MabThera®

ROCHE

Rituximab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 10 ml contiene 100 mg (1 x 106 unidades) de rituximab (10 mg/ml), en un excipiente compuesto por polisorbato 80: 7,0 mg, cloruro de sodio 90,0 mg, citrato de sodio dihidrato 73,5 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico c.s.p. pH y agua destilada c.s.p. 10 ml. Cada vial de 50 ml contiene 500 mg (5 x 106 unidades) de rituximab (10 mg/ml), en un excipiente compuesto por polisorbato 80: 35,0 mg, cloruro de sodio 450,0 mg, citrato de sodio dihidrato 367,5 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico c.s.p. pH y agua destilada c.s.p. 50 ml.

Farmacología.

Código ATC: L01XC02. Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Anticuerpos monoclonales. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembranaria no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas no-Hodgkin (LNH) de células B. CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede incorporar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), como resultado de la unión de Clq y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fcc de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. Después de completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la recuperación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y en general, los niveles normales se lograron en 12 meses después de finalizado el tratamiento, aunque en algunos pacientes se requirió un lapso más prolongado (hasta un tiempo medio de recuperación de 23 meses después de la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoidea, se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos infusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato. En una pequeña proporción de pacientes la depleción de células B periféricas se ha prolongado durante 2 años o más después de la última dosis con MabThera. En pacientes con granulomatosis con poliangeítis o con poliangeítis microscópica la cifra de células B en sangre periférica disminuyó a menos de 10 células/ml después de dos infusiones semanales de rituximab 375 mg/m2, y en la mayoría de los pacientes se mantuvo en ese nivel a lo largo de los 6 meses. La mayor parte (81%) mostró signos de recuperación de células B, con recuentos de > 10 células/ml a los 12 meses, aumentando al 87% de los pacientes a los 18 meses. Experiencia clínica en linfoma No-Hodgkin y en Leucemia Linfática Crónica: Linfoma folicular: Monoterapia: Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis: En el ensayo pivotal, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B quimiorresistente o en recidiva, recibieron 375 mg/m2 de MabThera en infusión intravenosa, una vez por semana, durante cuatro semanas. La tasa de respuesta global (TRG/ORR) en la población con intención de tratar (ITT) fue del 48% (IC95%: 41% - 56%), con un 6% de respuestas completas (RC) y un 42% de respuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los pacientes respondedores fue de 13 meses. En un análisis de subgrupos, la TRG fue mayor en pacientes con subtipos histológicos de la IWF (International Working Formulation), B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58% comparado con 12%). La TRG fue superior en pacientes cuyo diámetro mayor de la lesión más grande era < 5 cm en comparación con > 7 cm (53% comparado con 38%) y la TRG también fue superior en aquellos con recidiva quimiosensible si se compara con las recidivas quimiorresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50% comparado con 22%). La TRG en pacientes sometidos previamente a un trasplante autólogo de médula ósea (TAMO), fue del 78% en comparación con 43% en los que no recibieron TAMO. Ninguno de los factores que se indican a continuación tuvo una incidencia estadísticamente significativa (prueba exacta de Fischer) sobre la respuesta a MabThera: edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad "bulky", índice normal o elevado de LDH ni la presencia de afección extranodal. Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y el compromiso de la médula ósea. El 40% de los pacientes con afectación de médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59% de aquellos sin alteración de la misma (p = 0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística por etapas en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: tipo histológico, positividad basal para bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad "bulky". Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis: En un estudio multicéntrico, no controlado, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B, en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2 de MabThera en infusión intravenosa semanal durante ocho semanas. La TRG fue de 57% (IC95%: 41% - 73%; RC: 14%; RP: 43%) con una mediana proyectada del TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) en los pacientes que respondieron a la terapia. Tratamiento inicial, enfermedad "bulky", semanal, 4 dosis: Con datos agrupados de tres ensayos clínicos, 39 pacientes con LNH de tipo "bulky" de bajo grado o folicular de células B (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2 de MabThera en infusión intravenosa semanal durante cuatro semanas. La TRG fue de 36% (IC95%: 21% - 51%; RC: 3%; RP: 33%) con una mediana del TTP de 9,6 meses (rango 4,5 a 26,8 meses) en los pacientes que respondieron a la terapia. Retratamiento, semanal, 4 semanas: En un estudio multicéntrico, no controlado, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de células B, en recidiva o quimiorresistente, que habían alcanzado una respuesta clínica objetiva en un tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2 de MabThera en infusión intravenosa semanal durante 4 semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo durante el mismo. Dos pacientes fueron retratados dos veces. En los 60 retratamientos efectuados, la TRG fue del 38% (IC95%: 26% - 51%; RC: 10%; RP: 28%) con una mediana proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia. Estos datos son más favorables que el TTP alcanzado después del tratamiento previo con MabThera (12,4 meses). Tratamiento inicial en combinación con quimioterapia: En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida: 750 mg/m2; vincristina: 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m2/día desde el día 1 hasta el día 5) cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) en combinación con CVP (R-CVP). MabThera fue administrado el primer día de cada ciclo de tratamiento. Se determinó la eficacia terapéutica en 321 pacientes tratados (162 del grupo R-CVP y 159 del grupo CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupo tratado con R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el que recibió CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses comparado con 6,6 meses; p < 0,0001; log rank test). La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p < 0,0001 test Chi-cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9%) que en el grupo CVP (57,2%). El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP, 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log rank test). La mediana de duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log rank test). La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la sobrevida global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log rank test estratificado por centros): la tasa de sobrevida a los 53 meses fue del 80,9% para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1% para los del grupo CVP. Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón alfa) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en sobrevida global. La Tabla 1 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.

Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, a 1.193 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente se les administró terapia de inducción con R-CHOP (n = 881); R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44) a criterio del Investigador. Un total de 1.078 respondieron a la terapia de inducción, de los cuales 1.018 fueron aleatorizados a mantenimiento con MabThera (n = 505) u observación (n = 513). Los dos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El tratamiento consistió en una infusión de 375 mg/m2 de superficie corporal de MabThera administrada cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años. Después de una mediana de tiempo de observación de 25 meses desde la aleatorización, la terapia de mantenimiento con MabThera arrojó resultados clínicamente relevantes y estadísticamente significativos en la variable principal sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada por el Investigador, comparado con los pacientes en observación con linfoma folicular previamente no tratados (Tabla 2). Esta mejora en la SLP fue confirmado por un Comité independiente de revisión (CIR) (Tabla 2). También se observó beneficio significativo del mantenimiento con MabThera en las variables secundarias sobrevida libre de evento (SLE), tiempo hasta nuevo tratamiento de linfoma, (TNTL), tiempo hasta nuevo tratamiento de quimioterapia (TNTQ) y tasa de respuestas global (TRG) (Tabla 2). Los resultados del análisis primario se confirmaron con más tiempo de seguimiento (mediana de tiempo de observación: 73 meses desde la distribución al azar).

El tratamiento de mantenimiento con MabThera ha supuesto un beneficio en todos los subgrupos predefinidos evaluados: sexo (hombre, mujer), edad ( < 60 años, ≥ 60 años), escala FLIPI (≤ 1,2 o ≥ 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), y sin tener en cuenta la calidad de la respuesta a la inducción (CRi, RC o RP). Análisis exploratorios sobre las ventajas del tratamiento de mantenimiento, mostraron un efecto menos pronunciado en pacientes de edad avanzada ( > 70 años); sin embargo, los tamaños de muestra fueron pequeños. Linfoma folicular en recaída o refractario: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario para recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; n = 231) o bien MabThera más CHOP (R-CHOP, n = 234). Ambos grupos se hallaban bien equilibrados en cuanto a características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los 334 pacientes que habían logrado una remisión parcial o completa luego de la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir mantenimiento con MabThera (n = 167) u observación (n = 167). La terapia de mantenimiento con MabThera consistió en una infusión única de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada cada tres meses durante un período máximo de dos años o hasta la progresión de la enfermedad. El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas fases del ensayo. Después de una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró significativamente comparado con CHOP (Tabla 3).

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana de observación fue 28 meses desde la distribución al azar. El mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la sobrevida libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, la progresión de la enfermedad o el fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p < 0,0001, log rank test). La mediana de la SLP fue de 42,2 meses en el grupo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del grupo en observación. El análisis de regresión de Cox indicó que el mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en 61% en comparación con el grupo en observación (IC95%: 45% - 72%). Según una estimación de las curvas de Kaplan-Meier, la sobrevida libre de eventos a los 12 meses fue de 78% para la terapia de mantenimiento con MabThera comparado con 57% en el grupo en observación. Un análisis de la sobrevida global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera comparado con observación (p = 0,0039, log rank test). La primera redujo el riesgo de muerte en un 56% (IC95%: 22% - 75%). La mediana del tiempo transcurrido hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más prolongada con la terapia de mantenimiento con MabThera que con el grupo en observación (38,8 meses comparado con 20,1 meses, p < 0,0001, log rank test). El riesgo de comenzar un nuevo tratamiento fue reducido en 50% (IC95%: 30% - 64%). En pacientes que lograron una respuesta completa/respuesta completa no confirmada, como la mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, el mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la sobrevida libre de enfermedad comparada con el grupo en observación (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003, log rank test) (Tabla 4). El riesgo de recaída en los pacientes con respuesta completa se redujo en un 67% (IC95%: 39% - 82%).

En todos los subgrupos analizados se confirmó el beneficio de la terapia de mantenimiento con MabThera, independientemente de la terapia de inducción (CHOP o R-CHOP) o de la calidad de la respuesta a la misma (RC o RP). (Tabla 4). La terapia de mantenimiento con MabThera prolongó en forma significativa la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP: 37,5 meses comparado con 11,6 meses, p < 0,0001) y también en aquellos respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51,9 meses comparado con 22,1 meses, p = 0,0071). Si bien los subgrupos fueron reducidos, el mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo respecto de la sobrevida global tanto en los pacientes respondedores a CHOP como para aquellos respondedores a R-CHOP; aunque se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos. La terapia de mantenimiento con MabThera proporcionó beneficios consistentes en todos los subgrupos testeados: sexo, edad (≤ 60 años, > 60 años), estadios (III, IV), estados de desempeño de la OMS (0 versus > 0), síntomas B (ausente, presente), afectación de la médula ósea (no versus sí), Índice de Pronóstico Internacional [IPI] (0 - 2 versus 3 - 5), Índice Pronóstico Internacional de Linfoma Folicular [FLIPI] (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sitios extranodales (0 - 1 versus > 1), número de sitios nodales ( < 5 versus ≥ 5), número de regímenes previos (1 versus 2), mejor respuesta al tratamiento previo (respuesta completa/respuesta parcial versus NC/PD), hemoglobina ( < 12 g/dl versus ≥ 12 g/dl), microglobulina b2 ( < 3 mg/l versus ≥ 3 mg/l), LDH (elevado, no elevado), excepto para el pequeño grupo de pacientes con enfermedad voluminosa o bulky. Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes de edad avanzada previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 mg/m2 de vincristina hasta un máximo de 2 g el día 1 y 40 mg/m2/día de prednisolona en los días 1 a 5), cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) y obtuvo una mediana de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Ambos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la sobrevida libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o inicio de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p = 0,0001). La estimación de la duración media de la sobrevida libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan-Meier en el grupo tratado con R-CHOP en comparación con 13 meses en el grupo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41%. Al cabo de 24 meses, la estimación de la sobrevida global fue de 68,2% en el grupo con R-CHOP en comparación con 57,4% en el grupo con CHOP. Un análisis posterior de la duración de la sobrevida global, durante un período de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP respecto del CHOP (p = 0,0071), equivalente a una disminución del riesgo del 32%. El análisis de todas las variables secundarias (índice de respuesta, sobrevida libre de progresión, sobrevida libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmó la ventaja terapéutica de R-CHOP respecto del régimen CHOP. El índice de respuestas completas después del octavo ciclo de tratamiento fue de 76,2% en el grupo con R-CHOP y de 62,4% en el grupo con CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad disminuyó en un 46% y el riesgo de recidiva en un 51%. En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, Índice de Pronóstico Internacional [IPI] ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, microglobulina-b2, LDH, albúmina, síntomas B, carga tumoral elevada, enfermedad extranodular, compromiso de la médula ósea), las relaciones de riesgo para la sobrevida libre de eventos y la sobrevida global, (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo con IPI ajustado por edad. Alteraciones de laboratorio: No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1% fueron positivos (4 pacientes). Leucemia Linfática Crónica: En dos ensayos aleatorizados y abiertos, un total de 817 pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente y 552 con LLC en recidiva o refractaria se aleatorizaron para recibir cada uno quimioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamida 250 mg/m2, los días 1-3), cada 4 semanas, durante los 6 ciclos o MabThera en combinación con FC (R-FC). MabThera se administró a una dosis de 375 mg/m2 un día antes de la quimioterapia durante el primer ciclo y a una dosis de 500 mg/m2 en el día 1 de cada ciclo de tratamiento posterior. Los pacientes fueron excluidos del estudio de LLC en recidiva o refractaria si previamente habían sido tratados con un anticuerpo monoclonal o si eran refractarios (definido como fracaso para alcanzar una remisión parcial durante por lo menos 6 meses) a fludarabina o a algún otro análogo de nucleósido. Se analizaron para la eficacia un total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC), para ensayos de primera línea (Tablas 5 y 6) y 552 (276 R-FC, 276 FC) para estudios de recidiva o refractarios (Tabla 7). En los estudios en primera línea, después de un tiempo de observación promedio de 20,7 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (variable principal) fue de 40 meses en el grupo R-FC y de 32 meses en el grupo FC (p < 0,0001, log-rank test) (Tabla 5). El análisis de la sobrevida global demostró una sobrevida mejorada a favor del grupo de R-FC (p = 0,0427, prueba de log-rank). Estos resultados se confirmaron con un seguimiento más prolongado: después de una mediana de observación de 48,1 meses, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 55 meses en el grupo R-FC y 33 meses en el grupo FC (p < 0,0001, log rank test). El análisis de sobrevida global mostró un beneficio significativo del tratamiento con R-FC frente a FC, quimioterapia sola, (p = 0,0319, log rank test) (Tabla 5). El beneficio en términos de SLP se observó consistentemente en muchos de los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo con las condiciones de inicio de la enfermedad (por ejemplo, estadios A - C de Binet) y fue confirmado con un seguimiento más prolongado (Tabla 6).



