Estearil fumarato de sodio c.s. Componentes de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio y Colorantes: Amarillo de quinoleína; FD&C amarillo N°6, FD&C azul N° 1. Cada cápsula dura de POMALID^® 2 contiene: Pomalidomida 2 mg. Excipientes: Almidón pregelatinizado, Manitol, Dióxido de silicio coloidal, Estearil fumarato de sodio c.s. Componentes de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio y Colorantes: Rojo N°40, amarillo FD&C N°6 sunset yellow, FD&C azul N° 1. Cada cápsula dura de POMALID^® 3 contiene: Pomalidomida 3 mg. Excipientes: Almidón pregelatinizado, Manitol, Dióxido de silicio coloidal, Estearil fumarato de sodio c.s. Componentes de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio y Colorantes: Rojo allura FD&C N°40, amarillo FD&C N°6 sunset yellow, FD&C azul N° 1. Cada cápsula dura de POMALID^® 4 contiene: Pomalidomida 4 mg. Excipientes: Almidón pregelatinizado, Manitol, Dióxido de silicio coloidal, Estearil fumarato de sodio c.s. Componentes de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio y Colorante: FD&C azul N° 1.

Farmacología.

Mecanismo de acción. La pomalidomida, un análogo de la talidomida, es un agente inmunomodulador con actividad antineoplásica. La pomalidomida es un medicamento con actividad tumoricida directa contra el mieloma, actividad inmonumoduladora y con capacidad de inhibir el apoyo de las células del estroma para el crecimiento de las células cancerosas del mieloma múltiple. En concreto, la pomalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células hematopoyéticas tumorales. Además, la pomalidomida inhibe la proliferación de las líneas celulares de mieloma múltiple resistentes a la lenalidomida y presenta un efecto sinérgico con dexametasona tanto en las líneas celulares de mieloma múltiple resistentes a la lenalidomida como en las sensibles a la lenalidomida para inducir la apoptosis de las células tumorales. La pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej, TNF-a e IL-6) por los monocitos. La pomalidomida también inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales.

Farmacocinética.

