NOXAFIL

MSD ARGENTINA

Antimicótico para uso sistémico derivado del triazol.

Composición.

Posaconazol 40,0 mg.

Indicaciones.

NOXAFIL* está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en pacientes de 13 años de edad o mayores: Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a la anfotericina B o al itraconazol o voriconazol, o en pacientes con intolerancia a estos productos medicinales. La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después un mínimo de siete días de un tratamiento antimicótico efectivo, administrado en dosis terapéuticas. Candidiasis esofágica o candidemia en pacientes con enfermedad resistente a la anfotericina B, fluconazol o itraconazol, o en pacientes que no toleren estos productos. La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un período mínimo de tratamiento (para fungemia persistente: 3 días; para infecciones no fúngicas: 7 días y para cadidiasis esofágica: 14 días) antimicótico efectivo, administrado en dosis terapéuticas. Fusariosis, zygomicosis, criptococosis, cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a otras terapias, o pacientes con intolerancia a otras terapias. Coccidioidomicosis. Candidiasis orofaríngea grave: incluyendo a en paciente con enfermedad resistente a itraconazol y/o fluconazol. La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después un mínimo de siete días de un tratamiento antimicótico efectivo, administrado en dosis terapéuticas. NOXAFIL* también está indicado en la profilaxis de las infecciones micóticas invasivas, incluyendo levaduras y hongos, en pacientes de 13 años de edad o mayores, que se encuentren en alto riesgo de desarrollar estas infecciones, como en pacientes con neutropenia o receptores de transplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT) que reciben tratamiento inmunosupresor en altas dosis: Pacientes que se encuentran recibiendo quimioterapia de inducción de la remisión para la leucemia mielógena aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD) que pueden derivar en una neutropenia prolongada y que presentan un alto riesgo de desarrollar infecciones micóticas invasivas; Receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) que se encuentran recibiendo tratamiento inmunosupresor en altas dosis para la enfermedad de injerto contra huésped, y que presentan un alto riesgo de desarrollar infecciones micóticas invasivas.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de infecciones micóticas o en el tratamiento de apoyo en pacientes de alto riesgo, en quienes está indicado el posaconazol como profilaxis. NOXAFIL* debe ser administrado con una comida, o con 240 ml de un suplemento nutricional. La suspensión oral debe ser agitada bien antes de su uso. Las dosis recomendadas se indican en la Tabla 1.

Empleo de la medicación en pacientes con insuficiencia renal: No cabe esperar un efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del posaconazol, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis (ver Farmacocinética). Empleo en pacientes con insuficiencia hepática: Los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática son limitados; por lo tanto, no puede hacerse una recomendación para el ajuste de la dosis. En el pequeño número de pacientes estudiados que presentaban insuficiencia hepática, se observó un incremento en la exposición y en la vida media de la droga, con el deterioro de la función hepática (ver Precauciones y Advertencias y Farmacocinética). Empleo en Pediatría: La seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 13 años aún no ha sido establecida (ver Precauciones y Advertencias y Farmacocinética).

Contraindicaciones.

Pacientes con conocida hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo de centeno (ver Precauciones y Advertencias/Interacciones). Administración concomitante con los sustratos de CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, o quinidina, ya que la misma puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos productos medicinales, que dé lugar a una prolongación del intervalo QTc y a la aparición infrecuente de torsades de pointes (ver Precauciones y Advertencias e Interacciones).

Reacciones adversas.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento observados en 2400 pacientes a los que se administró posaconazol se muestran en la Tabla 2. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente, según su gravedad. Ciento setenta y dos pacientes recibieron posaconazol durante ≥6 meses; 58 de estos pacientes recibieron tratamiento con posaconazol durante ≥12 meses. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas por toda la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6%) y cefalea (6%).

Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento registrados en 428 pacientes con infecciones micóticas invasivas (1% cada uno) incluyeron alteraciones en las concentraciones de otros productos medicinales, aumento en los niveles de las enzimas hepáticas, náuseas, erupción y vómitos. Entre los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento registrado en 605 pacientes tratados con posaconazol como tratamiento profiláctico (1% cada uno) se observaron bilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas, daño hepatocelular, náuseas y vómitos. Poco común y raramente se reportaron, durante los estudios clínicos, eventos adversos clínicamente significativos relacionados con el tratamiento con posaconazol se reportó insuficiencia adrenal, reacciones alérgicas y/o reacciones de hipersensibilidad. Adicionalmente, se han reportado raros casos de torsades de pointes en pacientes que recibían posaconazol. Además, se registraron raros casos de síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica, especialmente entre los pacientes que recibieron concomitantemente ciclosporina o tacrolimus para el tratamiento del rechazo del trasplante o la enfermedad injerto contra huésped.

Precauciones.

Hipersensibilidad: No se dispone de información relativa a la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antimicóticos azoles. Se recomienda precaución cuando se prescriba NOXAFIL* a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática: En los estudios clínicos, se han observado reacciones hepáticas (por ejemplo, elevaciones leves a moderadas en los niveles de TGO, TGP, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y/o hepatitis clínica) durante el tratamiento con posaconazol. Los resultados elevados en las pruebas de función hepática generalmente fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento y, en algunos casos, los mismos se normalizaron sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En raras ocasiones, se han registrado reacciones hepáticas más graves (incluyendo casos que han progresado a desenlaces fatales) en pacientes con enfermedades subyacentes graves (por ejemplo, neoplasia hematológica) durante el tratamiento con posaconazol. Prolongación del intervalo QTc: Algunos azoles se han asociado con una prolongación del intervalo QTc. NOXAFIL* no debe administrarse con productos medicinales que sean sustratos de CYP3A4 y que prolonguen el intervalo QTc (ver Contraindicaciones y Precauciones y Advertencias/Interacciones). Desequilibrio electrolítico: Antes y durante el tratamiento con posaconazol, deben controlarse y corregirse, según sea necesario, los desequilibrios electrolíticos, especialmente los que afectan a los niveles de potasio, magnesio y calcio. Capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias: No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos del posaconazol sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias. Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción: Efectos de otros productos medicinales sobre el posaconazol: El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) e, in vitro, constituye un sustrato adecuado para la salida de la p-glucoproteína (P-gp). Por lo tanto, los inhibidores o los inductores de estas vías de depuración pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la C_máx y el AUC del posaconazol a 43% y 49%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina y de inductores similares (por ejemplo, rifampicina), debe evitarse a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Ver más abajo también el efecto del posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina. Fenitoína (200 mg una vez al día) disminuyó la C_máx y el AUC del posaconazol en un 41% y un 50%, respectivamente. La administración concomitante de posaconazol y fenitoína e inductores similares (por ejemplo, carbamacepina, fenobarbital, primidona) debe evitarse, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Cimetidina (400 mg dos veces al día) disminuyó la C_máx y el AUC del posaconazol (200 mg QD) 39% cada uno. El uso concomitante de posaconazol y cimetidina deben ser evitados a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Antagonistas de los receptores H₂ e inhibidores de la bomba de protones: no se observaron efectos clínicos relevantes sobre la biodisponibilidad del posaconazol cuando se administró con antiácidos, antagonistas de los receptores H₂ diferente a la cimetidina, o inhibidores de la bomba de protones, por lo tanto no se requiere ajunte de la dosis cuando sea usado concomitantemente con estos productos. Glipizida: (10 mg única dosis) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre C_máx y el AUC del posaconazol. Efavirenz (400 mg una vez al día) disminuyó la C_máx y el AUC del posaconazol en un 45 % y un 50 %, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y