MACINTA^®

RAFFO

Antihipertensivo para la hipertensión arterial pulmonar.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene: Macitentan 10,00 mg, Sorbitol, Almidón glicolato sódico Povidona Croscarmelosa sódica Polisorbato, Estearato de magnesio Opadry.

Farmacología.

Mecanismo de acción: La endotelina (ET)-1 y sus receptores (ETA y ETB) median en diferentes efectos como vasoconstricción, fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación. En condiciones de enfermedad como la HAP, el sistema local de la ET está aumentado e interviene en la hipertrofia vascular y el daño orgánico. Efectos farmacodinámicos: Macitentan es un antagonista potente de los receptores de la endotelina ETA y ETB, activo por vía oral y aproximadamente 100 veces más selectivo para ETA comparado con ETB in vitro. Macitentan presenta gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores de ET en células del músculo liso de la arteria pulmonar humana. Esto previene la activación mediada por la endotelina de otros sistemas de segundos mensajeros que dan lugar a vasoconstricción y proliferación de células del músculo liso. Farmacocinética: La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo se han documentado principalmente en sujetos sanos. La exposición a macitentan en pacientes con HAP fue de ~1,2 veces superior que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo, que es ~5 veces menos potente que macitentan, fue ~1,3 veces superior respecto a los sujetos sanos. La farmacocinética de macitentan en los pacientes con HAP no se ve influenciada por la gravedad de la enfermedad. Después de la administración repetida, la farmacocinética de macitentan es dosis-proporcional hasta los 30 mg, inclusive. Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de macitentan se alcanzan 8 horas después de la administración, aproximadamente. A partir de entonces, las concentraciones plasmáticas de macitentan y su metabolito activo se reducen lentamente, con una vida media de eliminación aparente de aproximadamente 16 horas y 48 horas, respectivamente. En sujetos sanos, la exposición a macitentan y su metabolito activo permanece inalterada en presencia de alimentos y, por tanto, macitentan se puede tomar con o sin alimentos. Distribución: Macitentan y su metabolito activo se unen de forma importante a las proteínas plasmáticas ( > 99%), principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la alfa-1-glucoproteína ácida. Macitentan y su metabolito activo ACT-132577 se distribuyen bien en los tejidos tal como indica un volumen de distribución (Vss/F) aparente de aproximadamente 50 l y 40 l para macitentan y ACT-132577, respectivamente. Biotransformación: Macitentan tiene cuatro vías metabólicas principales. La despropilación oxidativa de la sulfamida proporciona un metabolito farmacológicamente activo. Esta reacción depende del sistema del citocromo P450, principalmente CYP3A4 (~99%) con contribuciones mínimas de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo circula en el plasma humano y puede contribuir al efecto farmacológico. Otras vías metabólicas proporcionan productos sin actividad farmacológica. Varios miembros de la familia CYP2C, como CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, así como CYP3A4, intervienen en la formación de estos metabolitos. Eliminación: Macitentan solo se excreta después de un amplio metabolismo. La principal vía de excreción es a través de la orina, que representa de manera aproximada la eliminación del 50% de la dosis. Poblaciones especiales: No hay un efecto clínicamente relevante de la edad, el sexo o el origen étnico en la farmacocinética de macitentan y su metabolito activo. Insuficiencia renal: La exposición a macitentan y su metabolito activo se incrementa en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave. Este aumento no se considera clínicamente relevante. Insuficiencia hepática: La exposición a macitentan se reduce en un 21%, 34% y 6% y, la del metabolito activo en un 20%, 25% y 25% en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, respectivamente. Esta reducción no se considera clínicamente relevante.

Indicaciones.

MACINTA^®, en monoterapia o en combinación, está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF) II a III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se ha demostrado su eficacia en una población con HAP, incluyendo HAP idiopática o heredable, HAP asociada a trastornos del tejido conectivo e HAP asociada a cardiopatía congénita corregida simple.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Posología: La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Edad avanzada: No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años. Existe una experiencia clínica limitada en pacientes mayores de 75 años. Por tanto, MACINTA^® se debe utilizar con precaución en esta población. Insuficiencia hepática: Según los datos de farmacocinética, no se precisan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP e insuficiencia hepática moderada o grave. El tratamiento con MACINTA^® no se debe iniciar en pacientes con insuficiencia hepática grave, o elevación clínicamente significativa de las enzimas hepáticas (3 veces por encima del Límite Superior de Normalidad ( > 3 × LSN)). Insuficiencia renal: Según los datos de farmacocinética, no se precisa ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP e insuficiencia renal grave. No se recomienda el uso de MACINTA^® en pacientes sometidos a diálisis. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de macitentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Los comprimidos recubiertos con película no se deben romper y se deben tragar enteros, con agua. Se deben tomar con o sin alimentos. ^®® MACINTA se debe tomar cada día a la misma hora. Si el paciente olvida una dosis de MACINTA, deberá tomársela lo antes posible y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe informar al paciente que no puede tomar una dosis doble si se ha olvidado de tomar una dosis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes del producto. Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos confiables. Lactancia. Pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Valores de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa(AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 × LSN).

Reacciones adversas.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas asociadas a macitentan obtenidas a partir de estudios clínicos publicados. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000); desconocida (no se puede estimar con los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@raffo.com.ar o a través de los teléfonos (011) 4509-7100/7127, y/o del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html.