Absorción. La pomalidomida se absorbe alcanzando una concentración plasmática máxima (C_máx) a las 2 o 3 horas y, por lo menos, un 73% se absorbe después de administrar una dosis única por vía oral. El área bajo la curva (ABC) de la pomalidomida aumenta, aproximadamente, lineal y proporcionalmente con los incrementos de la dosis. Tras la administración de múltiples dosis, la pomalidomida tiene una tasa de acumulación del 27 al 31% en el ABC. La administración conjunta con una comida rica en grasas y rica en calorías reduce la tasa de absorción, disminuyendo la C_máx plasmática en aproximadamente un 25%, pero con un efecto mínimo sobre la extensión de la absorción global con una disminución del 8% en el ABC media. Por tanto, la pomalidomida puede administrarse con o sin alimentos. Distribución. La pomalidomida tiene un volumen de distribución aparente medio de entre 62 y 138 litros en estado estable. En el semen de sujetos sanos la pomalidomida se distribuye a una concentración de aproximadamente el 67% del nivel de plasma a las 4 horas posteriores a la administración (aproximadamente T_máx) tras 4 días de administración de 2 mg una vez al día. La unión in vitro de los enantiómeros de la pomalidomida a las proteínas plasmáticas en humanos oscila entre el 12% y el 44% y no es dependiente de la concentración. Metabolismo. En sujetos sanos que han recibido una dosis única por vía oral de [¹⁴C]-pomalidomida (2 mg), la pomalidomida es la mayor sustancia circulante (aproximadamente el 70% de la radioactividad del plasma) in vivo. No se hallaron metabolitos a > 10% relativos a la radioactividad total o relacionada en plasma. Las rutas metabólicas principales de la radioactividad excretada son los procesos de hidroxilación con la posterior glucuronidación, o hidrólisis. Los estudios in vitro identificaron al CYP1A2 y al CYP3A4 como las enzimas primarias implicadas en la hidroxilación de la pomalidomida mediada por CYP, con contribuciones menores adicionales del CYP2C19 y CYP2D6. La pomalidomida es también un sustrato de la glicoproteína-P (Gp-P) in vitro. La administración concomitante de pomalidomida con el potente inhibidor del CYP3A4/5 y de la Gp-P, ketoconazol, o con el potente inductor del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a la pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2, fluvoxamina, en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107%, con un intervalo de confianza del 90% [del 91% al 124%], frente a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio realizado para evaluar la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor del CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina sola con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [del 98 % al 157 %] frente a pomalidomida administrada en monoterapia. Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %. Se debe monitorizar estrechamente la aparición de efectos adversos en pacientes si se administran de forma concomitante potentes inhibidores del CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina y fluvoxamina) con pomalidomida. Según los datos in vitro, la pomalidomida no es un inhibidor o inductor de las isoenzimas del citocromo P-450 y no inhibió ninguno de los transportadores de fármacos que fueron estudiados. No se espera que la pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas rutas. Dexametasona: La coadministración de dosis múltiples de 4 mg de pomalidomida con 20 a 40 mg de dexametasona (un inductor débil a moderado de CYP3A4) a pacientes con mieloma múltiple no ejerció efecto alguno sobre la farmacocinética de la pomalidomida en comparación con la pomalidomida administrada en monoterapia. Eliminación. En sujetos sanos, la pomalidomida se elimina con una mediana de semivida plasmática de aproximadamente 9,5 horas y de unas 7,5 horas en pacientes con mieloma múltiple. La pomalidomida tiene una media de aclaramiento corporal total de aproximadamente 7-10 l/h. Tras una dosis única por vía oral de [¹⁴C]-pomalidomida (2 mg) en sujetos sanos, aproximadamente el 73% y el 15% de la dosis radioactiva se eliminó por la orina y las heces, respectivamente, con aproximadamente el 2% y el 8% del radiocarbono administrado eliminado como pomalidomida en orina y heces. La pomalidomida se metaboliza ampliamente antes de la excreción, con los