LUCAFTOR^®

GADOR

100 / 125

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el sistema respiratorio.

Composición.

Cada comprimido recubierto de LUCAFTOR^® 100 / 125 contiene: Lumacaftor 100 mg. Ivacaftor 125 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Povidona K25, Lauril sulfato de sódio, Croscaramelosa sódica, Celulosa microcristalina PH 101, Celulosa microcristalina PH 102, Estearato de magnesio, Opadry II 85F28751 blanco1), Opadry FX silver 62W285472), Colorante azul FD&C N°2 laca alumínica, Óxido de hierro amarillo (CI 77492) c.s. 1) Compuesto por: Alcohol polivinílico, Polietilenglicol, Dióxido de titanio, Talco. 2) Compuesto por: Carboximetilcelulosa sódica, Maltodextrina, Dextrosa monohidrato, Pigmento perlado con base de mica (CI 77019/ CI 77891), Lecitina.

Farmacología.

Mecanismo de Acción La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del provoca el plegamiento anómalo de la proteína, produciendo un defecto en el procesamiento y circulación celular que tiene como blanco la proteína para la degradación y, por lo tanto, reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La pequeña cantidad de F508del-CFTR que llega a la superficie celular es menos estable y con baja probabilidad de apertura de canales (actividad de apertura defectuosa) en comparación con la CFTR normal. El lumacaftor es un corrector de CFTR que mejora la estabilidad conformacional de F508del-CFTR, mejorando el procesamiento y circulación de la proteína madura hacia la superficie celular, incrementando de este modo la cantidad de CFTR funcional en la superficie. El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (o activación) de canales de la proteína CFTR en la superficie celular. Tanto el lumacaftor como el ivacaftor actúan in vitro directamente sobre la proteína CFTR en los cultivos epiteliales de bronquios primarios humanos y otras líneas celulares que alojan la mutación F508del-CFTR para aumentar la cantidad, estabilidad y función del F508del-CFTR en la superficie celular, provocando un mayor transporte de iones cloruro. Las respuestas in vitro no se corresponden necesariamente con una respuesta farmacodinámica in vivo o un beneficio clínico. No se conocen los mecanismos exactos por los que lumacaftor mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR e ivacaftor potencia el F508del-CFTR. Farmacodinamia: Evaluación del Cloruro Sudoral: En estudios clínicos, el tratamiento con lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor, demostró una disminución estadísticamente significativa del cloruro en el sudor, en comparación con el placebo.

Farmacocinética.

La exposición (AUC) al lumacaftor es aproximadamente 2 veces superior en voluntarios adultos sanos en comparación con la exposición en pacientes con FQ. La exposición al ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lumacaftor e ivacaftor en los sujetos sanos generalmente se alcanzaron después de aproximadamente 7 días de tratamiento, con una tasa de acumulación de aproximadamente 1,9 para lumacaftor. La exposición en estado de equilibrio de ivacaftor es inferior a la del día 1 debido a los efectos inductores de la CYP3A del lumacaftor. Después de la administración oral de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/ 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en estado postprandial, la media (±DE) en estado estacionario para el ABC0-12h y la Cmáx fueron de 198 (64,8) ng*h/ml y de 25,0 (7,96) ng/ml para lumacaftor, respectivamente, y de 3,66 (2,25) ng*h/ml y de 0,602 (0,304) ng/ml para ivacaftor, respectivamente. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor en monoterapia cada 12 horas en estado postprandial, las medias (±DE) en estado estacionario para el ABC0-12h y la Cmáx fueron de 9,08 (3,20) ng*h/ ml y de 1,12 (0,319) ng/ml, respectivamente. Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de lumacaftor, la exposición de lumacaftor aumentó por lo general de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 50 mg a 1000 mg cada 24 horas. La exposición de lumacaftor aumentó aproximadamente 2,0 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso respecto de las condiciones de ayuno. La mediana (rango) del tmáx de lumacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 9,0) en estado postprandial. Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición de ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 150 mg cada 12 horas a 250 mg cada 12 horas. La exposición de ivacaftor cuando se administró en combinación con lumacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso en voluntarios sanos. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasa. La mediana (rango) del tmáx de ivacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 6,0) en estado postprandial. Distribución: Aproximadamente el 99 % de lumacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 400 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en estado postprandial, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (CV) eran de 23,5 l (48,7 %) y de 33,3 l (30,5 %), respectivamente. Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en combinación con lumacaftor, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (coeficiente de variación en porcentaje [CV]) eran de 95,0 l (53,9 %) y de 201 l (26,6 %), respectivamente. Los estudios in vitro indican que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Metabolismo: El lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, siendo la mayor parte del lumacaftor excretado inalterado en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que el lumacaftor se metaboliza principalmente mediante oxidación y glucuronidación. El ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que el ivacaftor es principalmente metabolizado por la CYP3A. M1 y M6 son los dos principales metabolitos del ivacaftor en seres humanos. El M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. Eliminación: Después de la administración oral de lumacaftor, la mayor parte del lumacaftor (51%) se excreta sin modificar en las heces. Hubo una mínima eliminación del lumacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 8,6% de la radioactividad total se recuperó en la orina, el 0,18% como fármaco original inalterado). La vida media del lumacaftor es de aproximadamente 26 horas. El clearance típico aparente, CL/F (CV) del lumacaftor se estimó en 2,38 l/h (29,4%) para los pacientes con FQ. Después de la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte del ivacaftor (87,8%) se elimina en heces después de su conversión metabólica. Hubo una mínima eliminación del ivacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 6,6% de la radioactividad total se recuperó en la orina). En sujetos sanos, la vida media del ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es de aproximadamente 9 horas. El CL/F (CV) típico del ivacaftor cuando se lo administra en combinación con lumacaftor se estimó en 25,1 l/h (40,5%) para los pacientes con FQ. Poblaciones Especiales: Población Pediátrica: Las exposiciones son similares entre la población adulta y la población pediátrica según los análisis (farmacocinéticos) poblacionales como se muestra a continuación en la Tabla 1:

Género: Se evaluó la farmacocinética de lumacaftor empleando un análisis de los datos PK poblacionales derivados de los estudios clínicos llevados a cabo con lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no revelan diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos del lumacaftor e ivacaftor entre los varones y las mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. Disfunción Renal No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con disfunción renal. En un estudio farmacocinético de lumacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de lumacaftor y de sus metabolitos en orina. En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina. El análisis de la farmacocinética poblacional del aclaramiento frente al aclaramiento de la creatinina no muestra ninguna tendencia en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución si se administra lumacaftor/ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal. (Véase Empleo en Poblaciones Especiales). Disfunción Hepática: Después de dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntaje 7 a 9) exhibieron exposiciones superiores (AUC0-12hs en aproximadamente el 50% y Cmax en aproximadamente el 30%) en comparación con sujetos sanos con características demográficas homólogas. Por lo tanto, la dosis de LUCAFTOR^® debe reducirse a dos comprimidos por la mañana y a un comprimido por la noche en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor, pero se espera que el aumento en la exposición no llegue al 50 %. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe utilizar con precaución a una dosis máxima de un comprimido por la mañana y un comprimido por la noche, o menos, en pacientes con insuficiencia hepática grave tras sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento (véase Dosificación, Advertencias, Reacciones Adversas y Empleo en Poblaciones Especiales). Pacientes de edad avanzada: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores.

Indicaciones.

LUCAFTOR^®100/125 (Lumacaftor100mg/Ivacaftor125mg) es una combinación de lumacaftor e ivacaftor indicado para el tratamiento de la Fibrosis Quística (FQ) en pacientes de 6 a 11 años de edad que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. Si se desconociera el genotipo del paciente, se deberá emplear una prueba de mutación de FQ aprobada para detectar la presencia de mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR. Las indicaciones aprobadas quedan supeditadas a su verificación por estudios confirmatorios. Limitaciones de Uso: No se ha establecido la eficacia y seguridad de LUCAFTOR^® en pacientes con FQ que no sean homocigotos para la mutación F508del.

Dosificación.

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir LUCAFTOR^®. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de la mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR. Posología: Para las recomendaciones posológicas habituales, ver la Tabla 2.

LUCAFTOR^® se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Se debe ingerir una comida que contenga grasas justo antes o justo después de la administración. Ejemplos de alimentos con contenido graso incluyen huevos, palta, nueces, manteca, productos lácteos (tales como leche entera, queso y yogur), etc. Olvido de dosis: Si un paciente olvidara tomar una dosis y la recordara dentro de las 6 horas, el paciente deberá tomar dicha dosis con alimentos que contienen grasa. Si hubieran transcurrido más de 6 horas del horario habitual de la toma, el paciente deberá saltear dicha dosis y tomar la siguiente dosis en el horario habitual. La dosis no deberá duplicarse para compensar la dosis omitida. (Véase Farmacocinética). Poblaciones especiales: Ajuste Posológico para Pacientes con Disfunción Hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) se recomienda reducir la dosis No se llevaron a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea más alta que en pacientes con disfunción hepática moderada. Por lo tanto, emplear con precaución una dosis reducida en pacientes con disfunción hepática severa después de considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento. Para los ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ver la Tabla 3.