Precauciones.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de macitentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): Existe una experiencia clínica limitada con macitentan en pacientes mayores de 75 años, por lo que se debe utilizar con precaución en esta población. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión y anemia durante el tratamiento con macitentan. Por tanto, se debe considerar el control de la presión arterial y la hemoglobina. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP e insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución en esta población. No hay experiencia en el uso de macitentan en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Advertencias.

No se ha establecido el balance beneficio/riesgo de macitentan en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en clase funcional I de la OMS. Función hepática: Las elevaciones en las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT) se han asociado a HAP y a los antagonistas de los receptores de la endotelina (AREs). No se debe iniciar tratamiento con macitentan en pacientes con insuficiencia hepática grave o niveles elevados de aminotransferasas ( > 3 × LSN), y no está recomendado su uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se debe realizar una determinación de los niveles de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con macitentan. Se debe monitorizar los signos de lesión hepática de los pacientes y se recomienda controlar mensualmente los valores de ALT y la AST. En caso de que se produzcan elevaciones clínicamente relevantes e inexplicables de aminotransferasas, o si las elevaciones se acompañan de un aumento en la bilirrubina > 2 × LSN, o de síntomas clínicos de daño hepático (p. ej., ictericia), se debe suspender el tratamiento con macitentan. Podrá considerarse la reanudación del tratamiento con macitentan una vez los niveles de enzimas hepáticas hayan retornado al intervalo normal en pacientes que no han experimentado síntomas clínicos de daño hepático. Se recomienda el asesoramiento de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: La reducción en la concentración de hemoglobina se ha asociado con los antagonistas del receptor de la endotelina (AREs) incluyendo macitentan. En estudios controlados con placebo, las reducciones relacionadas con macitentan en la concentración de hemoglobina no fueron progresivas, se estabilizaron después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento y permanecieron estables durante el tratamiento crónico. Se han notificado casos de anemia que precisaron transfusiones de sangre con macitentan y otros AREs. No se recomienda iniciar el tratamiento con macitentan en pacientes con anemia grave. Se recomienda medir las concentraciones de hemoglobina antes del inicio del tratamiento y repetir las determinaciones durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. Enfermedad venooclusiva pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se han utilizado en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. En consecuencia, si se producen signos de edema pulmonar con la administración de macitentan en pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de que exista una enfermedad venooclusiva pulmonar.

Interacciones.

Uso concomitante con inductores potentes de CYP3A4: En presencia de inductores potentes del CYP3A4 puede producirse una reducción de la eficacia de macitentan. Se debe evitar la combinación de macitentan con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina y fenitoína). Uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4: Se debe tener precaución cuando macitentan se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir y saquinavir). Estudios in vitro: Macitentan y su metabolito activo no tienen efectos inhibidores o inductores clínicamente relevantes en las enzimas del citocromo P450. Macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de los transportadores de la captación hepática o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 y OATP1B3). Macitentan y su metabolito activo no son sustratos relevantes de OATP1B1 y OATP1B3, penetrando en el hígado mediante difusión pasiva. Macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de las bombas de eflujo hepático o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo la proteína de resistencia a multifármacos (P-gp, MDR-1) y los transportadores de expulsión de toxinas y multifármacos (MATE1 y MATE2-K). Macitentan inhibe la proteína de resistencia en cáncer de mama (BCRP) a concentraciones intestinales clínicamente relevantes. Macitentan no es un sustrato de la P-gp/MDR-1. A concentraciones clínicamente relevantes, macitentan y su metabolito activo no interactúan con proteínas implicadas en el transporte de sales biliares hepáticas, es decir, la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y el polipéptido cotransportador de sodio taurocolato (NTCP). Los estudios de interaccion de macitentan con warfarina, sildenafil, ciclosporina A y anticonceptivos hormonales no evidenciaron interacciones consideradas como clínicamente relevantes. Uso en mujeres en edad fértil: El tratamiento con macitentan sólo se debe iniciar en mujeres en edad fértil cuando se ha descartado el embarazo, se les ha aconsejado adecuadamente sobre métodos anticonceptivos y se utilice un método anticonceptivo fiable. Las mujeres no deben quedar embarazadas hasta después de 1 mes de suspender el tratamiento con macitentan. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con macitentan para facilitar la detección precoz del embarazo Fertilidad: Se observó atrofia tubular testicular en animales macho después del tratamiento con macitentan. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para los humanos, aunque no puede descartarse un deterioro de la espermatogénesis. Embarazo: No hay datos relativos al uso de macitentan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. El riesgo potencial en humanos aún se desconoce. Macitentan está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos confiables. Lactancia: Se desconoce si macitentan se excreta en la leche materna. En ratas, macitentan y sus metabolitos se excretan en la leche durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Macitentan está contraindicado durante la lactancia Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: La influencia de macitentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, pueden ocurrir efectos no deseados (como cefalea, hipotensión) que pueden influir sobre la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

Conservación.

A una temperatura no mayor a 25° C. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Sobredosificación.

Macitentan se ha administrado en una dosis única de hasta 600 mg en sujetos sanos. Las reacciones adversas observadas fueron cefalea, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas habituales de soporte, según proceda. Debido al alto grado de unión a proteínas de macitentan, es improbable que la diálisis resulte efectiva. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata: Teléfono: (0221) 451-5555.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Marzo 2021.