En los estudios de LLC en recidiva o refractaria, la mediana de sobrevida libre de progresión (variable principal) fue de 30,6 meses en el grupo R-FC y de 20,6 meses en el grupo FC (p = 0,0002, log rank test). El beneficio en términos de sobrevida libre de progresión se observó en casi todos los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo con el riesgo de enfermedad de base. Un ligero, pero no significativo aumento en la sobrevida global, fue notificado en la comparación del R-FC con el grupo FC.

Los resultados de otros estudios de soporte que utilizaron MabThera en combinación con otros regímenes de quimioterapia (incluido CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina y cladribina) para el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) en recidiva o refractaria o no tratados previamente, demostraron también una alta tasa de respuesta global con beneficios en términos de SLP, aunque con una toxicidad ligeramente más elevada (especialmente mielotoxicidad). Estos estudios apoyan el uso de MabThera con quimioterapia. Datos en aproximadamente 180 pacientes previamente tratados con MabThera han demostrado beneficio clínico (incluyendo Respuesta Completa) y avalan el uso de MabThera en retratamiento. Estudio de tasa de infusión 90-minutos (U4391g): Linfoma No-Hodgkin folicular y linfoma difuso de grandes células B no tratados previamente: En un estudio abierto prospectivo, de fase III, multicéntrico, de un solo grupo, 363 pacientes no tratados previamente con LDCGB que recibieron 375 mg/m2 de MabThera IV más quimioterapia CHOP o LNH folicular sin terapia previa, a los que se administró rituximab 375 mg/m2 más quimioterapia CVP, fueron tratados con MabThera según un esquema de infusión rápida. El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad de un esquema de infusión rápida de MabThera IV, administrado en 90 minutos. Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa fueron excluidos del estudio. Los pacientes fueron elegibles para continuar en el estudio si no experimentaban un evento adverso de Grados 3 o 4 relacionado con la infusión en el ciclo 1 (en la tasa de infusión estándar de MabThera/infusión IV) y tenían un recuento de linfocitos circulantes ≤ 5.000/mm3 antes del Ciclo 2. Los pacientes continuaron recibieron el ciclo 2 de rituximab IV de la siguiente manera: 20% de la dosis total dada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los próximos 60 minutos. Los pacientes que toleraron la primera infusión IV de MabThera de 90 minutos (Ciclo 2) continuaron recibiendo posteriormente MabThera IV en la velocidad de infusión de 90 minutos para el resto del esquema de tratamiento (entre el Ciclo 6 o Ciclo 8). La variable principal del estudio fue el desarrollo de toxicidades de Grados 3 o 4 relacionadas con la infusión (evento adverso dirigido) en pacientes que recibieron MabThera IV en infusión de 90 minutos en el Ciclo 2. La tasa de reacciones relacionadas con la infusión Grados 3-4 en el día de y/o el día después de la infusión de MabThera de 90 minutos en el Ciclo 2 fue del 1,1% (IC del 95% [0,3%, 2,8%]). La tasa de RRI Grados 3-4 en cualquier ciclo (ciclos 2-8) en la infusión de 90 minutos fue de 2,8% (IC del 95% [1,3%, 5,0%]) (Tabla 8). No se observaron RRI mortales agudas (véase Reacciones adversas).

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MabThera en los diferentes grupos de la población pediátrica en linfoma folicular y leucemia linfática crónica (ver Dosificación, Población pediátrica). Experiencia clínica en Artritis Reumatoidea: La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoidea en pacientes con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF se demostró en tres ensayos pivotales, fase III, aleatorizados, controlados con placebo, doble-ciego y multicéntricos. El ensayo 1 (WA17042) evaluó 517 pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacientes elegibles sufrían una artritis reumatoidea activa, diagnosticada según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR). MabThera, se administró en dos infusiones intravenosas separadas por un intervalo de 15 días. Cada ciclo fue precedido por una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Todos los pacientes recibieron metotrexato oral concomitante. Además, en el estudio WA17042 todos fueron tratados con glucocorticoides orales como medicación concomitante los días 2 - 7 y en los días 8 - 14 después de la primera infusión. Estudios de MabThera en pacientes con artritis temprana (unos sin tratamiento previo con metotrexato y otros con una respuesta inadecuada a metotrexato, pero aún no tratados con inhibidores de TNF-alfa) han alcanzado sus objetivos primarios. MabThera no está indicado en estos pacientes, ya que los datos de seguridad sobre el tratamiento de MabThera a largo plazo son insuficientes, en particular, sobre el riesgo de desarrollo de tumores malignos y LMP. Los criterios de retratamiento fueron diferentes entre los estudios que utilizan uno de los dos enfoques: "El tratamiento de la remisión" mediante el cual los pacientes fueron tratados con frecuencia no superior a cada 6 meses, sino en remisión DAS28 (es decir DAS28-ESR≥2.6) y la estrategia "Tratamiento cuando sea necesario" (Tratamiento PRN), basada en la actividad de la enfermedad y/o el regreso de los síntomas clínicos (número de articulaciones inflamadas y dolorosas ≥ 8) y tratados no antes de 16 semanas. El estudio WA17042 (REFLEX) incluyó 517 pacientes que habían experimentado una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF (TNF-IR). El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24. Los pacientes recibieron 2 x 1000 mg de MabThera IV o placebo. Los pacientes fueron seguidos después de la semana 24 para los criterios de valoración a largo plazo, incluida la evaluación radiográfica a las 56 semanas. Durante este tiempo, los pacientes podían recibir más ciclos de MabThera en virtud de un protocolo de estudio de extensión abierto. En el protocolo del ensayo abierto los pacientes recibieron nuevos ciclos sobre la base de criterios del "Tratamiento PRN". El estudio WA17045 (SERENE) incluyó 511 pacientes que habían experimentado una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX-IR) y que no habían recibido terapia biológica previa. La variable principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24. Los pacientes recibieron placebo, 2 x 500 mg o 2 x 1000 mg de MabThera IV, fueron controlados después de la semana 24 para los criterios de valoración a largo plazo y podían recibir más ciclos de MabThera IV según las pautas del 'tratamiento de remisión". Una comparación de dosis activa se hizo en la semana 48. Resultados de la actividad de la enfermedad: En estos estudios, MabThera IV (2 x 1.000 mg) en combinación con metotrexato, aumentó significativamente el porcentaje de pacientes con una mejora mínima del 20% en el puntaje ACR, en comparación con los tratados únicamente con metotrexato (Tabla 9). En todos los ensayos de desarrollo el beneficio terapéutico resultó similar para los pacientes, al margen de edad, sexo, superficie corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado de la enfermedad. Los pacientes seropositivos a la enfermedad relacionada con autoanticuerpos (FR y/o anti CCP) demostraron consistentemente alta eficacia en comparación con MTX solo a través de los estudios. Los buenos resultados en pacientes seropositivos fueron mayores que los observados en pacientes seronegativos en los que la eficacia fue modesta. Asimismo, se advirtió una mejoría clínica y estadísticamente significativa de cada uno de los componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas y tumefactas), evaluación general del paciente y del médico, puntajes de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y Proteína C Reactiva (mg/dl).

En todos los ensayos los pacientes tratados con MabThera en combinación con metotrexato experimentaron un descenso de la actividad de la enfermedad según la escala (DAS28) significativamente mayor que los tratados únicamente con metotrexato (Tabla 9). De igual forma, en todos los estudios la respuesta EULAR (European League Against Rheumatism) de buena a moderada mejoró significativamente en los pacientes tratados con MabThera y MabThera más metotrexato que en los tratados con metotrexato solo (Tabla 9).

Respuesta radiográfica: El daño estructural articular fue valorado radiográficamente y expresado como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado (ITSm) y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular. En el ensayo 1 (WA17042) los pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF, que recibieron MabThera en combinación con metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que aquellos que inicialmente recibieron metotrexato solo durante 56 semanas. De los pacientes que fueron tratados al comienzo con metotrexato solo, al 81% se administró MabThera como rescate entre las semanas 16 - 24, o en el estudio de extensión antes de la semana 56. Una alta proporción de los que recibieron inicialmente el tratamiento con MabThera/MTX no tuvieron progresión en el índice de erosión en la semana 56 (Tabla 11). En el Ensayo 2 (WA17047), conducido en pacientes con artritis reumatoidea sin tratamiento previo con metotrexato (MTX) (755 con artritis reumatoidea inicial entre 8 semanas y 4 años de duración), se evaluó como objetivo principal la prevención del daño estructural articular (ver Precauciones). Los pacientes fueron tratados con 2 x 500 mg de placebo o 2 x 1.000 mg de MabThera en infusión. Desde la semana 24 podían recibir otros ciclos de MabThera (o placebo a la semana 104) basados en el criterio de "tratamiento de remisión". El objetivo principal de cambio en el Índice Total de Sharp modificado (ITS) demostró que sólo el tratamiento con MabThera en una dosis de 2 x 1.000 mg en combinación con MTX, redujo significativamente la tasa de progresión de daño estructural articular (PJD) a las 52 semanas, comparado con placebo + MTX (Tabla 11). Esta reducción se manifestó principalmente por una disminución significativa en el cambio en el Índice de Erosión.

