MEROZEN^®

PFIZER

Antibacteriano para uso sistémico, carbapenemes.

Composición.

MEROZEN^® 500 mg: Cada vial contiene: Meropenem trihidratado: 500 mg (equivalente a meropenem anhidro: 500 mg), carbonato de sodio anhidro: 104 mg. Por cada gramo de meropenern (potencia anhidra) el vial contiene 90 mg (3,9 mmol) de sodio. MEROZEN^® 1 g: Cada vial contiene: Meropenem trihidratado: 1140 mg (equivalente a maropenem anhidro: 1000 mg); carbonato de sodio anhidro: 208 mg. Por cada gramo de meropenem (potencia anhidra) el vial contiene 90 mg (3,9 mmol) de sodio.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Meropenem ejerce su acción bactericida mediante inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana en bacterias Gram-positivas v Gram-negativas, ligándose a las proteínas de unión a penicilina [PBPs). Relación Farmacocinética/Farmacodinámica (FC/FD): De manera similar a otros agentes antibacterianos betalactámicos, se ha demostrado que el tiempo que las concentraciones de meropenem exceden la CIM (T > CIM) se correlaciona mejor con la eficacia. En modelos preclínicos, meropenem demostró actividad cuando las concentraciones plasmáticas excedieron la CIM de los organismos infectantes durante aproximadamente el 40% del intervalo de dosificación. Este objetivo no se ha establecido clínicamente. Mecanismo de resistencia: La resistencia bacteriana a meropenem puede ser el resultado de: (1) permeabilidad disminuida de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas (debido a la disminución de la producción de porinas), (2) afinidad reducida de las PBPs objetivo, (3) el aumentO de la expresión de los componentes de las bombas de eflujo, y (4) la producción de betalactamasas que pueden hidrolizar los carbapenemes. En la Union Europea se han notificado grupos localizados de infecciones debidas a bacterias resistentes a carbapenem. No hay resistencia cruzada basada en el objetivo entre meropenem y agentes de las clases de quinolonas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas. Sin embargo, las bacterias pueden mostrar resistencia a más de una clase de agentes antibacterianos cuando el mecanismo involucrado incluve impermeabilidad y/o bomba(s) de eflujo. Puntos de corte: A continuación se presentan los puntos de corte clínicos para la determinación de la CIM según el EUCAST ("European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing"):