Pacientes con Disfunción Renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución si se utiliza LUCAFTOR^® en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal. (Véase advertencias y precauciones) Pacientes de edad avanzada: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores. Población pediátrica: La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no resulta apropiada para menores de 6 años. Ajuste Posológico para Pacientes que Reciben Inhibidores de CYP3A: No es necesario ajustar la dosis cuando se inicien inhibidores de CYP3A en pacientes que ya estén tomando LUCAFTOR^®. Sin embargo, al iniciar tratamiento con LUCAFTOR^® en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A (ej., itraconazol), se debe reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor para pacientes de 6 a 11 años) durante la primera semana de tratamiento. Posteriormente, continuar con la dosis diaria recomendada. Si LUCAFTOR^® se interrumpiera durante más de 1 semana y luego se reanudara durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A, los pacientes deberán reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario durante la primera semana de reanudación del tratamiento. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada. Forma de administración: Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos). Los pacientes pueden empezar a tomar LUCAFTOR^® cualquier día de la semana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes de la formulación.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves que ocurrieron en al menos el 0,5 % de los pacientes incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas, hepatitis colestásica y encefalopatía hepática. Las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos en pacientes de 12 años de edad y mayores, y en pacientes de 6 a 11 años de edad homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR se presentan en la tabla 5 y se enumeran conforme al sistema de clasificación de órganos, la frecuencia y las reacciones adversas. También se incluyen en la tabla las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la frecuencia: muy frecuentes ≥1/10) frecuentes ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras ≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de Reacciones Adversas seleccionadas: Reacciones Adversas Relacionadas con el Hígado: La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5,1% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4,6% en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor. Tras la comercialización, se notificaron casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor Reacciones Adversas Respiratorias: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) fue más alta en los pacientes que exhibieron menor VEF1 pretratamiento. Aproximadamente las tres cuartas partes de los acontecimientos comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayor parte de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no causaron la interrupción del tratamiento. Se observó en pacientes de 12 años de edad y mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 < 40) (ppVEF1 medio basal de 29,1 [intervalo: 18,3 a 42,0]), una incidencia de acontecimientos respiratorios del 65,2 %. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (dos comprimidos cada 12 hs.), un paciente presentó un acontecimiento respiratorio grave, a tres pacientes se les redujo posteriormente la dosis y tres pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ningún acontecimiento respiratorio grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis. Anormalidades Menstruales: La incidencia de reacciones adversas menstruales combinadas (por ej., amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruaciones irregulares, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue más alta en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor (9,9%) que aquellas tratadas con placebo. Estos eventos se presentaron con mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratadas con lumacaftor/ivacaftor que estaban empleando anticonceptivos hormonales (25%) versus las que no los estaban empleando (3,5%) La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente dos tercios de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días. Aumento de la presión sanguínea: Se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea en el 0,9 % de los pacientes tratados con lumacaftor/ ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente. La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica > 140 mmHg o una presión sanguínea diastólica > 90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4 % y del 1,5 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1,6 % y el 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Población pediátrica: Se evaluaron los datos de seguridad de pacientes pediátricos de 6 a 11 años y de pacientes pediátricos de 12 a 17 años con FQ homocigotos para la mutación de F508del y que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad) es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes de 6 a 11 años de edad Acontecimientos hepatobiliares: Durante un estudio clínico en pacientes de 6 a 11 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 o > 3 veces el LSN fue del 5,3 %, 8,8 % y 19,3 %. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total > 2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento de forma permanente. Durante otro estudio clínico también en pacientes de 6 a 11 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 o > 3 veces el LSN fue del 1,0 %, 4,9 % y 12,6% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2,0 %, 3,0 % y 7,9% en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total > 2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento de forma permanente debido al aumento de las aminotransferasas. Acontecimientos respiratorios: Durante un estudio clínico en pacientes de 6 a 11 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9 %. Durante otro estudio clínico también en pacientes de 6 a 11 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4% en los pacientes tratados con lumacaftor/ ivacaftor y del 12,9% en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4-6 horas después de la administración fue de -7,7 el día 1 y de -1,3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov. ar/aplicaciones_net/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Pacientes con FQ heterocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR: Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes con FQ con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o que no responde a ivacaftor in vitro Pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR No se ha estudiado lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR en un alelo, con o sin la mutación F508del en el otro alelo. Dado que la exposición de ivacaftor se reduce de forma muy significativa cuando se administra en combinación con lumacaftor, no se debe utilizar lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes. Empleo en Pacientes con Enfermedad Hepática Avanzada Los pacientes con FQ pueden presentar anomalías en la función hepática, entre ellas enfermedad hepática avanzada. Se ha notificado un empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Emplear LUCAFTOR^® con precaución en pacientes con hepatopatía avanzada y sólo si los beneficios superan los riesgos. Si LUCAFTOR^® se emplea en estos pacientes, estos deberán ser estrechamente vigilados después de iniciar el tratamiento y la dosis deberá reducirse (Véase Dosificación y Reacciones Adversas). Eventos Relacionados con el Hígado: Se informaron reacciones adversas serias relacionadas con aminotransferasas elevadas en pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estas elevaciones se han visto asociadas con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se recomienda determinar los niveles de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con LUCAFTOR^®, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y posteriormente en forma anual. En los pacientes con antecedentes de ALT, AST o bilirrubina elevadas, deberá considerarse un monitoreo más frecuente. En el caso de un aumento significativo de ALAT o ASAT, con o sin un aumento de la bilirrubina (ALAT o ASAT > 5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT > 3 veces el LSN con valores de bilirrubina > 2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración de lumacaftor/ ivacaftor y hacer un seguimiento estrecho de las pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración. (Véase Reacciones Adversas). Eventos Respiratorios: Se presentaron eventos respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) con mayor frecuencia al inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en comparación con los que recibieron placebo. Se observaron acontecimientos respiratorios graves con más frecuencia en pacientes con un porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) < 40, que pueden dar lugar a la suspensión del medicamento. La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 < 40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento. Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten dicho cuadro. (Véase Reacciones Adversas). Efecto sobre la presión arterial: Se ha observado incremento de la presión arterial en los pacientes tratados con lumacaftor/ ivacaftor. La presión arterial debería ser monitoreada periódicamente en todos pacientes durante el tratamiento. Cataratas: Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectación de la visión en pacientes pediátricos tratados con con lumacaftor/ ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Si bien en algunos casos había otros factores de riesgo presentes (tales como empleo de corticoides y exposición a la radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible al ivacaftor. Se recomiendan exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inicien tratamiento con LUCAFTOR^®. Insuficiencia renal Se recomienda precaución si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal. Pacientes después de un trasplante de órganos: Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver interacciones con los inmunosupresores.