La inhibición de la progresión del daño articular también se observó a largo plazo. En el ensayo 1 (WA17042) el análisis radiográfico a 2 años demostró una disminución significativa de la progresión del daño estructural articular en los pacientes que recibieron MabThera en combinación con metotrexato comparado con metotrexato solo, así como un aumento significativo de la proporción de pacientes sin progresión del daño articular durante un período de dos años. Función física y resultados de calidad de vida: En los pacientes tratados con MabThera se observaron descensos significativos del índice de discapacidad (HAQ-DI) y del índice de fatiga (FACIT-Fatiga) en comparación con los que sólo habían recibido metotrexato. La proporción de pacientes tratados con MabThera que mostraban una mínima progresión clínicamente importante (MPCI) en HAQ-DI (definida por un descenso del puntaje total individual de > 0,22) fue mayor que en los pacientes que recibieron sólo metotrexato (Tabla 12). Se demostró también un beneficio importante en la calidad de vida relativa a la salud con la mejora significativa del índice de salud física (ISF) y del de salud mental (ISM) de SF-36. Además, un porcentaje significativamente mayor logró MPCI en estos índices (Tabla 12).



Eficacia en pacientes seropositivos a autoanticuerpos (FR y/o anti-CCP): Los pacientes seropositivos al Factor Reumatoide (FR) y/o anti-Péptido-Cíclico Citrulinado (antiPCC) que fueron tratados con MabThera en combinación con metotrexato mostraron una respuesta mejor que aquéllos negativos a ambos. Los resultados de eficacia en pacientes tratados con MabThera fueron analizados en base al estado de autoanticuerpos previo al comienzo del tratamiento. En la semana 24, los pacientes que eran seropositivos al FR y/o anti-PCC de base tenían una probabilidad significativamente mayor de alcanzar respuesta ACR20 y 50 comparado con los seronegativos (p = 0,0312 y p = 0,0096) (Tabla 14). Estas cifras se repitieron en la semana 48, cuando la seropositividad a los autoanticuerpos también incrementó en forma significativa la probabilidad de alcanzar ACR70. En la semana 48 los pacientes seropositivos tenían una probabilidad 2 - 3 veces mayor de lograr respuestas ACR comparado con los seronegativos. Los pacientes seropositivos también tuvieron un descenso significativamente mayor en DAS28-ESR en comparación con los seronegativos (Figura 1).



Eficacia a largo plazo con terapia de ciclos múltiples: El tratamiento con MabThera en combinación con metotrexato en los ciclos múltiples dio lugar a mejoras prolongadas en los signos clínicos y los síntomas de RA, indicados por ACR, DAS28-ESR y respuesta EULAR que fueron evidentes en todas las poblaciones de pacientes estudiadas (Figura 2). Se comprobaron mejoras sostenidas en la función física como indica el índice de HAQ-DI y la proporción de pacientes que desarrollaron MPCI para HAQ-DI.

Alteraciones de laboratorio: En total 392/3.095 (12,7%) pacientes con artritis reumatoidea dieron un resultado positivo de HACA en los análisis clínicos efectuados después del tratamiento con MabThera. La aparición de HACA no se asoció con ningún deterioro clínico ni aumentó el riesgo de reacciones a las infusiones posteriores en la mayoría de estos pacientes. La presencia de los HACA puede estar vinculada con un empeoramiento de las reacciones asociadas con la infusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda infusión de los ciclos siguientes, y el fracaso para agotar las células B después de recibir más ciclos de tratamiento se ha observado en raras ocasiones. En el factor reumatoide (FR) de los pacientes positivos, se observaron disminuciones marcadas en las concentraciones del factor reumatoide tras el tratamiento con MabThera IV en los tres estudios (rango de 45 a 64%, Figura 3).

Las concentraciones de inmunoglobulinas plasmáticas totales, el recuento total de linfocitos y las células blancas en general se mantuvieron dentro de los límites normales siguiendo el tratamiento con MabThera IV, con la excepción de un descenso transitorio del recuento de glóbulos blancos durante las primeras cuatro semanas después de la terapia. Los títulos de antígeno IgG anticuerpo específico para las paperas, la rubéola, la varicela, el toxoide tetánico, influenza y Streptococcus pneumococci se mantuvieron estables durante 24 semanas después de la exposición a MabThera IV en pacientes con artritis reumatoidea. Los efectos de rituximab en una variedad de biomarcadores se evaluaron en pacientes que participaron en un estudio clínico. Este subestudio analizó el impacto de un solo ciclo de tratamiento de rituximab en los niveles de los marcadores bioquímicos, incluyendo los marcadores de inflamación (interleucina 6, proteína C reactiva, el amiloide de suero de proteínas tipo A, proteína S100 A8 y A9 isotipos), autoanticuerpos (FR e inmunoglobulina anti-cíclica citrulinada peptídica) la prod

ucción y el recambio óseo (osteocalcina y procolágeno 1 N terminal del péptido (P1NP)). El tratamiento MabThera IV, ya sea como monoterapia o en combinación con metotrexato o ciclofosfamida redujo los niveles de marcadores inflamatorios significativamente, en relación con metotrexato solo, durante las primeras 24 semanas de seguimiento. Los niveles de los marcadores de recambio óseo, osteocalcina y P1NP, aumentaron en forma relevante en los grupos de rituximab en comparación con metotrexato solo. Eficacia a largo plazo con la Terapia de Ciclo Múltiple: En los estudios clínicos los pacientes fueron retratados en base a los "Tratamientos de la remisión" o a la estrategia de "Tratamiento PRN". Los ciclos repetidos de MabThera IV mantuvieron o mejoraron los beneficios de la terapia, independientemente de la estrategia (Tratamiento de la remisión o Tratamiento PRN) (Figura 4). Sin embargo, el Tratamiento de la Remisión generalmente proveyó mejores respuestas y un control más estricto de la actividad de la enfermedad, como se indica por los puntajes ACRn, DAS28-ESR y HAQ-DI con el tiempo. Los pacientes tratados con PRN también experimentaron un regreso de los síntomas de la enfermedad entre los ciclos, como lo demuestran los puntajes DAS28-ESR que estaban cerca de los niveles previos al tratamiento antes de cada ciclo (Tabla 15).



Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rituximab en los diferentes grupos de la población pediátrica con artritis reumatoidea (ver Dosificación, Población pediátrica). Experiencia clínica en Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) y con Poliangeítis Microscópica: Un total de 197 pacientes de 15 o más años de edad con granulomatosis con poliangeítis (75%) y con poliangeítis microscópica (24%), grave y activa, de acuerdo con los criterios de conferencias Chapel Hill Consensus (1% de los pacientes tenían GPA desconocida y tipo MPA), se incluyeron y trataron en un ensayo de no inferioridad, con comparador activo, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados en la proporción 1:1 para recibir ciclofosfamida oral diariamente (2mg/kg/día) durante 3-6 meses, o bien, MabThera (375 mg/m2) una vez por semana durante 4 semanas. Todos los pacientes en el grupo de ciclofosfamida recibieron tratamiento de mantenimiento con azatioprina durante el seguimiento. Los pacientes de ambos grupos fueron tratados con 1.000 mg de metilprednisolona en bolo intravenoso (i.v.) (u otra dosis equivalente de glucocorticoide) por día, durante 1 a 3 días, seguido por prednisona por vía oral (1 mg/kg/día, sin exceder 80 mg/día). El descenso de la dosis de prednisona debe completarse a los 6 meses desde el inicio del tratamiento del estudio. La variable principal fue el logro de la remisión completa al cabo de 6 meses, definida como un puntaje 0 en el Índice de Actividad de Vasculitis de Birmingham para Granulomatosis de Wegener (BVAS/GW), y el retiro de la terapia con glucocorticoides. El margen preestablecido de no inferioridad fue del 20%. El ensayo demostró que MabThera no era inferior a ciclofosfamida para una remisión completa (RC) a los 6 meses (Tabla 16). Además, la tasa de remisión completa en el grupo de MabThera fue significativamente mayor que la estimada en pacientes con GPA severa y MPA no tratada o tratada únicamente con glucocorticoides, con base en datos de control históricos. La eficacia se observó tanto en pacientes con enfermedad recién diagnosticada como en aquéllos con afección recurrente (Tabla 17).