La siguiente tabla de patógenos se deriva de la experiencia clínica v de las guías terapéuticas. Especies frecuentemente sensibles*: Aerobios Gram-positivas: Enterococcus faecalis$, Staphylococcus aureus (meticilino-sensible), Especies de Staphylococcus (meticilino-sensible) incluyendo Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Grupo B), Streptococcus grupo milleri (S. anginosus, S. constellatus, y S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Grupo A). Aerobias Gram-negativas: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes,Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Anaerobias Gram-positivas: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Especies de Peptostreptococcus (incluvendo P. micros, P. anaerobius, P. magnus). Anaerobias Gram-negativas: Bacteroides caccae, Grupo de Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens. Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema: Aerobias Gram-positivas: Enterococcus faecium$T. Aerobias Gram-negativas: Especies de Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. Organismos inherentemente resistentes: Aerobios Gram-negativos: Stenotrophomonas maltophilia, Especies de Legionella. Otros microorganismos: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mvcoplasma pneumoniae. $Especies que muestran sensibilidad natural intermedia. £Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a meropenem. TTasa de resistencia ≥ 50% en uno o más de los países de la UE. Propiedades Farmacocinéticas: En individuos sanos la vida media plasmática promedio es aproximadamente 1 hora; el volumen de distribución medio es aproximadamente 0,25 l/kg (11-27 l) y la eliminación media es 287 ml/min a 250 mg, cayendo a 205 ml/min a 2 g. Dosis de 500, 1000 y 2000 mg en infusión durante 30 minutos, dan unos valores de C_máx media de aproximadamente 23, 49 y 115 mg/ml respectivamente, siendo los valores del AUC correspondientes 39.3, 62.3 y 153 ug.h/ml. Los valores de C_máx después de la perfusión durante 5 minutos son 52 y 112 mg/ml tras dosis de 500 y 1000 mg respectivamente. Cuando se administran dosis múltiples cada 8 horas a individuos con función renal normal, no se produce acumulación de meropenem. Un estudio en 12 pacientes a los que se administró 1000 mg de meropenem cada 8 horas tras cirugía para infecciones intra-abdominales, mostró una C_máx y una vida media comparables a individuos normales, pero un mayor volumen de distribución de 27 l. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas promedio de meropenem fue aproximadamente del 2% e independiente de la concentración. Tras una administración rápida (5 minutos o menos) la farmacocinética es bi-exponencial, pero esto es mucho menos evidente tras 30 minutos de infusión. Se ha mostrado que meropenem penetra bien en varios tejidos v fluidos corporales: incluyendo pulmón, secreciones bronquiaies, bilis, líquido cefalorraquídeo, tejidos ginecológicos, piel, fascia, músculo y exudados peritoneales. Metabolismo: Meropenem se metaboliza por hidrólisis del anillo betatactámico, generando un metabolito microbiológicamente inactivo. In vitro, meropenem muestra una sensibilidad reducida a la hidrólisis por la dehidropeptidasa-I (DHP-I) humana en comparación con imipenem, y no se requiere la co-administración de un inhibidor de la DHP-I. Eliminación: Meropenem se excreta principalmente inalterado mediante los riñones; aproximadamente el 70% (50-75%) de la dosis se excreta inalterada en 12 horas. Un 28% adicional se recupera como e! metabolito microbiológicamente inactivo. La eliminación fecal representa sólo aproximadamente el 2% de la dosis. La eliminación renal y el efecto de probenecid medidos muestran que meropenem sufre tanto filtración como secreción tubular. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal da lugar a un AUC mayor en plasma y una vida media más prolongada para meropenem. Hubo aumentos del AUC de 2,4 veces en pacientes con una insuficiencia moderada (Cl_Cr 33-74 ml/min), de 5 veces en una insuficiencia grave (Cl_Cr 4-23 ml/min) y de 10 veces en pacientes hemodializados (Cl_Cl < 2 ml/min), en comparación con individuos sanos (Cl_Cr > 80 ml/min). El AUC del metabolito microbiológicamente inactivo con el anillo abierto también aumentó considerablemente en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (ver Dosificación). Meropenem se elimina por hemodiálisis, siendo la eliminación durante la hemodiálisis aproximadamente 4 veces mayor que en pacientes anúricos. Insuficiencia hepática: Un estudio en pacientes con cirrosis alcohólica no muestra ningún efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de meropenem tres dosis repetidas. Pacientes adultos: Los estudios de farmacocinética realizados en pacientes, no han mostrado diferencias farmacocinéticas significativas frente a individuos sanos con función renal equivalente. Un modelo de población desarrollado a partir de datos en 79 pacientes con infección intra-abdominal o neumonía, mostró una dependencia del volumen central con el peso, y de la eliminación con el aclaramiento de creatinina y la edad. Pediatría: La farmacocinética en lactantes y niños con infección, a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg mostró valores de Crnáx aproximados a los en adultos tras dosis de 500, 1000 y 2000 mg respectivamente. La comparación mostró una farmacocinética consistente entre las dosis y las vidas medias similar a las observadas en adultos, en todos salvo en los individuos más jóvenes ( < 6 meses t1/2 1.6 horas). Los valores medios de eliminación de meropenem fueron 5.8 ml/min/kg (6-12 años), 6.2 ml/min/kg (2-5 años), 5.3 ml/min/kg (6-23 meses) v 4.3 ml/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta en orina durante 12 horas como meropenem, con un 12% adicional como metabolito. Las concentraciones de meropenem en el LCR de niños con meningitis son aproximadamente el 20% de los niveles plasmáticos concurrentes, aunque hav una variabilidad interindividual significativa. La farmacocinética de meropenem en neonatos que requirieron tratamiento antiinfeccioso mostró una eliminación mayor en neonatos con mayor edad cronológica o gestacional, con una vida media promedio general de 2.9 horas. La simulación de Montecarlo basada en un modelo farmacocinético de población mostró que un régimen de dosis de 20 mglkg cada 8 horas alcanzó un T > CIM 60% para P. aeruginosa en el 95% de los neonatos prematuros y en el 91% de los neonatos a término. Ancianos: Estudios de farmacocinética en individuos sanos de edad avanzada (65-80 años) mostraron una reducción en la eliminación plasmática, que se corresponde con una reducción del aclaramiento de creatinina asociado a la edad, y una reducción menor en la eliminación no renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos, excepto en casos de insuficiencia renal moderada a grave (ver Dosificación). Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios en animales indican que meropenem es adecuadamente tolerado por el riñón. Se observó evidencia histológica de daño tubular renal en ratones y perros solamente a dosis de 2000 mg/kg y superiores tras una o más administraciones y en monos a 500 mg/kg en un estudio de 7 días. Meropenem generalmente es bien tolerado por el sistema nervioso central. Se observaron efectos en estudios de toxicidad aguda en roedores a dosis por encima de 1000 mg/kg. La DL50 IV de meropenem en roedores es superior a 2000 mg/kg. En estudios a dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, se observaron únicamente efectos menores, incluyendo una disminución en los parámetros de los hematíes en perros. En estudios en ratas hasta 750 mg/kg y en monos hasta 360 mg/kg, no hubo evidencia de potencial mutagénico en una batería convencional de pruebas, ni ninguna evidencia de toxicidad reproductiva, incluyendo potencial teratogénico. En un estudio preliminar en monos hubo una mayor evidencia de abortos a 500 mg/kg. No hubo evidencia de aumento de sensibilidad a meropenem en animales jóvenes en comparación con adultos. La formulación intravenosa fue bien tolerada en los estudios con animales. En los estudios en animales, el único metabolito de meropenem presentó un perfil similar de toxicidad.