metabolitos resultantes eliminados principalmente por la orina. Los tres metabolitos predominantes en la orina (formados mediante hidrólisis o hidroxilación con posterior glucuronidación) representan, aproximadamente, el 23%, 17% y 12%, respectivamente, de la dosis en la orina. Los metabolitos dependientes del CYP representan aproximadamente el 43% de la radiactividad total excretada, mientras que los metabolitos hidrolíticos no dependientes del CYP representan el 25%, y la excreción de pomalidomida inalterada representa el 10% (2% en orina y 8% en heces). Poblaciones especiales: Según análisis de farmacocinética poblacional basado en un modelo bicompartimental, los sujetos sanos y los pacientes con mieloma múltiple mostraron aclaramiento aparente y volumen de distribución aparente en el compartimento central comparables. En tejidos periféricos, la pomalidomida fue absorbida preferentemente por los tumores con un aclaramiento de distribución aparente en el compartimento periférico y un volumen de distribución aparente en el compartimento periférico 3,7 veces y 8 veces mayor, respectivamente, comparado con los sujetos sanos. Pacientes de edad avanzada. Según análisis de farmacocinética poblacional en sujetos sanos y en pacientes con mieloma múltiple, no se observó una influencia significativa de la edad (19-83 años) en el aclaramiento oral de pomalidomida. En los estudios clínicos efectuados con pomalidomida, los pacientes de edad avanzada ( > 65 años) expuestos a dicha medicación no requirieron ningún ajuste de dosis. Población pediátrica. No existen datos disponibles sobre la administración de pomalidomida en niños o adolescentes (menores de 18 años de edad). Insuficiencia renal. Los análisis de farmacocinética poblacional mostraron que los parámetros farmacocinéticos de pomalidomida no se vieron afectados de forma destacable en los pacientes con insuficiencia renal (definida mediante el aclaramiento de la creatinina o el filtrado glomerular estimado [FGe]) en comparacioìn con los pacientes con la función renal normal (ClCr ≥60 ml/minuto). La exposición media a pomalidomida normalizada según el ABC fue del 98,2% con un intervalo de confianza del 90% [77,4% al 120,6%] en los pacientes con insuficiencia renal moderada (FGe ≥30 a ≤45 ml/minuto/1,73 m2) en comparacioìn con los pacientes con la funcioìn renal normal. La exposicioìn media a pomalidomida normalizada seguìn el ABC fue del 100,2% con un intervalo de confianza del 90% [79,7% al 127,0%] en los pacientes con insuficiencia renal grave que no precisaban diálisis (ClCr < 30 o FGe < 30 ml/minuto/1,73 m²) en comparación con los pacientes con la función renal normal. La exposición media a pomalidomida normalizada según el ABC aumentó en un 35,8% con un IC del 90% [7,5% al 70,0%] en los pacientes con insuficiencia renal grave que precisaban diálisis (ClCr < 30 ml/minuto con necesidad de diálisis) en comparación con los pacientes con la función renal normal. Los cambios medios en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos de insuficiencia renal no son de una magnitud que requiera un ajuste de la dosis. (Ver Posología - Modo de administración - Advertencias y precauciones especiales de empleo/Poblaciones especiales). Insuficiencia hepática. Los parámetros farmacocinéticos cambiaron modestamente en los pacientes con insuficiencia hepática (definida mediante los criterios de Child-Pugh) en comparación con los sujetos sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó en un 51% con un intervalo de confianza del 90% [del 9% al 110%] en los pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con los sujetos sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó en un 58% con un intervalo de confianza del 90% [del 13% al 119%] en los pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los sujetos sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó en un 72% con un intervalo de confianza del 90% [del 24% al 138%] en los pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con los sujetos sanos. Los aumentos medios en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos de insuficiencia hepática no son de una magnitud que requiera un ajuste del esquema de tratamiento o de la dosis. (Ver Posología - Modo de administración - Advertencias y precauciones especiales de empleo/Poblaciones especiales).