Remisión completa (RC) a los 12 y 18 meses: En el grupo de MabThera, el 48% de los pacientes logró una RC a los 12 meses, y el 39% a los 18 meses. En aquéllos tratados con ciclofosfamida (seguido de azatioprina para mantener la remisión completa), el 39% alcanzó una RC a los 12 meses y el 33% a los 18 meses. Desde el mes 12 al 18, se observaron 8 recaídas en el grupo de MabThera en comparación con 4 en el grupo de ciclofosfamida. Retratamiento con MabThera: Basado en el criterio del Investigador, 15 pacientes recibieron un segundo ciclo de terapia con MabThera para el tratamiento de la recaída de la actividad de la enfermedad, que tuvo lugar entre los meses 6 y 18 después del primer ciclo de MabThera. En la actualidad, no existen datos concluyentes con respecto a la eficacia de los subsecuentes ciclos de MabThera en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica. La terapia inmunosupresora continua puede ser especialmente adecuada en pacientes con riesgo de recaídas, es decir, con antecedentes de recaída y granulomatosis con poliangeítis, o en aquéllos con reconstitución de linfocitos B, además de PR3-ANCA al seguimiento. Cuando se ha logrado la remisión con MabThera, la terapia inmunosupresora continua puede considerarse para prevenir las recaídas. No se ha establecido la eficacia y seguridad de MabThera en el tratamiento de mantenimiento. Evaluaciones de laboratorio: Un total de 23/99 (23%) pacientes tratados con MabThera en el ensayo tuvieron resultado positivo de HACA a los 18 meses. Ninguno de los 99 que recibieron MabThera fue positivo para HACA en el cribaje. La relevancia clínica de la formación de HACA en pacientes tratados con MabThera es incierta. Propiedades farmacocinéticas: Linfoma No-Hodgkin: Sobre un análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con LNH que recibieron infusiones únicas o múltiples de MabThera solo o en combinación con terapia CHOP (el intervalo de dosis administradas de MabThera fue de 100 a 500 mg/m2), los parámetros poblacionales típicos de clearance no específico (CL1), clearance específico (CL2), a los que probablemente contribuyeron las células B o la carga tumoral, y el volumen de distribución en el compartimiento central (V1) se estimaron en 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,7 l/día, respectivamente. La mediana de la vida media de eliminación terminal estimada de rituximab fue de 22 días (intervalo 6,1 a 52 días). Los recuentos basales de células CD19-positivas y el tamaño de las lesiones tumorales medibles contribuyeron a cierta variabilidad en el CL2 de MabThera en los datos de 161 pacientes que recibieron 375 mg/m2 en forma de infusión intravenosa semanal durante 4 semanas. Aquellos con mayores recuentos de células CD19-positivas o lesiones tumorales tuvieron un CL2 más alto. Sin embargo, seguía existiendo una gran variabilidad interindividual para el CL2 después de corregirlo según los recuentos de células CD19-positivas y el tamaño de la lesión tumoral. El V1 varió en función del área de la superficie corporal (ASC) y la terapia CHOP. Esta variabilidad en el V1 (27,1% y 19%), a la que contribuyeron el rango de la variable superficie corporal (1,53 a 2,32 m2) y la terapia CHOP concomitante, respectivamente, fue relativamente pequeña. Edad, sexo y estado funcional de la OMS no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera. Este análisis indica que no es de esperar que el ajuste de la dosis de MabThera en función de cualquiera de las covariables estudiadas conduzca a una reducción significativa en su variabilidad farmacocinética. La administración mediante infusión intravenosa de 4 dosis de 375 mg/m2 cada una de MabThera a intervalos semanales, a 203 pacientes con LNH que recibían por primera vez este medicamento dio lugar a una Cmáx media después de la cuarta infusión de 486 mg/ml (intervalo 77,5 a 996,6 mg/ml). Los máximos y mínimos de los niveles séricos de rituximab se correlacionaron inversamente con los valores de referencia para el número de células B CD19 positivas en circulación y las medidas de carga de enfermedad. Los niveles séricos de estado estacionario promedio fueron más altos para los respondedores en comparación con los no respondedores. Los niveles séricos fueron mayores en los pacientes con la Formulación de Trabajo Internacional (IWF) subtipos B, C y D, en comparación con aquellos con el subtipo A. Se detectó rituximab en el plasma de los pacientes a los 3 - 6 meses de finalizar el último tratamiento. Al administrar 8 dosis de 375 mg/m2 cada una de MabThera en infusión intravenosa a intervalos semanales a 37 pacientes con LNH, la media de la Cmáx aumentó con cada infusión sucesiva, comprendiendo desde una media de 243 mg/ml (intervalo 16 - 582 mg/ml) después de la primera infusión hasta 550 mg/ml (intervalo 171 - 1.177 mg/ml) después de la octava infusión. El perfil farmacocinético de MabThera administrado en forma de 6 infusiones de 375 mg/m2 en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue similar al observado con MabThera solo. Leucemia Linfática Crónica: MabThera se administró como infusión intravenosa en el primer ciclo con una dosis de 375 mg/m2 aumentando hasta 500 mg/m2 cada ciclo, durante 5 ciclos en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en pacientes con LLC. El resultado de Cmáx (n = 15) fue de 408 mg/ml (rango, 97 - 764 mg/ml) después de la quinta infusión de 500 mg/m2 y la vida media de 32 días (rango, 14 - 62 días). Artritis Reumatoidea: Después de administrar dos dosis de 1.000 mg de MabThera como infusión intravenosa con un intervalo de dos semanas, la vida media de eliminación terminal fue de 20,8 días (rango 8,58 a 35,9 días); el clearance sistémico medio 0,23 l/día (rango 0,091 a 0,67 l/día); y el volumen de distribución medio en el estado estacionario 4,6 litros (rango 1,7 a 7,51 litros). El análisis farmacocinético poblacional de esos mismos datos dio valores parecidos del clearance sistémico y la vida media (0,26 l/día y de 20,4 días, respectivamente). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el sexo eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Después de ajustar por la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un clearance más rápido que las mujeres. Las diferencias de sexo en la farmacocinética no se consideran clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La farmacocinética de rituximab fue evaluada en 4 ensayos, después de dos dosis intravenosas de 500 mg y 1.000 mg en los días 1 y 15. En todos estos estudios, la farmacocinética del rituximab fue dosis dependiente dentro del limitado rango de dosis estudiado. La media de Cmáx en suero del rituximab después de la primera infusión osciló de 157 a 171 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 298 a 341 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. Después de la segunda infusión, la media de Cmáx osciló de 183 a 198 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 355 a 404 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. La vida media de eliminación terminal promedio osciló de 15 a 16 días para el grupo de dosis de 2 x 500 mg y de 17 a 21 días para el grupo de dosis de 2 x 1.000 mg. La media de la Cmáx fue del 16 al 19% mayor después de la segunda infusión comparándolo con la primera infusión para ambas dosis. La farmacocinética de rituximab fue evaluada después de dos dosis intravenosas de 500 mg y 1.000 mg en el segundo ciclo de retratamiento. La media de Cmáx en suero del rituximab después de la primera infusión fue de 170 a 175 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 317 a 370 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. Después de la segunda infusión la Cmáx fue de 207 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 377 a 386 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. La vida media de eliminación media terminal después de la segunda infusión, tras el segundo ciclo fue de 19 días para el grupo de dosis de 2 x 500 mg y de 21 a 22 días para el grupo de dosis de 2 x 1.000 mg. Los parámetros farmacocinéticos del rituximab fueron comparables entre los dos ciclos de tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos (PK) en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió la misma posología (2 x 1.000 mg intravenosos, con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: media de la Cmáx plasmática 369 mg/ml y de la vida media de eliminación terminal de 19,2 días. Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis Microscópica: De acuerdo con los resultados de un análisis poblacional de farmacocinética de 97 pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con 375 mg/m2 de MabThera por infusión i.v. una vez por semana durante 4 semanas, la mediana de la vida media de eliminación terminal fue de 23 días (intervalos de 9 a 49 días). Los valores medios de clearance y volumen de distribución de MabThera fueron de 0,313 litro/día (intervalos de 0,116 a 0,726 litro/día) y 4,50 litros (intervalos de 2,25 a 7,39 litros/día), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos del rituximab en los pacientes parecen similares a los registrados en aquellos con artritis reumatoidea. Datos preclínicos sobre seguridad: Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico. Se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomolgos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg (tratamiento desde el día 20 hasta el día 50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidas a rituximab. No obstante, se observó, en forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento y se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. En general, en ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó efecto dañino en los órganos reproductores en hombres o mujeres. No se han llevado a cabo pruebas estándares para investigar la mutagenicidad, ya que éstas no son relevantes en el caso concreto de esta molécula.

Indicaciones.

MabThera está indicado en pacientes adultos para las siguientes indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH): MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente. MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que hayan respondido a la terapia de inducción. MabThera en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva después de quimioterapia. MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas. Leucemia linfática crónica (LLC): MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo. Se dispone de datos limitados sobre la eficacia y el perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido MabThera, o en pacientes refractarios a un tratamiento previo con MabThera y quimioterapia. Para más información véase Características farmacológicas - Propiedades; Propiedades farmacodinámicas. Artritis reumatoidea (AR): MabThera en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT). MabThera ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-x y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato. Granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica: MabThera en combinación con glucocorticoides está indicado para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) (GPA) y con poliangeítis microscópica (PAM), activa y grave.

Dosificación.

Es importante revisar las etiquetas del medicamento para asegurar que se administra al paciente la formulación adecuada (formulación intravenosa o subcutánea), como se haya prescrito. Antes de cada infusión de MabThera se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (por ejemplo, paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo, difenilhidramina) (ver Precauciones). Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que los incluya para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg de metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de la primera infusión de MabThera, se recomienda administrar metilprednisolona por vía intravenosa de 1 a 3 días, a una dosis de 1.000 mg por día (la última dosis de ésta puede administrarse el mismo día que la primera infusión de MabThera). Luego debe continuarse con prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) durante y después del tratamiento con MabThera. Las infusiones intravenosas de MabThera deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico experto y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Posología: Linfoma No-Hodgkin: Ajuste de dosis durante el tratamiento: No se recomienda disminuir la dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en combinación con quimioterapia, se deben considerar las reducciones de dosis estándares de la misma. Linfoma folicular: Terapia combinada: Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos. MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si corresponde. Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado: La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Linfoma folicular en recaída o refractario: La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Monoterapia: Linfoma folicular en recaída o refractario: La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadios III-IV que sean quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas después de quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. La posología recomendada para repetir el tratamiento con MabThera como monoterapia en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con MabThera en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes. Leucemia Linfática Crónica: En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del síndrome de lisis tumoral. Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 x 109/l se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con MabThera para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas. La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375 mg/m2 de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo seguido de 500 mg/m2 de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de MabThera. Artritis Reumatoidea: Los pacientes con artritis reumatoidea tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas". Cada ciclo de MabThera se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg. La dosis recomendada de MabThera es de 1.000 mg en infusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda infusión intravenosa de 1.000 mg. La necesidad de más ciclos debe evaluarse a las 24 semanas del ciclo anterior. Se debe repetir el tratamiento si existe actividad residual de la enfermedad, caso contrario se debe retrasar el retratamiento hasta que se reactive la afección. Los datos disponibles indican que la respuesta clínica normalmente se alcanza entre las semanas 16 - 24 después del ciclo de tratamiento inicial. Debe evaluarse cuidadosamente la continuación del tratamiento en aquellos pacientes que no hayan mostrado evidencia de los beneficios terapéuticos durante este período de tiempo. Primera infusión de cada ciclo: La velocidad inicial recomendada de la infusión es de 50 mg/hora, y después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Segunda infusión de cada ciclo: Las dosis posteriores de MabThera se pueden infundir con una velocidad inicial de 100 mg/hora y aumentar, en incrementos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Posología en infusiones posteriores alternativas más rápidas: Los pacientes que no experimentan una reacción adversa relacionada con la perfusión de Grados 3 o 4 con el Ciclo 1 son elegibles para una infusión alternativa posterior de 90 minutos en el Ciclo 2. La velocidad de infusión alternativa se puede iniciar a una tasa del 20% de la dosis total administrada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los próximos 60 minutos por un tiempo de infusión total de 90 minutos. Los pacientes que toleran la primera infusión de 90 minutos de MabThera IV (Ciclo 2) pueden continuar recibiendo posteriores infusiones de MabThera IV de 90 minutos durante el resto del régimen de tratamiento (alrededor del Ciclo 6 u 8). Los pacientes que experimenten enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o que presenten un recuento de linfocitos circulantes > 5000/mm3 antes del Ciclo 2 no deben recibir la infusión de 90 minutos (ver Reacciones adversas y Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis Microscópica: Los pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas". La dosis recomendada de MabThera para el tratamiento de inducción de la remisión de granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica es de 375 mg/m2 de superficie corporal, en infusión intravenosa, una vez por semana, durante 4 semanas (cuatro infusiones en total). Primera infusión: La velocidad inicial recomendada para la infusión de MabThera es 50 mg/hora; posteriormente, se puede aumentar la velocidad en intervalos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Siguientes infusiones (de la 2 a la 4): Las infusiones siguientes de MabThera pueden comenzar con una velocidad de 100 mg/hora, y aumentar en intervalos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Se recomienda profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con granulomatosis con poliangeítis o con poliangeítis microscópica durante y después del tratamiento con MabThera, según sea apropiado. Poblaciones especiales: Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabThera en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada ( > 65 años). Formas de administración: Primera infusión: La velocidad inicial recomendada para la infusión es de 50 mg/hora, después de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Siguientes infusiones: Las siguientes dosis de MabThera pueden ser infundidas a una velocidad inicial de 100 mg/hora, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. La solución preparada de MabThera debe administrarse como infusión intravenosa, empleando una vía específica. No debe administrarse en infusión rápida o en bolo intravenoso. Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas (ver Precauciones). Se debe interrumpir inmediatamente la infusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncospasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la infusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la infusión puede reanudarse inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la infusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar el tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión de Grado leve o moderado (ver Reacciones adversas) se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de infusión. Esta puede incrementarse cuando mejoren los síntomas.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas (ver Precauciones). Pacientes en un estado inmunocomprometido grave. Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis microscópica: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves, activas (ver Precauciones). Pacientes en un estado inmunocomprometido grave. Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardíacas graves no controladas (ver Precauciones).

Reacciones adversas.

Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica se basa en los datos provenientes de ensayos clínicos y de los estudios poscomercialización. Los pacientes fueron tratados con MabThera como monoterapia (como tratamiento de inducción o de mantenimiento después de la inducción) o en combinación con quimioterapia. En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las relacionadas con la infusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera infusión. La incidencia de estos síntomas disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1% después de ocho dosis de MabThera. Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC las cifras fueron del 30 - 50%. Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) (ver Precauciones). Infecciones (ver Precauciones). Acontecimientos cardiovasculares (ver Precauciones y advertencias). Otras reacciones adversas graves al medicamento incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver Precauciones). En la Tabla 18 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento informadas con MabThera tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas sólo durante los estudios de poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocida".