Indicaciones.

MEROZEN^® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños mayores de 3 meses (ver Advertencias y Propiedades Farmacológicas): Neumonía, incluvendo neumonía adquirida en la comunidad v neumonía nosocomial. Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística. Infecciones del tracto urinario complicadas. Infecciones intra-abdominales complicadas. Infecciones intra- y post-parto. Infecciones complicadas de la piel v tejidos blandos. Meningitis bacteriana aguda. Merozem puede emplearse en el manejo de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospecha debida a infección bacteriana. Deben tenerse en cuenta las guías oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.

Dosificación.

Las tablas a continuación aportan recomendaciones generales para el tratamiento. La dosis de MEROZEN^® administrada y la duración del tratamiento deben tener en cuenta el tipo de infección a tratar, incluyendo su gravedad y la respuesta clínica. Cuando se tratan algunos tipos de infecciones, tales como las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa, puede ser particularmente adecuada una dosis de hasta 2 g tres veces al día en adultos y adolescentes, y una dosis de hasta 40 mg/kg tres veces al día en niños. Se requieren consideraciones adicionales para dosificación cuando se tratan pacientes con insuficiencia renal (ver más información a continuación). Adultos y adolescentes:

MEROZEN^® se administra generalmente por infusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos. Alternativamente, se pueden administrar dosis de hasta 1 g mediante inyección intravenosa en bolo durante aproximadamente 5 minutos. Se dispone de datos limitados sobre seguridad para apoyar la administración de una dosis de 2 g en adultos mediante inyección intravenosa en bolo. Insuficiencia renal: La dosis para adultos y adolescentes con aclaramiento de creatinina inferior a 51 ml/min, debe ajustarse, como se indica a continuación. Existen datos limitados para dar soporte a la aplicación de estos ajustes de dosis para una unidad de dosis de 2 g.

MEROZEN^® se elimina por hemodiálisis y hemofiltración. Se debe administrar la dosis necesaria tras la finalización del ciclo de hemodiálisis. No hay recomendaciones establecidas de dosis para pacientes que reciben diálisis peritoneal. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Dosis en pacientes ancianos: No se requiere ajuste de dosis en individuos de edad avanzada con función renal normal o con valores de aclaramiento de creatinina superiores a 50 ml/min. Población pediátrica: Niños menores de 3 meses: No se han establecido la seguridad y eficacia de MEROZEN^® en niños menores de 3 meses y no se ha identificado el régimen óptimo de dosis. Sin embargo, los datos de farmacocinética limitados sugieren que 20 mg/kg cada 8 horas puede ser un régimen adecuado. Niños desde 3 meses hasta 11 años de edad y con un peso corporal de hasta 50 kg: Los regímenes de dosis recomendados se indican en la tabla a continuación:

Niños con un peso corporal superior a 50 kg: Se debe administrar la dosis de adultos. No hay experiencia en niños con insuficiencia renal. MEROZEN^® se administra normalmente por infusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos. Alternativamente, se pueden administrar dosis de meropenem de hasta 20 mg/kg mediante un bolo intravenoso durante aproximadamente 5 minutos. Hay datos disponibles limitados sobre seguridad para avalar la administración de una dosis de 40 mg/kg en niños mediante inyección intravenosa en bolo. Método de administración: MEROZEN^® IV que se utiliza para la inyección intravenosa en bolo debe reconstituirse con Agua estéril para Inyectables (5 ml cada 250 mg de meropenem). Esto proporciona una concentración aproximada de 50 mg/ml. Las soluciones reconstituidas son límpidas, incoloras o de color amarillo pálido. MEROZEN^® IV para infusión intravenosa puede reconstituirse directamente con soluciones para infusión de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%. Después de la reconstitución: Las soluciones reconstituidas para inyección o infusión intravenosa deben utilizarse inmediatamente. En el intervalo de tiempo entre el comienzo de la reconstitución y el final de la inyección o infusión intravenosa no debe exceder 1 hora.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenem. Hipersensibilidad grave (por ejemplo reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano betalactámico (por ejemplo penicilinas o cefalosporinas).

Reacciones adversas.

En una revisión de 4872 pacientes con 5026 exposiciones a tratamiento con meropenem, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco comunicadas más frecuentemente fueron diarrea (2,3%), erupción cutánea (1,4%), náuseas/vómitos (1,4%) e inflamación en el sitio de la inyección (1,1%). Los eventos adversos de laboratorio comunicados más frecuentemente relacionados con meropenem fueron trombocitosis (1,6%) y aumento de las enzimas hepáticas (1,5- 4,3%). Las reacciones adversas recogidas en la tabla con una frecuencia "desconocida", no se observaron en ninguno de los 2367 pacientes que fueron incluidos en los estudios clínicos pre-autorización con meropenem vía intravenosa e intramuscular, pero fueron notificadas durante el período post-comercialización. En la tabla a continuación se listan todas las reacciones adversas por clase de sistema de órgano y frecuencia: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara ( < 1/10.000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de seriedad.

Advertencias.

La selección de MEROZEN^® para tratar a un paciente individual, debe tener en cuenta la idoneidad de utilizar un agente antibacteriano carbapenem basándose en factores tales como la gravedad de la infección, la prevalencia de la resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados y el riesgo de selección de bacterias resistentes a carbapenem. Como con todos los antibióticos betalactámicos, se han informado reacciones de hipersensibilidad grave y ocasionalmente mortal. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a carbapenemes, penicilinas u otros antibióticos betalactámicos también pueden ser hipersensibles a meropenem. Antes de iniciar el tratamiento con MEROZEN^®, se debe realizar un cuidadoso estudio sobre reacciones previas de hipersensibilidad a antibióticos betalactámicos. Si tiene lugar una reacción alérgica grave, se debe interrumpir el medicamento y tomar las medidas adecuadas. Con casi todos los agentes antibacterianos, incluido MEROZEN^®, se ha comunicado colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, pudiendo oscilar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante o tras la administración de meropenem. Se debe tener en cuenta la discontinuación del tratamiento con meropenem y la administración de un tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis. Durante el tratamiento con carbapenemes, incluido meropenem, se han notificado convulsiones con poca frecuencia. Debido al riesgo de toxicidad hepática (disfunción hepática con colestasis y citolisis), durante el tratamiento con MEROZEN^® la función hepática debe monitorizarse estrechamente. Uso en pacientes con enfermedad hepática: durante el tratamiento con meropenem, se debe monitorizar la función hepática de los pacientes con trastornos hepáticos preexistentes. No es necesario el ajuste de dosis. Durante el tratamiento con MEROZEN^® puede desarrollarse una prueba de Coombs positiva, directo o indirecto. No se recomienda el uso concomitante de meropenem y ácido valproico/valproato de sodio. Meropenem contiene sodio. Este medicamento contiene aproximadamente 4,0 mEq de sodio por dosis de 1,0 g, lo que debe tenerse en cuenta por pacientes bajo una dieta controlada de sodio.