Indicaciones.

POMALID^® en combinación con dexametasona está indicado para pacientes adultos con mieloma múltiple resistente o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Dosificación.

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Posología: Las mujeres en edad fértil deberán tener pruebas de embarazo negativas y emplear métodos anticonceptivos antes de iniciar el tratamiento con POMALID^® (ver Advertencias y precauciones). La dosis inicial recomendada es de 4 mg de POMALID^® una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días POMALID^® debe administrarse en combinación con dexametasona. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio. El tratamiento debe suspenderse si existe evidencia de progresión de la enfermedad. Modificacioìn o interrupcioìn de la dosis de pomalidomida. Las instruc- ciones para la interrupcioìn y la reduccioìn de la dosis de pomalidomida relacionadas con reacciones adversas hematoloìgicas se indican en la siguiente tabla.

Para iniciar un nuevo ciclo de POMALID, el recuento de neutroìfilos debe ser ≥0,5 x 109/l y el recuento de plaquetas debe ser ≥50 x 109/l. En caso de neutropenia, el meìdico debe considerar el uso de factores de crecimiento. Se debe considerar la interrupción o suspensión de POMALID^® en caso de exantema de grado 2-3. Se debe discontinuar en forma permanente el tratamiento con POMALID^® si se observara angioedema, exantema de grado 4 o exantema ampollar o exfoliativo. En el caso de otras reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con la pomalidomida, el médico debe considerar interrumpir el tratamiento y reanudarlo con un 1 mg menos que la dosis previa una vez que haya disminuido la reacción adversa a un grado inferior o igual a 2 según el criterio del médico tratante. Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con POMALID^®. Ajuste de la dosis si se coadministran inhibidores potentes de CYP1A2. Evitar la coadministración de inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina y fluvoxamina) con POMALID^®. Considerar tratamientos alternativos. Si fuera necesario coadministrar inhibidores potentes de CYP1A2, reducir la dosis de POMALID^® a la mitad. (Ver Farmacocinética - Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Dosis omitidas. Si el paciente olvida tomar una dosis de POMALID^® un día, debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Niveles de reducción de la dosis (≤75 años): dosis inicial 40 mg; nivel de dosis -1 20 mg; nivel de dosis -2 10 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. Niveles de reducción de la dosis ( > 75 años): dosis inicial 20 mg; nivel de dosis -1 12 mg; nivel de dosis -2 8 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reducirá en un nivel de dosis. Poblaciones especiales (ver Farmacocinética y Advertencias y precauciones especiales de empleo/Poblaciones especiales): Población pediatrica. No existe una recomendación de uso específica para la pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación del mieloma múltiple. Pacientes de edad avanzada. No se requiere ningún ajuste de dosis de POMALID^® En pacientes de más de 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. Insuficiencia renal. No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida en los pacientes con insuficiencia renal. Los días de hemodiálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida después de la hemodiálisis. Insuficiencia hepática. Los pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 2,0 mg/dl se excluyeron de los estudios clínicos con pomalidomida. La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto sobre la farmacocinética de pomalidomida. No se requiere ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con insuficiencia hepática según definen los criterios de Child-Pugh. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitorizados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de pomalidomida según sea necesario. Modo de administración: POMALID^® se administra por vía oral. Debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse (ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