Los acontecimientos adversos informados durante los ensayos clínicos, con una incidencia menor o similar en la rama de MabThera comparado con el brazo control fueron: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre, shock séptico, sobreinfección pulmonar, infección de implante, septicemia por estafilococo, infección pulmonar, rinorrea, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, trombosis venosa, edema de miembros inferiores, fracción de eyección anormal, deterioro general del estado físico, caída, insuficiencia multiorgánica, trombosis venosa profunda de las extremidades, hemocultivos positivos, control inadecuado de la diabetes mellitus. Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncospasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se comunicaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o acontecimientos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con MabThera. En un estudio para caracterizar el perfil de seguridad de las infusiones de rituximab de 90 minutos en pacientes que toleran bien su primera infusión de rituximab estándar (U4391g), la incidencia de RRI Grados 3-4 en el día de y/o el día después de la infusión de rituximab de 90 minutos en el Ciclo 2 en los 363 pacientes evaluables fue 1,1% (IC del 95% [0,3%, 2,8%]). La incidencia de RRI Grados 3-4 en cualquier ciclo (ciclos 2-8) en la tasa de infusión de 90 minutos fue de 2,8% (IC del 95% [1,3%, 5,0%]). No se observaron reacciones relacionadas con la infusión mortales agudas (ver Farmacología). Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones e Infestaciones: MabThera indujo la depleción de células B en el 70 - 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de ellos. Se produjeron infecciones bacterianas, virales, fúngicas y de etiología desconocida, independientemente de la evaluación de causalidad en el 30,3% de los 356 pacientes. Los eventos infecciosos graves (Grados 3 o 4), incluyendo sepsis, se presentaron en el 3,9%. En los ensayos aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de Candida, así como de herpes zóster. Se informaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera como monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración con el brazo en observación, se informaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo algunas de Grados 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del período de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con MabThera, se han comunicado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría había recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C. Se han informado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP después de progresión de la enfermedad y retratamiento (ver Precauciones). Terapia combinada (R-CVP en LNH; R-CHOP en LDCGB, R-FC en LLC): No se observó aumento en la frecuencia de las infecciones o infestaciones. Las infecciones más frecuentes fueron las referidas a las vías respiratorias superiores que se informaron en el 12.3% de los pacientes en R-CVP y 16,4% de los que recibieron CVP. Las infecciones graves se registraron en el 4,3% de los pacientes tratados con R-CVP y el 4,4% de los que recibieron CVP. No se notificaron infecciones potencialmente mortales durante este estudio. En el estudio de R-CHOP la incidencia global de infecciones de Grados 2 a 4 fue del 45,5% en el grupo R-CHOP y del 42,3% en el grupo CHOP. Las infecciones de Grados 2 a 4 por hongos fueron más frecuentes en el grupo de R-CHOP (4,5% versus 2,6% en el grupo CHOP); esta diferencia se debió a una mayor incidencia de las infecciones por Candida localizadas durante el período de tratamiento. La incidencia de herpes zóster Grados 2 a 4 fue mayor en el grupo de R-CHOP (4,5%) que en el grupo CHOP (1,5%). La proporción de pacientes con infecciones Grados 2 a 4 y/o neutropenia febril fue del 55,4% en el grupo R-CHOP y del 51,5% en el grupo CHOP. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), Grados 3 - 4, fue 2% en R-FC comparado con 0% en FC. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: En los ensayos clínicos con MabThera como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (Grados 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se informó una mayor incidencia de casos de leucopenia (Grados 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (Grados 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo en observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (Grados 3/4, < 1%) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En aproximadamente la mitad de los pacientes, con datos disponibles sobre la recuperación de células B, después del final del tratamiento de inducción con MabThera, se necesitaron 12 meses o más para que las células B volvieran a sus valores normales. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia, leucopenia (Grados 3/4, R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CH

OP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19% en LLC no tratada previamente) y pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% en LLC no tratada previamente), se notificaron normalmente con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con un mayor porcentaje de infecciones e infestaciones en comparación con aquellos tratados sólo con quimioterapia. Los estudios en pacientes con LLC previamente no tratados que están en recaída o refractarios, han demostrado que hasta en el 25% de los tratados con R-FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1 x 109/l entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de MabThera y FC. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se informaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos tras más de 4 semanas después de la última infusión con MabThera. En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de R-FC experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de FC (R-FC 83% comparado con FC 71%). En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, se ha reportado anemia de Grados 3/4 en el 4% de los pacientes tratados con R-FC en comparación con el 7% de los que recibieron FC, y trombocitopenia Grados 3/4 en el 7% de los pacientes en el grupo R-FC en comparación con 10% en el grupo FC. En el estudio en pacientes con LLC refractaria o en recaída, se informaron eventos adversos de anemia Grados 3/4 en 12% de los pacientes tratados con R-FC en comparación con el 13% que recibió FC y trombocitopenia Grados 3/4 en un 11% de los pacientes del grupo R-FC en comparación con el 9% en el grupo FC. En ensayos con MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM después del inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta por lo menos el nivel basal en un período de 4 meses. Trastornos cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con MabThera como monoterapia, se informaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las más frecuentes. Se notificaron casos de arritmia de Grados 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de Grados 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el brazo en observación. Los acontecimientos cardíacos se consideraron reacciones adversas graves (fibrilación auricular (1%), infarto de miocardio (1%), insuficiencia del ventrículo izquierdo ( < 1%), isquemia miocárdica ( < 1%)) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con < 1% de los del brazo en observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de Grados 3/4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de MabThera o asociadas con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardíacas de Grados 3/4, incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias. En LLC, la incidencia global de los trastornos cardíacos de Grados 3/4 fue menor tanto en los ensayos de primera línea de tratamiento (4% R-FC comparado con 3% FC) como en los estudios de recidiva o refractarios (4% R-FC comparado con 4% FC). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte. Trastornos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R-CHOP para un máximo de 8 ciclos), cuatro pacientes (2%) tratados con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento. En LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de Grados 3/4 fue menor, tanto en ensayos de primera línea de tratamiento (4% R-FC comparado con 4% FC) como en estudios de recidiva o refractarios (3% R-FC comparado con 3% FC). Se han informado casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En estos casos se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia. Los casos de neuropatía craneal con o sin neuropatía periférica se han reportado en raras ocasiones. Los signos y síntomas de la neuropatía craneal, como la pérdida severa de visión, pérdida de la audición, pérdida de otros sentidos y parálisis del nervio facial, se produjeron en algunas ocasiones hasta varios meses después de la finalización de la terapia con MabThera. Trastornos gastrointestinales: En pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con MabThera, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría se administró MabThera en combinación con quimioterapia. Exploraciones complementarias: Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) ( < 7g/l) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo en observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LIN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LIN fue aproximadamente del 60% en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo en observación descendió (36% después de 2 años). En pacientes pediátricos tratados con MabThera se ha observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunas circunstancias grave y que requirió terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulina. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en esta población. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado muy raramente casos de Necrólisis Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal. Subpoblaciones de pacientes - MabThera como monoterapia: Monoterapia - 4 semanas de tratamiento: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de cualquier reacción y de las reacciones adversas de Grados 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada y en jóvenes (88,3% versus 92,0% para cualquier reacción adversa y 16,0% versus 18,1% para las reacciones adversas de Grados 3 y 4). Terapia de combinación: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de reacciones adversas sanguíneas y linfáticas de Grados 3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) comparado con los más jóvenes, con LLC en recidiva o refractaria no tratados previamente. Enfermedad voluminosa o bulky: Los pacientes con enfermedad voluminosa o bulky tienen una incidencia mayor de reacciones adversas de Grados 3 y 4 que aquellos sin esta característica (25,6% versus 15,4%). La incidencia de cualquier reacción adversa fue similar en estos dos grupos (92,3% en pacientes con enfermedad voluminosa o bulky versus 89,2% en los que no la tienen). Retratamiento con monoterapia: El porcentaje de pacientes que reportaron cualquier reacción adversa de Grados 3 y 4 y reacciones adversas después del retratamiento con más ciclos de MabThera fue similar al de los que informaron cualquier reacción adversa y reacciones adversas de Grados 3 y 4 después de la exposición inicial (95,0% versus 89,7% para cualquier evento adverso y 13,3% versus 14,8% para reacciones adversas de Grados 3 y 4). Experiencia en Artritis Reumatoidea: El perfil de seguridad global de MabThera en artritis reumatoidea se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios poscomercialización. El perfil de seguridad de MabThera en pacientes con artritis reumatoidea (AR) grave se resume en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos más de 3.100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un período de seguimiento de 6 meses hasta más de 5 años con una exposición global equivalente a 7198 pacientes-año; aproximadamente 2.400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento de los que más de 1.000 recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recogida durante la experiencia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos de MabThera (ver Precauciones). Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanas, además de metotrexato (10 - 25 mg/semana). Las infusiones con MabThera se administraron después de la infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes fueron tratados también con prednisona oral durante 15 días. Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla 19. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de MabThera consistieron en reacciones a la infusión. El total de las incidencias de estos episodios en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera infusión y disminuyó en las sucesivas infusiones. Las reacciones graves relacionadas con la infusión fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos, se han notificado, durante la comercialización de MabThera, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) (ver Precauciones) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Ciclos múltiples: Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas al medicamento similar al observado después de la primera exposición. La incidencia de todas estas reacciones después de la primera exposición a MabThera fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionadas con la infusión (más frecuentes durante el primer ciclo), la exacerbación de artritis reumatoidea y las infecciones, se manifestaron con mayor asiduidad en los primeros seis meses de tratamiento. Reacciones relacionadas con la infusión: En los ensayos clínicos, después de la administración de MabThera, las reacciones adversas al medicamento más frecuentes fueron las relacionadas con la infusión (ver Tabla 19). Entre los 3.189 pacientes tratados con MabThera, 1.077 (35%) experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión (RRI). La gran mayoría de las RRI fueron CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) Grados 1 o 2. La incidencia de estas reacciones disminuye en las sucesivas infusiones. En los ensayos clínicos menos del 1% (14/3.095) de los pacientes experimentaron una reacción grave relacionada con la infusión. No hubo CTC Grado 4, ni muertes debido a RRI en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC Grado 3, y de RRI que condujeron a retirar el medicamento, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. No se observaron signos y o síntomas que sugieran una reacción relacionada con la infusión (náuseas, prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, fiebre, rigidez, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociada) en 720/3095 (23%) pacientes después de la primera infusión de la primera exposición a MabThera IV. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estos episodios (ver Dosificación y Precauciones). Durante la comercialización han sido notificadas reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte. En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una infusión más rápida de MabThera en pacientes con artritis reumatoide, a los pacientes con AR activa de moderada a grave que no experimentaron una RRI grave durante o dentro de las 24 horas tras la primera infusión estudiada, se les permitió recibir una infusión intravenosa de dos horas de MabThera. Los pacientes con antecedentes de reacción grave a la infusión a una terapia biológica para AR fueron excluidos para entrar en el ensayo. La incidencia, tipos y gravedad de RRI fueron compatibles con las observadas históricamente. No se observaron RRI graves. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones e Infestaciones: La incidencia total de infecciones se aproximó a 94 por 100 paciente-años en los pacientes tratados con MabThera. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de las que fueron graves o requirieron antibióticos intravenosos, fueron del 4 por 100 paciente-años, algunos de los cuales fueron fatales. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo después de múltiples ciclos con MabThera. Las que afectaron el tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía con una frecuencia de 1,9%) han sido notificadas con la misma incidencia en el brazo de MabThera comparando con el brazo control. Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas tras la exposición a MabThera IV en estudios clínicos (0,8 por 100 pacientes-año) se encuentra dentro del rango esperado para una edad y sexo de la población emparejada. Se han informado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva que produjeron la muerte después del uso de MabThera para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Estas incluyen artritis reumatoidea y otras afecciones autoinmunes, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis. En pacientes con linfoma no-Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B (ver linfoma no-Hodgkin). La reactivación de la hepatitis B ha sido también comunicada en forma muy rara en pacientes con artritis reumatoidea que recibían MabThera (ver Precauciones). Trastornos cardiovasculares: Se notificaron eventos cardíacos graves con una incidencia del 1,3 por 100 paciente-años de los pacientes tratados con MabThera comparado con el 1,3 por 100 paciente-años de los tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron eventos cardíacos (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia: Se observaron eventos de neutropenia asociados con el tratamiento con MabThera en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea después del primer ciclo, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La neutropenia puede producirse varios meses después de la administración de MabThera (ver Precauciones). En los ensayos clínicos en las fases controladas con placebo, el 0,94% (13/1.382) de los pacientes tratados con MabThera y el 0,27% (2/731) de los tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave (Grados 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron de 1,06 y 0,53/100 paciente-años después del primer ciclo de tratamiento, respectivamente; y de 0,97 y 0,88/100 paciente-años después de ciclos múltiples, respectivamente. Por lo tanto, la neutropenia puede ser considerada solamente una reacción adversa para el primer ciclo. El tiempo hasta el inicio de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció con un incremento observado en las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo ciclos adicionales de rituximab después de episodios de neutropenia. Durante la comercialización, se notificaron en raras ocasiones eventos de neutropenia, incluyendo neutropenia con inicio tardío grave y persistente, algunos de los cuales estaban vinculados con infecciones fatales. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado muy raramente casos de Necrólisis Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal. Exploraciones complementarias: Hipogammaglobulinemia: En pacientes con artritis reumatoidea que han sido tratados con MabThera se observó hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad). No se registró un incremento en la tasa de infecciones global o de infecciones graves después de desarrollar un descenso en IgG o IgM (ver Precauciones). En pacientes pediátricos tratados con MabThera, se ha observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunas circunstancias grave y que requirió terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en esta población. Experiencia en Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis Microscópica: En el ensayo clínico en granulomatosis con poliangeítis y en poliangeítis microscópica, 99 pacientes fueron tratados con MabThera (375 mg/m2, una vez por semana, durante 4 semanas) y glucocorticoides (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Las reacciones adversas al medicamento que se manifestaron con una incidencia ≥ 5% en el grupo tratado con MabThera se detallan en Tabla 20.

Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones relacionadas con la infusión en el ensayo clínico de granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica se definieron como cualquier evento adverso producido dentro de las 24 horas siguientes a la infusión y considerado por los Investigadores como relacionado con la misma. De los 99 pacientes tratados con MabThera, el 12% sufrió al menos una reacción relacionada con la infusión. Todas las RRI fueron de Grados 1 o 2. Los síntomas fueron: síndrome de liberación de citoquinas, rubefacción, irritación de garganta y temblor. MabThera se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa, los cuales reducen la incidencia y gravedad de estos eventos. Infecciones e Infestaciones: En los 99 pacientes tratados con MabThera, la tasa global de infección fue aproximadamente del 237 por 100 paciente-años (IC del 95%: 197 - 285) a los 6 meses en los que se evaluó la variable principal. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zóster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 25 por 100 paciente-años. La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de MabThera fue neumonía con una frecuencia del 4%. Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas entre los pacientes tratados con MabThera en el ensayo clínico fue de 2,0 por 100 paciente-años en la fecha de cierre común del ensayo (cuando el último paciente ha terminado el período de seguimiento). De acuerdo con los datos de incidencia estandarizados, esta tasa de neoplasias malignas parece similar a la descripta previamente en poblaciones con vasculitis asociadas con ANCA. Reacciones adversas cardiovasculares: Los eventos cardíacos ocurrieron con una incidencia de aproximadamente el 273 por 100 paciente-años (IC del 95%: 149 - 470) a los 6 meses en los que se evaluó la variable principal. La tasa de reacciones cardíacas graves fue 2,1 por 100 paciente-años (IC del 95%: 3 - 15). Los eventos notificados más frecuentemente fueron taquicardia (4%) y fibrilación auricular (3%) (ver Precauciones). Reactivación de Hepatitis B: Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de hepatitis B, algunos con resultado de muerte, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica que habían recibido MabThera en la experiencia poscomercialización. Exploraciones complementarias: Hipogammaglobulinemia: Se observó hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad) en casos de granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con MabThera. Los pacientes en el grupo de MabThera con niveles de inmunoglobulinas normales al inicio del estudio, a los 6 meses bajaron el 27% de IgA, 58% de IgG y 51% de IgM, comparado con el 25%, 50% y 46%, respectivamente, en el grupo de ciclofosfamida. No se observó un incremento en la tasa general de infecciones o infecciones serias en pacientes con niveles bajos de IgA, IgG o IgM. Neutropenia: En el ensayo clínico con controlador activo, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, de no inferioridad de rituximab en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de MabThera (ciclo único) y el 23% de los del grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia Grado 3 CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) o severa. En pacientes tratados con MabThera la neutropenia no estuvo asociada con un incremento observado en infecciones serias. El efecto de ciclos múltiples de MabThera en el desarrollo de la neutropenia en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica no ha sido estudiado en ensayos clínicos. Experiencia poscomercialización: En esta sección las frecuencias de los eventos (raro, muy raro) se basan en la exposición de la etapa poscomercialización y en los datos derivados de las notificaciones espontáneas. Otros casos de graves reacciones relacionadas con la infusión se han reportado durante el uso poscomercialización de MabThera IV (véase Precauciones). Como parte de la continua vigilancia de la seguridad de MabThera posterior a la comercialización, se han observado las siguientes reacciones adversas graves: Sistema cardiovascular: Se han verificado eventos cardíacos graves, como insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio, principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y en su mayoría asociados con reacciones relacionadas con la infusión. Vasculitis, predominantemente cutánea, tales como vasculitis leucocitoclástica, se ha comunicado muy raramente. Sistema respiratorio: Insuficiencia respiratoria / insuficiencia e infiltración pulmonar en el contexto de las reacciones relacionadas con la infusión (ver Precauciones). Además de los eventos pulmonares asociados con infusiones, se han informado casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal. Sangre y sistema linfático: Se han comunicado casos de trombocitopenia aguda reversible relacionados con la infusión. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado muy raramente casos de Necrólisis Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace mortal. Trastornos generales: Se han comunicado raramente reacciones similares a la enfermedad del suero. Infecciones e infestaciones: Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría en los pacientes había recibido rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica (ver Precauciones). En el marco de la continua farmacovigilancia de MabThera, las siguientes reacciones adversas poscomercialización han sido notificadas en pacientes con artritis reumatoidea y pueden presentarse en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica, si bien las mismas aún no fueron observadas. Infecciones e infestaciones: Leucoencefalopatía multifocal progresiva y reactivación de la hepatitis B. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia, neutropenia tardía y reacciones tipo enfermedad del suero. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Se han reportado reacciones relacionadas con la infusión graves, algunas con desenlace fatal (ver Farmacología). Trastornos del sistema nervioso: Síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los signos y síntomas incluyen alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones mentales, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico requiere la confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados reconocieron factores de riesgo para estos síndromes, como hipertensión, tratamiento inmunosupresor y/o quimioterapia. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de MabThera® al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva: Todos los pacientes con artritis reumatoidea, granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas", la cual contiene importante información de seguridad para el paciente sobre el riesgo potencial de infecciones, incluyendo Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Se han notificado casos muy raros de muerte por LMP después del uso de MabThera. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de MabThera hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas constituyen señales de alteración neurológica, y si es así, si son indicativos de LMP. Se debe considerar si está clínicamente indicada la consulta con un neurólogo. Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá realizarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y la repetición de las evaluaciones neurológicas. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar que informe a su pareja o a la persona que lo cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con MabThera permanentemente. En pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico después de la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico. Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Reacciones relacionadas con la infusión: MabThera está asociado con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden estar vinculadas con la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda. Este conjunto de reacciones descritas a continuación incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad. No están específicamente vinculadas con la vía de administración de MabThera y se pueden observar con ambas formulaciones IV y SC. Se han notificado casos de RRI graves con resultado de muerte, durante el uso poscomercialización de la formulación de MabThera intravenoso, con un inicio entre los 30 minutos y 2 horas después del comienzo de la primera dosis o infusión de MabThera IV. Se caracterizaron por eventos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y manifestaciones clínicas del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver Reacciones adversas). Los pacientes con una alta carga tumoral o con un alto número ( > 25 x 109 / L) de células malignas circulantes en sangre periférica, tal como puede ocurrir en pacientes con LLC o linfoma de manto leucemizado, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar graves reacciones relacionadas con la infusión. Los síntomas de la RRI son generalmente reversibles con el descenso en la velocidad de la infusión o la interrupción de la misma. Se recomienda el tratamiento de los síntomas relacionadas con la infusión con difenhidramina y acetaminofeno. La terapia adicional con broncodilatadores o solución salina IV puede ser indicada. En la mayoría de los casos, la infusión se puede reanudar en una reducción del 50% en la tasa (por ejemplo, de 100 mg / h hasta 50 mg / h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayoría de los pacientes que han experimentado RRI sin amenaza para la vida han sido capaces de completar el ciclo de MabThera. El tratamiento posterior de los pacientes después de la resolución completa de los signos y síntomas rara vez ha dado lugar a RRI graves reiteradas. El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncospasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar vinculado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave (ver Dosificación) se debe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/l) como los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) y linfoma de células de manto, que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y en ellos se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún > 25 x 109/l. En el 77% de los pacientes tratados con MabThera se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncospasmo en el 10% de los pacientes) (ver Reacciones adversas). Generalmente, estos síntomas son reversibles después de la interrupción de la infusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, ver "Síndrome de liberación de citoquinas". Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan generalmente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatirlas, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones correspondientes a la hipersensibilidad se han informado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas. Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con MabThera, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la misma. Eventos pulmonares: Los eventos pulmonares incluyen hipoxia, infiltración pulmonar e insuficiencia respiratoria aguda. Algunas de estas manifestaciones han sido precedidas por broncoespasmo severo y disnea. En algunos casos, los síntomas empeoran con el tiempo, mientras que en otros la mejoría inicial es seguida por un deterioro clínico. Por lo tanto, los pacientes que experimentaron eventos pulmonares u otros síntomas graves relacionados con la infusión deben ser estrechamente vigilados hasta que se produzca la resolución completa de sus síntomas. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar pueden estar en mayor riesgo de mala evolución y deben ser tratados con mayor precaución. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de eventos tales como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en una radiografía de tórax. El síndrome se manifiesta generalmente dentro de una o dos horas de iniciar la primera infusión. Los pacientes que experimentan eventos pulmonares graves deben interrumpir la administración de MabThera inmediatamente (ver Dosificación) y recibir tratamiento sintomático agresivo. Lisis tumoral rápida: MabThera media la rápida lisis de las células benignas y malignas CD20 positivas. Se ha informado que los signos y síntomas (por ejemplo, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la LDH), concordantes con el síndrome de lisis tumoral (SLT) se produjeron después de la primera infusión intravenosa de MabThera en pacientes con un alto número de linfocitos malignos circulantes. Se debe considerar la profilaxis para SLT para quienes estén en riesgo de desarrollar lisis tumoral rápida (por ejemplo, los que tienen una alta carga tumoral o un número alto [ > 25 x 109 / l] de células malignas circulantes, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto). Estos pacientes deben ser seguidos de cerca y realizarse monitoreos de laboratorio adecuados. Debe proporcionarse una terapia médica apropiada a aquellos que desarrollan signos y síntomas compatibles con lisis tumoral rápida. Después del tratamiento y para la resolución completa de los signos y síntomas, la posterior terapia con MabThera IV se ha administrado en combinación con la profilaxis para SLT en un número limitado de casos. Trastornos cardíacos: Se han informado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia. Toxicidad hematológica: Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de tratar a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o plaquetas < 75 x 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad. Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos sanguíneos completos regulares, incluyendo recuento de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con MabThera en combinación con quimioterapia CHOP o CVP. Infecciones: Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso mortales (ver Reacciones adversas). MabThera no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver Contraindicaciones). El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que pued