Interacciones.

No se han realizado estudios específicos de interacción con medicamentos, con excepción de probenecid. Probenecid compite con meropenem en la secreción tubular activa y, por tanto, inhibe su excreción renal, con el efecto de aumento de la vida media de eliminación y la concentración plasmática del mismo. Se requiere precaución si se co-administra probenecid con meropenem. No se ha estudiado el efecto potencial de MEROZEN^® sobre la unión a proteínas o el metabolismo de otros medicamentos. Sin embargo, la unión a proteínas es tan baja que no serían de esperar interacciones con otros compuestos en base a este mecanismo. Se han notificado descensos en los niveles sanguíneos del ácido valproico cuando se co-administró con agentes carbapenemes, dando como resultado una disminución de un 60-100% en los niveles de dicho ácido en alrededor de dos días. Debido al rápido inicio v al grado del descenso, la co-administración de ácido valproico con agentes carbapenemes no se considera manejable, y por tanto debe evitarse (ver Advertencias). Anticoagulantes orales: La administración simultánea de antibióticos con warfarina puede aumentar sus efectos anticoagulantes. Ha habido muchas notificaciones de aumentos de los efectos anticoagulantes de agentes anticoagulantes administrados oralmente, incluyendo warfarina, en pacientes que han recibido concomitantemente agentes antibacterianos. El riesgo puede variar con la infección subyacente, edad v estado general del paciente, de manera que es difícil de evaluar la contribución del antibiótico al incremento en el RIN ("Razón Internacional Normalizada"). Se recomienda que el RIN se controle frecuentemente, durante v brevemente después de terminar la co-administración de antibióticos con agentes anticoagulantes orales. Embarazo: No existen datos suficientes, o son limitados, sobre la utilización de meropenem en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos respecto a la toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de meropenem durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si meropenem se excreta en la leche humana. Meropenem es detectable a concentraciones muy bajas en leche materna en animales. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o si se interrumpe/abstiene del tratamiento con meropenem, teniendo en cuenta el beneficio de la terapia para la mujer. Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinarias: No existen datos disponibles, pero no se espera que MEROZEN^® afecte la capacidad de conducir y de operar maquinarias.

Incompatibilidades.

MEROZEN^® no debe mezclarse ni agregarse a otras drogas.

Conservación.

Conservar por debajo de 30°C. No congelar. Se recomienda utilizar soluciones recientemente preparadas de MEROZEN^® para la inyección e infusión IV. El producto reconstituido debe usarse de inmediato y debe almacenarse durante no más de 24 horas bajo condiciones de refrigeración, sólo si fuera necesario. Las soluciones de MEROZEN^® no deben congelarse. Debe utilizarse la técnica aséptica estándar durante la preparación. Agitar la solución constituida antes de utilizar. Todos los viales son de uso único. Cualquier producto sin utilizar o material de desecho debe desecharse de acuerdo con los requerimientos locales.

Sobredosificación.

Puede ser posible una sobredosis relativa en pacientes con insuficiencia renal si la dosis no se ajusta como se describe en Dosificación. La experiencia postcomercialización limitada indica que si se producen reacciones adversas tras una sobredosis, éstas son consistentes con el perfil de reacción adversa descrito en la sección de Reacciones adversas, generalmente son leves en cuanto a gravedad y desaparecen con la retirada o la reducción de la dosis. Se deben considerar tratamientos sintomáticos. En individuos con función renal normal, se producirá una rápida eliminación renal. La hemodiálisis eliminará meropenem y su metabolito. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 u otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

MEROZEN^® 500 mg: Envase conteniendo 1 vial con polvo para reconstituir. MEROZEN^® 1 g: Envase conteniendo 1 vial con polvo para reconstituir.

Revisión.

Febrero 2012 (CPP N° PP10110014/8 y CDS 11/2011).