efavirenz debe evitarse, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Efectos del posaconazol sobre otros productos medicinales: El posaconazol no se metaboliza de manera clínicamente significativa a través del sistema citocromo P450. Sin embargo, el posaconazol es un inhibidor de CYP3A4 y por lo tanto los niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan a través de esta vía de la enzima pueden aumentar cuando se administran con posaconazol. Alcaloides del cornezuelo de centeno: A pesar de que no se estudió in vivo ni in vitro, el posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides derivados del cornezuelo de centeno (ergotamina y dihidroergotamina), lo que puede dar lugar a ergotismo. La administración concomitante de posaconazol y alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicada (ver Contraindicaciones). Alcaloides de la vinca: A pesar de que no se estudió in vivo ni in vitro, el posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que puede dar lugar a neurotoxicidad. Si estos dos productos se administran concomitantemente, entonces se recomienda considerar un ajuste en la dosis de los alcaloides de la vinca. Ciclosporina: En los pacientes con trasplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, una dosis de 200 mg de posaconazol, una vez al día, incrementó las concentraciones de ciclosporina, requiriéndose una reducción de la dosis. Cuando se inicia un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se debe reducir la dosis de ciclosporina (por ejemplo, a alrededor del 75% de la dosis administrada). De ahí en más, se deben vigilar cuidadosamente los niveles de ciclosporina, durante la coadministración de los productos y, una vez discontinuado el tratamiento con posaconazol, se debe ajustar la dosis de ciclosporina, según sea necesario. Tacrolimus: El posaconazol incrementó la C_máx y el AUC de tacrolimus (una dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121% y un 358%, respectivamente. Cuando se inicia un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, la dosis de tacrolimus debe reducirse (por ejemplo, a alrededor de un tercio de la dosis actual). Posteriormente, deben controlarse cuidadosamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus durante la administración simultánea y, al suspender el posoconazol, la dosis de tacrolimus debe ajustarse según sea necesario. Sirolimus: La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la C_máx y el AUC de sirolimus (2 mg dosis única) un promedio de 6,7 veces y 8,9 veces respectivamente, en sujetos sanos. Cuando se inicia la terapia en pacientes que todavía están tomando sirolimus, la dosis de sirolimus debe ser reducida (por ejemplo 1/10 de la dosis habitual) con monitoreo frecuente de las concentraciones sanguíneas de sirolimus. Las concentraciones de sirolimus deben medirse al inicio, durante la administración concomitante, y al interrumpir el tratamiento con posaconazol. Rifabutina: El posaconazol aumentó la C_máx y el AUC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente. Debe evitarse el empleo concomitante de posaconazol y rifabutina, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo (véase también más arriba el efecto de la rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Si estos productos se administran en forma concomitante, se recomienda controlar cuidadosamente los recuentos sanguíneos totales y los eventos adversos relacionados con el incremento de los niveles de rifabutina (por ejemplo, uveítis). Midazolam: La administración de dosis orales repetidas de posaconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la C_máx y el AUC de midazolam IV (0,4 mg dosis única) en un promedio de 1,3 y 4,6 veces respectivamente; Posaconazol 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la C_máx y el AUC de midazolam IV 1,6 y 6,2 veces respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la C_máx y el AUC de midazolam oral (2 mg dosis única oral) 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, el posaconazol oral (200 mg o 400 mg) prolongó la vida media terminal promedio de midazolam de aproximadamente 3-4 horas a 8-10 horas durante la coadministración. Debido al riesgo de sedación prolongada, se recomienda que se considere un ajuste de la dosis cuando el posaconazol se administre concomitantemente con cualquier benzodiazepina que se metabolice a través de la CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam). Zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), ritonavir, indinavir: estudios clínicos demostraron que no se observaron efectos clínicamente significativos sobre zidovudina lamivudina, ritonavir, indinavir cuando se administraron con posaconazol, por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis para estas drogas. Inhibidores de la proteasa del VIH: Como los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos de CYP3A4, se espera que posaconazol incremente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Después de la administración concomitante de posaconazol oral (400 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 7 días en sujetos sanos la C_máx y el AUC de atazanavir aumentaron un promedio de 2,6 veces y 3,7 veces respectivamente. Después de la administración concomitante de posaconazol oral (400 mg dos veces al día) con atazanavir y ritonavir (300/100 mg una vez al día) durante 7 días en sujetos sanos la C_máx y el AUC de atazanavir aumentaron un promedio de 1,5 veces y 2,5 veces respectivamente. Se recomienda la monitorización frecuente de los eventos adversos y de la toxicidad relacionada con los agentes antirretrovirales que son sustratos de CYP3A4 durante la administración concomitante con posaconazol. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través de la CYP3A4: La administración de dosis repetidas de posaconazol (50, 100 y 200 mg una vez al día durante 13 días) incrementó la C_máx y AUC de la simvastatina (40 mg única dosis) un promedio de 7.4 - 11.4 veces y de 5.7 - 10.6 veces respectivamente. Concentraciones plasmáticas aumentadas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede ser asociada con rabdomiólisis. Se recomienda se considere una reducción en la dosis de inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la coadministración. Es necesario monitoreo frecuente de los efectos adversos y de toxicidad relacionados con estatinas. Bloqueadores de los canales del calcio metabolizados a través de la CYP3A4: A pesar de que no se estudió in vivo ni in vitro, se recomienda realizar controles frecuentes de los eventos adversos y de la toxicidad relacionada con los agentes bloqueadores de los canales del calcio, durante la administración concomitante con posaconazol. Es probable que se requiera un ajuste de las dosis de los bloqueadores de los canales del calcio. Carcinogénesis, Mutagénesis y Efectos sobre la Fertilidad: Tal como se ha observado con otros agentes antimicóticos azoles, en estudios de toxicidad con dosis repetidas de posaconazol se observaron efectos relacionados con la inhibición de la síntesis de hormonas esteroides. En estudios de toxicidad en ratas y perros con exposiciones iguales o superiores a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, se observaron efectos de supresión adrenal. Se llevaron a cabo estudios de reproducción y de desarrollo perinatal y posnatal en ratas. Con exposiciones inferiores a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, el posaconazol causó alteraciones y malformaciones esqueléticas, distocia, aumento de la duración de la gestación, reducción en el tamaño promedio de la camada y de la viabilidad posnatal. En conejos, el posaconazol resultó embriotóxico con exposiciones superiores a las obtenidas con dosis terapéuticas. Tal como sucede con otros agentes antimicóticos azoles, estos efectos sobre la reproducción se consideraron debidos a un efecto vinculado al tratamiento sobre la esteroidogénesis. El posoconazol no fue gentóxico en estudios in vivo e in vivo. Los estudios de carcinogenicidad no revelaron daños especiales en humanos. Uso durante el embarazo: No se dispone de información suficiente acerca del uso de posaconazol en mujeres embarazadas. En los estudios llevados a cabo en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver Carcinogénesis, Mutagénesis y Efectos sobre la Fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No se debe administrar posaconazol durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre supere ampliamente el riesgo potencial para el feto. Uso durante la lactancia: El posaconazol se excreta en la leche de las ratas durante la lactancia. No se ha investigado la excreción de posaconazol en la leche materna. Se debe suspender la lactancia cuando se inicie un tratamiento con posaconazol. Uso en pediatría: Seguido de la administración de 800 mg por día de posaconazol en dosis divididas para el tratamiento de infecciones micóticas invasivas, la media de las concentraciones plasmáticas de 16 pacientes entre 8 y 17 años de edad (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones de 194 pacientes entre 18 y 64 años de edad (817 ng/ml). No hay datos farmacocinéticos disponibles para pacientes pediátricos menores de 8 años de edad. De forma similar, en los estudios de profilaxis, el promedio de las concentraciones en estado constante de posaconazol fue comparable entre diez adolescentes (13-17 años de edad) a las concentraciones en estado constante de posaconazol en adultos (≥18 años de edad). No se ha establecido aún la seguridad y la eficacia de la medicación en pacientes pediátricos y adolescentes menores de 13 años.

Presentación.

Envase conteniendo 105 ml de suspensión oral (40 mg/ml) con una cuchara dosificadora.