an provocar una mayor predisposición a infecciones (ver Reacciones adversas). Los reportes pueden ser de difícil discernimiento teniendo en cuenta el estado de la enfermedad subyacente y/o por la quimioterapia citotóxica. Se han informado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con MabThera que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída o refractarios, sugiere que el tratamiento con MabThera puede empeorar el resultado de una infección primaria por hepatitis B. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las guías locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), durante el uso poscomercialización de MabThera en LNH y LLC (ver Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los médicos que tratan a pacientes con LNH o LLC deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informaron síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe estimarse como clínicamente indicada. Inmunizaciones: En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera; por tanto, no se recomiendan estas vacunas. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con éstas los porcentajes de respuesta pueden ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo Grado con recidivas, que recibieron MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del tétanos (16% comparado con 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% comparado con 76% cuando se determinó un incremento > de 2 en el título de anticuerpo). En pacientes con LLC se esperan resultados similares, ya que ambas enfermedades tienen muchas similitudes, aunque no se han estudiado en ensayos clínicos. Esto implicó que los títulos de anticuerpos medios antes del tratamiento frente antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera. Reacciones cutáneas: Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver Reacciones adversas). Si aparecen tales reacciones, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Artritis reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de MabThera IV para el tratamiento de enfermedades autoinmunes distintas de la artritis reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) y poliangeítis microscópica. Poblaciones con artritis reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX): El uso de MabThera no está recomendado en pacientes que no han sido tratados previamente con MTX, ya que no se ha establecido una relación riesgo/beneficio favorable. Reacciones relacionadas con la infusión: MabThera se asocia con reacciones relacionadas con la infusión que pueden estar mediadas por la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. Siempre antes de cada infusión con MabThera se debe administrar premedicación consistente en un analgésico/antipirético y un antihistamínico. También se debe premedicar con glucocorticoides antes de cada infusión con MabThera para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión (véanse Posología y formas de administración; y Reacciones adversas). Se han notificado durante la comercialización de MabThera reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte. La mayoría de los eventos comunicados en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada, en artritis reumatoidea. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de garganta, enrojecimiento, erupciones, urticaria, hipertensión y fiebre. En general, el porcentaje de pacientes que experimenta alguna reacción a la infusión es más alto después de la primera infusión que después de la segunda en cualquier ciclo de tratamiento. La incidencia de estos episodios disminuye con las sucesivas infusiones (ver Reacciones adversas). Las infusiones de MabThera posteriores fueron mejor toleradas por los pacientes que la infusión inicial. Menos del 1% de los pacientes experimentaron RRI graves, que se informaron, en su mayoría, durante la primera infusión del primer ciclo (véase Reacciones adversas). Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, después de disminuir la velocidad de infusión con MabThera o suspender la infusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina intravenosa o broncodilatadores, y en caso de necesidad, glucocorticoides. Los pacientes con afecciones cardíacas preexistentes o que han tenido una reacción cardiopulmonar adversa previa se deben vigilar estrechamente. Dependiendo de la gravedad de la reacción relacionada con la infusión y de las intervenciones necesarias se suspenderá el tratamiento con MabThera en forma temporal o permanente. En la mayoría de los casos, la infusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (por ejemplo, de 100 mg/hora a 50 mg/hora), una vez resueltos completamente todos los síntomas. Las reacciones anafilácticas y otras de hipersensibilidad se han reportado después de la administración intravenosa de proteínas para pacientes. Deben estar disponibles para su uso inmediato los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides, por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de MabThera. No existen datos sobre la seguridad de MabThera en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (Clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado con MabThera su exacerbación sintomática, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter/aleteo. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, y en los que han experimentado previamente reacciones adversas cardiopulmonares, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la infusión antes de administrar MabThera y se monitorizará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con MabThera, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicación antihipertensiva 12 horas antes de la misma. Las reacciones relacionadas con la infusión en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica, fueron similares a las observadas en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea (véase Reacciones adversas). Para los pacientes con GPA y PA, MabThera IV se administró en combinación con altas dosis de glucocorticoides (véase Posología y formas de administración), lo que puede reducir la incidencia y severidad de estos eventos (véase información para la indicación AR). Trastornos cardíacos: En pacientes tratados con MabThera han ocurrido casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, así como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser estrechamente vigilados (ver Reacciones relacionadas con la infusión). Infecciones: Basado en el mecanismo de acción de MabThera y el conocimiento de que las células B desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmune, los pacientes tratados con MabThera pueden presentar un riesgo mayor de infección (ver Características farmacológicas - Propiedades; Propiedades farmacodinámicas). Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales (ver Reacciones adversas), durante el tratamiento con MabThera. No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa grave (es decir, tuberculosis, sepsis o infecciones oportunistas) (véase Contraindicaciones) ni a aquéllos con inmunodeficiencia grave (por ejemplo, los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes que refieran antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves (por ejemplo, hipogammaglobulinemia) (ver Reacciones adversas). Se recomienda que los niveles de inmunoglobulina se determinen antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y síntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclos siguientes de MabThera, en estos pacientes debe ser reevaluado el riesgo potencial de infecciones. Se han notificado casos muy poco frecuentes de muerte por leucoenfalopatía multifocal progresiva (LMP) después del uso de MabThera para el tratamiento de artritis reumatoidea y enfermedades autoinmunes, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis. Infecciones hepatitis B: En pacientes en tratamiento con MabThera para artritis reumatoidea, granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica se han informado casos de reactivación de hepatitis B, con resultado mortal. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de comenzar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg yHBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las normativas locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Reacciones cutáneas: Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver Reacciones adversas). Si aparecen tales reacciones, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) fatal se han reportado después del uso de MabThera IV para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la AR. Varios, pero no todos los casos denunciados tenían factores de riesgo potenciales para la LMP, incluyendo la enfermedad subyacente, el tratamiento inmunosupresor a largo plazo o la quimioterapia. LMP también ha sido informada en pacientes con enfermedad autoinmune no tratados con MabThera IV. Los médicos que tratan a pacientes con enfermedades autoinmunes deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de aquellos que comunican síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe ser estimada como clínicamente indicada. Neutropenia tardía: Se deben medir los neutrófilos en sangre antes de cada ciclo con MabThera y regularmente hasta 6 meses después de la finalización del tratamiento, y si hay signos o síntomas de infección (ver Reacciones adversas). Inmunizaciones: Los médicos deben examinar el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento con MabThera. La vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes del comienzo del mismo. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera. Por lo tanto, no está recomendada la aplicación de estas vacunas durante esta terapia o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con éstas el porcentaje de respuesta puede ser menor. En un estudio aleatorizado de pacientes con artritis reumatoidea, en el que se comparó a aquellos tratados con MabThera y metotrexato frente a metotrexato solo, los porcentajes de respuesta a la vacunación con el toxoide tetánico fueron comparables (39% versus 42%), y se redujeron para la vacuna antineumocócica (43% versus 82% hasta por lo menos dos serotipos neumocócicos) y para el neoantígeno KLH (47% versus 93%) cuando se administraron 6 meses después del tratamiento con MabThera. Aquellos pacientes que requieran vacunación con virus inactivados durante la administración de MabThera, deben haber completado el esquema como mínimo cuatro semanas antes de comenzar el siguiente ciclo. En la experiencia global del tratamiento repetido con MabThera durante un año, los porcentajes de pacientes con títulos de anticuerpos positivos contra S. pneumoniae, gripe, paperas, rubéola, varicela y toxoide tetánico fueron generalmente similares a los porcentajes basales. Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs): No está recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos de los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) después de la terapia con MabThera (ver Interacciones). Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con MabThera; sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con MabThera. Neoplasias malignas: Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Sobre la base de la limitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoidea (ver Reacciones adversas) los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de MabThera en pacientes pediátricos no ha sido establecida. En niños tratados con MabThera se ha observado hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requirió tratamiento de sustitución de inmunoglobulinas durante períodos prolongados. Las consecuencias a largo plazo de la depleción de las células B en esta población son desconocidas. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a MabThera en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a MabThera durante el embarazo. Se han observado efectos similares en los estudios realizados en animales (ver Características farmacológicas - Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). Por estos motivos, MabThera no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios de embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período posnatal. Anticoncepción en mujeres: Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B. Lactancia: Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en período de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes. Fertilidad: Los estudios realizados en animales no muestran efectos perjudiciales de rituximab en los órganos reproductores.