POMALID^® está contraindicado en caso de: Embarazo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). - Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pacientes varones incapaces de seguir o cumplir las medidas anticonceptivas requeridas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus componentes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos con pomalidomida han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia, neutropenia y trombocitopenia; trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga, pirexia y edema periférico; e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía. Se han reportado reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica y embolismo o tromboembolismo venoso. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia; infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía; y trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga, pirexia y edema periférico. La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía. Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia y tromboembolismo venoso. Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida. La teratogenicidad de la pomalidomida se ha descripto en Advertencias y precauciones especiales de empleo. A continuación se incluyen las reacciones adversas ordenadas según el sistema de clasificación por órganos y frecuencia, y consideradas tanto en general como por separado las de Grado 3 o 4. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: frecuentes (mayor del 10%); ocasionales (1% al 10%); raras (menor del 1%). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Infecciones e infestaciones: • Todas las reacciones adversas. Frecuentes: neumonía (infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, incluidas las infecciones oportunistas). Ocasionales: sepsis neutropénica, bronconeumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, herpes zóster. Frecuencia no establecida: reactivación de la hepatitis B, infección del tracto urinario. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: sepsis neutropénica, neumonía (infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, incluidas las infecciones oportunistas), bronconeumonía, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior. Raras: bronquitis, herpes zóster. Frecuencia no establecida: reactivación de la hepatitis B, infección del tracto urinario. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos). Todas las reacciones adversas. Raras: carcinoma de piel de células basales, carcinoma de piel de células escamosas. Reacciones adversas de Grado 3-4. Raras: carcinoma de piel de células basales, carcinoma de piel de células escamosas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Todas las reacciones adversas. Frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia. Ocasionales: neutropenia febril, pancitopenia. Frecuencia no establecida: linfopenia. Reacciones adversas de Grado 3-4. Frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia. Ocasionales: neutropenia febril, leucopenia, pancitopenia. Frecuencia no establecida: linfopenia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Todas las reacciones adversas. Frecuentes: disminución del apetito. Ocasionales: hiperpotasemia, hiponatremia, hiperuricemia. Raras: síndrome de lisis tumoral. Frecuencia no establecida: hiperglucemia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipopotasemia, deshidratación, aumento de peso, disminución de peso. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: hiperpotasemia, hiponatremia, hiperuricemia. Raras: disminución del apetito, síndrome de lisis tumoral. Frecuencia no establecida: hiperglucemia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipopotasemia, deshidratación. Trastornos psiquiátricos: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: estado de confusión. Frecuencia no establecida: insomnio, ansiedad. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: estado de confusión. Trastornos del sistema nervioso: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: disminución del nivel de conciencia, neuropatía sensitiva periférica, mareos, temblor, hemorragia intracraneal. Raras: Accidente cerebrovascular. Frecuencia no establecida: cefalea. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: disminución del nivel de conciencia. Raras: neuropatía sensitiva periférica, mareos, temblor, accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal. Trastornos del oído y del laberinto: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: vértigo. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: vértigo. Trastornos vasculares: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: trombosis venosa profunda. Frecuencia no establecida: hipotensión. Reacciones adversas de Grado 3-4. Raras: trombosis venosa profunda. Trastornos cardíacos: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, infarto de miocardio. Frecuencia no establecida: angina de pecho. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular. Raras: infarto de miocardio. Trastornos del sistema inmunológico: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: angioedema, urticaria. Reacciones adversas de Grado 3-4. Raras: angioedema, urticaria. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Todas las reacciones adversas. Frecuentes: disnea, tos. Ocasionales: embolia pulmonar, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial. Frecuencia no establecida: dolor orofaríngeo. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: disnea. Raras: embolia pulmonar, tos, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales: Todas las reacciones adversas. Frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento. Ocasionales: vómitos, hemorragia gastrointestinal. Frecuencia no establecida: dolor abdominal. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: diarrea, vómitos, estreñimiento. Raras: náuseas, hemorragia gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: Todas las reacciones adversas. Raras: hiperbilirrubinemia, hepatitis. Reacciones adversas de Grado 3-4. Raras: hiperbilirrubinemia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: erupción, prurito. Frecuencia no establecida: hiperhidrosis, sudoración nocturna, piel seca. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: erupción. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Todas las reacciones adversas. Frecuentes: dolor óseo, espasmos musculares. Frecuencia no establecida: dolor de espalda, dolor musculoesquelético, artralgia, dolor de extremidades, debilidad muscular, fractura de fémur. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: dolor óseo. Raras: espasmos musculares. Frecuencia no establecida: dolor de espalda, debilidad muscular, fractura de fémur. Trastornos renales y urinarios: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: insuficiencia renal, retención urinaria. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: insuficiencia renal. Raras: retención urinaria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: dolor pélvico. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: dolor pélvico. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración • Todas las reacciones adversas. Frecuentes: fatiga, pirexia, edema periférico. Frecuencia no establecida: escalofríos, dolor, deterioro general del estado físico, dolor de pecho no cardiogénico, fallo multiorgánico. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: fatiga, pirexia, edema periférico. Frecuencia no establecida: fallo multiorgánico. Exploraciones complementarias: Todas las reacciones adversas. Ocasionales: disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento del ácido úrico en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa. Frecuencia no establecida: elevación de la creatininemia, disminución del recuento de linfocitos. Reacciones adversas de Grado 3-4. Ocasionales: disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de la alanina aminotransferasa. Raras: aumento del ácido úrico en sangre. Frecuencia no establecida: elevación de la creatininemia. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/ fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador. com o telefónicamente al 0800-220-2273(CARE).