Advertencias.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva: Todos los pacientes con artritis reumatoidea, granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas", la cual contiene importante información de seguridad para el paciente sobre el riesgo potencial de infecciones, incluyendo Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Se han notificado casos muy raros de muerte por LMP después del uso de MabThera. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de MabThera hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas constituyen señales de alteración neurológica, y si es así, si son indicativos de LMP. Se debe considerar si está clínicamente indicada la consulta con un neurólogo. Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá realizarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y la repetición de las evaluaciones neurológicas. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar que informe a su pareja o a la persona que lo cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con MabThera permanentemente. En pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico después de la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico. Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Reacciones relacionadas con la infusión: MabThera está asociado con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden estar vinculadas con la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda. Este conjunto de reacciones descritas a continuación incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad. No están específicamente vinculadas con la vía de administración de MabThera y se pueden observar con ambas formulaciones IV y SC. Se han notificado casos de RRI graves con resultado de muerte, durante el uso poscomercialización de la formulación de MabThera intravenoso, con un inicio entre los 30 minutos y 2 horas después del comienzo de la primera dosis o infusión de MabThera IV. Se caracterizaron por eventos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y manifestaciones clínicas del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver Reacciones adversas). Los pacientes con una alta carga tumoral o con un alto número ( > 25 x 109 / L) de células malignas circulantes en sangre periférica, tal como puede ocurrir en pacientes con LLC o linfoma de manto leucemizado, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar graves reacciones relacionadas con la infusión. Los síntomas de la RRI son generalmente reversibles con el descenso en la velocidad de la infusión o la interrupción de la misma. Se recomienda el tratamiento de los síntomas relacionadas con la infusión con difenhidramina y acetaminofeno. La terapia adicional con broncodilatadores o solución salina IV puede ser indicada. En la mayoría de los casos, la infusión se puede reanudar en una reducción del 50% en la tasa (por ejemplo, de 100 mg / h hasta 50 mg / h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayoría de los pacientes que han experimentado RRI sin amenaza para la vida han sido capaces de completar el ciclo de MabThera. El tratamiento posterior de los pacientes después de la resolución completa de los signos y síntomas rara vez ha dado lugar a RRI graves reiteradas. El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncospasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar vinculado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave (ver Dosificación) se debe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/l) como los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) y linfoma de células de manto, que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y en ellos se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún > 25 x 109/l. En el 77% de los pacientes tratados con MabThera se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncospasmo en el 10% de los pacientes) (ver Reacciones adversas). Generalmente, estos síntomas son reversibles después de la interrupción de la infusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, véase "Síndrome de liberación de citoquinas". Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan generalmente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatirlas, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones correspondientes a la hipersensibilidad se han informado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas. Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con MabThera, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la misma. Eventos pulmonares: Los eventos pulmonares incluyen hipoxia, infiltración pulmonar e insuficiencia respiratoria aguda. Algunas de estas manifestaciones han sido precedidas por broncoespasmo severo y disnea. En algunos casos, los síntomas empeoran con el tiempo, mientras que en otros la mejoría inicial es seguida por un deterioro clínico. Por lo tanto, los pacientes que experimentaron eventos pulmonares u otros síntomas graves relacionados con la infusión deben ser estrechamente vigilados hasta que se produzca la resolución completa de sus síntomas. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar pueden estar en mayor riesgo de mala evolución y deben ser tratados con mayor precaución. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de eventos tales como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en una radiografía de tórax. El síndrome se manifiesta generalmente dentro de una o dos horas de iniciar la primera infusión. Los pacientes que experimentan eventos pulmonares graves deben interrumpir la administración de MabThera inmediatamente (ver Dosificación) y recibir tratamiento sintomático agresivo. Lisis tumoral rápida: MabThera media la rápida lisis de las células benignas y malignas CD20 positivas. Se ha informado que los signos y síntomas (por ejemplo, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la LDH), concordantes con el síndrome de lisis tumoral (SLT) se produjeron después de la primera infusión intravenosa de MabThera en pacientes con un alto número de linfocitos malignos circulantes. Se debe considerar la profilaxis para SLT para quienes estén en riesgo de desarrollar lisis tumoral rápida (por ejemplo, los que tienen una alta carga tumoral o un número alto [ > 25 x 109 / l] de células malignas circulantes, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto). Estos pacientes deben ser seguidos de cerca y realizarse monitoreos de laboratorio adecuados. Debe proporcionarse una terapia médica apropiada a aquellos que desarrollan signos y síntomas compatibles con lisis tumoral rápida. Después del tratamiento y para la resolución completa de los signos y síntomas, la posterior terapia con MabThera IV se ha administrado en combinación con la profilaxis para SLT en un número limitado de casos. Trastornos cardíacos: Se han informado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia. Toxicidad hematológica: Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de tratar a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o plaquetas < 75 x 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad. Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos sanguíneos completos regulares, incluyendo recuento de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con MabThera en combinación con quimioterapia CHOP o CVP. Infecciones: Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso mortales (ver Reacciones adversas). MabThera no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver Contraindicaciones). El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones (ver Reacciones adversas). Los reportes pueden ser de difícil discernimiento teniendo en cuenta el estado de la enfermedad subyacente y/o por la quimioterapia citotóxica. Se han informado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con MabThera que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída o refractarios, sugiere que el tratamiento con MabThera puede empeorar el resultado de una infección primaria por hepatitis B. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las guías locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), durante el uso poscomercialización de MabThera en LNH y LLC (ver Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los médicos que tratan a pacientes con LNH o LLC deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informaron síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe estimarse como clínicamente indicada. Inmunizaciones: En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera; por tanto, no se recomiendan estas vacunas. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con éstas los porcentajes de respuesta pueden ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo Grado con recidivas, que recibieron MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del tétanos (16% comparado con 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% comparado con 76% cuando se determinó un incremento > de 2 en el título de anticuerpo). En pacientes con LLC se esperan resultados similares, ya que ambas enfermedades tienen muchas similitudes, aunque no se han estudiado en ensayos clínicos. Esto implicó que los títulos de anticuerpos medios antes del tratamiento frente antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera. Reacciones cutáneas: Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver Reacciones adversas). Si aparecen tales reacciones, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Artritis reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de MabThera IV para el tratamiento de enfermedades autoinmunes distintas de la artritis reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) y poliangeítis microscópica. Poblaciones con artritis reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX): El uso de MabThera no está recomendado en pacientes que no han sido tratados previamente con MTX, ya que no se ha establecido una relación riesgo/beneficio favorable. Reacciones relacionadas con la infusión: MabThera se asocia con reacciones relacionadas con la infusión que pueden estar mediadas por la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. Siempre antes de cada infusión con MabThera se debe administrar premedicación consistente en un analgésico/antipirético y un antihistamínico. También se debe premedicar con glucocorticoides antes de cada infusión con MabThera para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión (véanse Dosificación y Reacciones adversas). Se han notificado durante la comercialización de MabThera reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte. La mayoría de los eventos comunicados en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada, en artritis reumatoidea. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de garganta, enrojecimiento, erupciones, urticaria, hipertensión y fiebre. En general, el porcentaje de pacientes que experimenta alguna reacción a la infusión es más alto después de la primera infusión que después de la segunda en cualquier ciclo de tratamiento. La incidencia de estos episodios disminuye con las sucesivas infusiones (ver Reacciones adversas). Las infusiones de MabThera posteriores fueron mejor toleradas por los pacientes que la infusión inicial. Menos del 1% de los pacientes experimentaron RRI graves, que se informaron, en su mayoría, durante la primera infusión del primer ciclo (véase Reacciones adversas). Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, después de disminuir la velocidad de infusión con MabThera o suspender la infusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina intravenosa o broncodilatadores, y en caso de necesidad, glucocorticoides. Los pacientes con afecciones cardíacas preexistentes o que han tenido una reacción cardiopulmonar adversa previa se deben vigilar estrechamente. Dependiendo de la gravedad de la reacción relacionada con la infusión y de las intervenciones necesarias se suspenderá el tratamiento con MabThera en forma temporal o permanente. En la mayoría de los casos, la infusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (por ejemplo, de 100 mg/hora a 50 mg/hora), una vez resueltos completamente todos los síntomas. Las reacciones anafilácticas y otras de hipersensibilidad se han reportado después de la administración intravenosa de proteínas para pacientes. Deben estar disponibles para su uso inmediato los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides, por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de MabThera. No existen datos sobre la seguridad de MabThera en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (Clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado con MabThera su exacerbación sintomática, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter/aleteo. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, y en los que han experimentado previamente reacciones adversas cardiopulmonares, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la infusión antes de administrar MabThera y se monitorizará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con MabThera, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicación antihipertensiva 12 horas antes de la misma. Las reacciones relacionadas con la infusión en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica, fueron similares a las observadas en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea (ver Reacciones adversas). Para los pacientes con GPA y PA, MabThera IV se administró en combinación con altas dosis de glucocorticoides (ver Dosificación), lo que puede reducir la incidencia y severidad de estos eventos (ver información para la indicación AR). Trastornos cardíacos: En pacientes tratados con MabThera han ocurrido casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, así como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser estrechamente vigilados (ver Reacciones relacionadas con la infusión). Infecciones: Basado en el mecanismo de acción de MabThera y el conocimiento de que las células B desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmune, los pacientes tratados con MabThera pueden presentar un riesgo mayor de infección (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales (ver Reacciones adversas), durante el tratamiento con MabThera. No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa grave (es decir, tuberculosis, sepsis o infecciones oportunistas) (ver Contraindicaciones) ni a aquéllos con inmunodeficiencia grave (por ejemplo, los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes que refieran antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes

que puedan predisponer a infecciones graves (por ejemplo, hipogammaglobulinemia) (ver Reacciones adversas). Se recomienda que los niveles de inmunoglobulina se determinen antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y síntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclos siguientes de MabThera, en estos pacientes debe ser reevaluado el riesgo potencial de infecciones. Se han notificado casos muy poco frecuentes de muerte por leucoenfalopatía multifocal progresiva (LMP) después del uso de MabThera para el tratamiento de artritis reumatoidea y enfermedades autoinmunes, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis. Infecciones hepatitis B: En pacientes en tratamiento con MabThera para artritis reumatoidea, granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica se han informado casos de reactivación de hepatitis B, con resultado mortal. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de comenzar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg yHBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las normativas locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Reacciones cutáneas: Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver Reacciones adversas). Si aparecen tales reacciones, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) fatal se han reportado después del uso de MabThera IV para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la AR. Varios, pero no todos los casos denunciados tenían factores de riesgo potenciales para la LMP, incluyendo la enfermedad subyacente, el tratamiento inmunosupresor a largo plazo o la quimioterapia. LMP también ha sido informada en pacientes con enfermedad autoinmune no tratados con MabThera IV. Los médicos que tratan a pacientes con enfermedades autoinmunes deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de aquellos que comunican síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe ser estimada como clínicamente indicada. Neutropenia tardía: Se deben medir los neutrófilos en sangre antes de cada ciclo con MabThera y regularmente hasta 6 meses después de la finalización del tratamiento, y si hay signos o síntomas de infección (ver Reacciones adversas). Inmunizaciones: Los médicos deben examinar el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento con MabThera. La vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes del comienzo del mismo. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera. Por lo tanto, no está recomendada la aplicación de estas vacunas durante esta terapia o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con éstas el porcentaje de respuesta puede ser menor. En un estudio aleatorizado de pacientes con artritis reumatoidea, en el que se comparó a aquellos tratados con MabThera y metotrexato frente a metotrexato solo, los porcentajes de respuesta a la vacunación con el toxoide tetánico fueron comparables (39% versus 42%), y se redujeron para la vacuna antineumocócica (43% versus 82% hasta por lo menos dos serotipos neumocócicos) y para el neoantígeno KLH (47% versus 93%) cuando se administraron 6 meses después del tratamiento con MabThera. Aquellos pacientes que requieran vacunación con virus inactivados durante la administración de MabThera, deben haber completado el esquema como mínimo cuatro semanas antes de comenzar el siguiente ciclo. En la experiencia global del tratamiento repetido con MabThera durante un año, los porcentajes de pacientes con títulos de anticuerpos positivos contra S. pneumoniae, gripe, paperas, rubéola, varicela y toxoide tetánico fueron generalmente similares a los porcentajes basales. Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs): No está recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos de los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) después de la terapia con MabThera (ver Interacciones). Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con MabThera; sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con MabThera. Neoplasias malignas: Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Sobre la base de la limitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoidea (ver Reacciones adversas) los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de MabThera en pacientes pediátricos no ha sido establecida. En niños tratados con MabThera se ha observado hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requirió tratamiento de sustitución de inmunoglobulinas durante períodos prolongados. Las consecuencias a largo plazo de la depleción de las células B en esta población son desconocidas. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a MabThera en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a MabThera durante el embarazo. Se han observado efectos similares en los estudios realizados en animales (ver Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Por estos motivos, MabThera no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios de embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período posnatal. Anticoncepción en mujeres: Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B. Lactancia: Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en período de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes. Fertilidad: Los estudios realizados en animales no muestran efectos perjudiciales de rituximab en los órganos reproductores.

Interacciones.

Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera. En pacientes con LLC la administración concomitante de MabThera y fludarabina o ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos. Además, no hay un efecto aparente de la fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de MabThera. La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera en los pacientes con artritis reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En el programa de ensayos clínicos en AR, 373 pacientes tratados con MabThera recibieron terapia posterior con otros FAMEs, de los cuales 240 recibieron un FAME biológico. En estos pacientes, la tasa de infección grave, mientras estaban en tratamiento con MabThera (antes de recibir un FAME biológico) fue de 6,1 por 100 pacientes-año en comparación con el 4,9 por 100 pacientes año siguiendo el tratamiento posterior con el FAME biológico.

Incompatibilidades.

No se han descrito incompatibilidades entre MabThera y las bolsas o equipos de infusión de cloruro de polivinilo o polietileno.

Conservación.

Los viales deben conservarse en heladera entre 2°C y 8°C. Conservar los viales en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento tras su dilución, véase "Período de validez". Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: MabThera se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes. Extraer bajo condiciones asépticas la cantidad necesaria de MabThera, y diluirla dentro de una bolsa de infusión que contenga una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección o de D-glucosa al 5% en solución acuosa, hasta una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg/ml. Para mezclar la solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. El medicamento no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se deben mantener las técnicas asépticas. Antes de la administración, los fármacos parenterales se deben siempre inspeccionar visualmente por si contienen partículas o presentan alteraciones de color. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Período de validez: La solución preparada de MabThera es física y químicamente estable durante 24 horas a 2°C - 8°C y, posteriormente, durante 12 horas a temperatura ambiente. Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para infusión debe ser empleada inmediatamente. Si no se usa en forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Sobredosificación.

La experiencia disponible acerca de las sobredosis de la formulación intravenosa de MabThera procedente de estudios clínicos en seres humanos es limitada. La dosis intravenosa máxima hasta la fecha es 5.000 mg (2.250 mg/m2), evaluada en seres humanos en un estudio de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfática crónica. No se identificaron señales de seguridad adicionales. Los pacientes que experimenten sobredosis deberán interrumpir inmediatamente la infusión y ser monitoreados estrechamente. Se debe considerar la necesidad de un seguimiento periódico del recuento de células sanguíneas y del aumento del riesgo de infecciones mientras los pacientes estén con depleción de células B. Después de la comercialización, se notificaron cinco casos de sobredosis de MabThera. En tres de ellos no se registraron reacciones adversas. En los otros dos los efectos adversos fueron síntomas gripales, con una dosis de 1,8 g de rituximab e insuficiencia respiratoria mortal, con una dosis de 2 g de rituximab. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100 /2200 Interno 6217.

Presentación.

Vial de 10 ml con 100 mg (10mg/ml): envase con 2. Vial de 50 ml con 500 mg (10mg/ml): envase con 1.

Revisión.

Enero 2016. Aprobación: 21/04/2016. Disp. ANMAT N° 4.328 (RI+EMA+Shpe+CDS: 26.0C+27.0C).

Principios Activos de Mabthera

Patologías de Mabthera

Laboratorio que produce Mabthera