Advertencias.

Teratogenicidad: POMALID^® está contraindicado durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. La pomalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un teratógeno comprobado en seres humanos, con una alta frecuencia de defectos congénitos graves con riesgo de vida, tales como amelia (ausencia de miembros), focomelia (miembros cortos), hipoplasia ósea, ausencia de huesos, alteraciones del oído externo (incluidos anotia, microtia, canales auditivos externos pequeños o ausentes), parálisis facial, anormalidades oculares (anoftalmos, microftalmos) y cardiopatías congénitas. También se documentaron malformaciones del aparato digestivo, urinario y genital, y se informó de mortalidad al momento o poco después del nacimiento en alrededor del 40% de los neonatos. La pomalidomida fue teratogénica tanto en ratas como en conejos cuando se administró durante el período de organogénesis. (ver Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción, Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en varones y mujeres, y Embarazo). Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación. Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación. Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón no tiene capacidad de gestación si cumple por lo menos uno de los siguientes criterios: Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥1 año. (La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta la capacidad de gestación). Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas. Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. Asesoramiento. En el caso de mujeres con capacidad de gestación, las pacientes deben cumplir con todas las condiciones que se indican a continuación para recibir tratamiento con POMALID^®: • Comprensión del riesgo teratogénico esperado para el feto. Comprensión de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces del modo que se especifica luego, aun cuando tiene amenorrea. Capacidad para cumplir las medidas anticonceptivas eficaces. Comprensión de las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo. Comprensión de la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense la medicación y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. Comprensión de la necesidad de realizar pruebas de embarazo y aceptación de hacerlas con la frecuencia que se establece a continuación, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Confirmación de que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de la pomalidomida. El médico que prescribe POMALID^® debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación: La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado. La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que la pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen POMALID^® deben cumplir los siguientes requisitos: Comprensión del riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación. Comprensión de la necesidad del uso de preservativos si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación que no utiliza métodos anticonceptivos eficaces, durante el tratamiento y durante los 28 días posteriores a la interrupción de la dosis y/o el cese del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides. Comprensión de que si su pareja se queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida o durante los 28 días posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento. Mujeres con capacidad de gestación. Las mujeres con capacidad de gestación deben evitar el embarazo si reciben POMALID^®, debiendo usar dos métodos anticonceptivos eficaces desde 4 semanas antes del tratamiento, durante la terapia y hasta 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento con POMALID^®, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente se comprometa a mantener una abstinencia sexual heterosexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente. Si la paciente no utiliza métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional sanitario debidamente capacitado con el objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos. Los siguientes pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos de alta efectividad: Implante hormonal. Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel. Sistemas "depot" de liberación de acetato de medroxiprogesterona. Ligadura de trompas de eficacia confirmada. Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debe confirmarse mediante dos análisis de semen negativos. Inhibidores de la ovulación que contienen progestágeno solo (p. ej. desogestrel). Adicionalmente al método anticonceptivo de alta efectividad, debe emplearse otro método efectivo, como preservativos, diafragma o capuchón cervical. Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un período de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona. Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos. La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave. Pruebas de embarazo: Las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua. Deben efectuarse dos pruebas de embarazo bajo supervisión médica antes de iniciar el tratamiento con POMALID^®. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10-14 días y la segunda dentro de las 24 horas previas a la prescripción, y luego semanalmente durante el primer mes, y de allí en más mensualmente en mujeres con ciclos menstruales regulares, o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares. Estas pruebas deben garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con POMALID^® ni haya quedado embarazada durante la terapia. Debe realizarse otra prueba de embarazo 4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se haya sometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Las pruebas de embarazo deben efectuarse el mismo día de la consulta en que se prescriba el medicamento o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor. Se recomienda que POMALID^® sea dispensado a las mujeres con capacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día. Varones. La pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento. Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia renal, todos los pacientes varones que tomen POMALID^®, incluyendo a aquellos que se hayan sometido a una vasectomía, deben usar preservativos en cualquier tipo de contacto sexual heterosexual durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 28 días después del final de la terapia, si su pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación y no está usando ningún método anticonceptivo. Precauciones adicionales - Donación de sangre, semen o esperma. Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al farmacéutico o al médico al final del tratamiento. Los pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento (períodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 28 días después de la suspensión del tratamiento con POMALID^®. Plan de Gestión de Riesgos de POMALID^®. En concordancia con los programas estratégicos de seguridad implementados internacionalmente, tendientes a minimizar los riesgos potenciales de un medicamento preservando sus beneficios terapéuticos, GADOR S.A. ha desarrollado un Plan de Gestión de Riesgos (PGR) para POMALID^® (pomalidomida). Toxicidad hematológica: La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado. Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo al inicio del tratamiento, semanalmente durante las primeras 8 semanas, y después en forma mensual. Puede ser necesaria una modificación de la dosis o la interrupción de la terapia con POMALID^® (ver Posología - Modo de administración). Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento. Eventos tromboembólicos: Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona. La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes que participaron en estudios clínicos con pomalidomida. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C, en su envase original para protegerlo de la luz.

Sobredosificación.

Se han evaluado dosis de pomalidomida de hasta 50 mg en dosis única en voluntarios sanos y 10 mg en múltiples dosis una vez al día en pacientes con mieloma múltiple sin que se haya notificado ningún caso de efecto adverso grave relacionado con sobredosis. Pomalidomida se eliminó mediante hemodiálisis. En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247 Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicología".

Presentación.

POMALID^® 1, 2, 3 y 4 se presenta en envases conteniendo 21 cápsulas duras.

Revisión.

02/2017.