Interacciones.

En base a la exposición a las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacciones medicamentosas para 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es el mismo que para 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas. Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A e ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Existe la posibilidad de que otros medicamentos afecten a lumacaftor/ivacaftor cuando se administran de forma concomitante, así como la posibilidad de que lumacaftor/ivacaftor afecte a otros medicamentos. Probabilidad de que Lumacaftor/Ivacaftor afecte a otros Fármacos Sustratos de CYP3A: El lumacaftor es un potente inductor de CYP3A. No se recomienda la coadministración de con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con estrecho índice terapéutico (véase Farmacocinética), tales como: Benzodiazepinas: midazolam, triazolam (considerar una alternativa a estas benzodiazepinas). Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus (evitar el empleo de LUCAFTOR^®). Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor sea la inducción potente de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos. Sustratos de CYP2B6 y CYP2C: Los estudios in vitro sugieren que el lumacaftor posee la capacidad de inducir la CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; también se observó inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que el ivacaftor puede inhibir la CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar (es decir, aumentar o disminuir) la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9, disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C19 y disminuir considerablemente la exposición de los sustratos CYP2B6. Sustratos de gp-P: Los estudios in vitro indicaron que lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, en un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia se demostró que ivacaftor es un inhibidor débil de P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. ej., digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos. Probabilidad de que otros fármacos afecten al Lumacaftor/Ivacaftor: Inhibidores de CYP3A: La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A, no afectó la exposición al lumacaftor, pero aumentó la exposición al ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto inductor de CYP3A del lumacaftor, en estado de equilibrio dinámico, no se prevé que la exposición neta al ivacaftor cuando se administra junto con un inhibidor de CYP3A, exceda el nivel observado cuando se lo administra en ausencia de lumacaftor en una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se inicie tratamiento con inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando LUCAFTOR^®. Sin embargo, cuando se inicie tratamiento con LUCAFTOR^® en pacientes que estén tomando potentes inhibidores de CYP3A, reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor para pacientes de 6 a 11 años) durante la primera semana de tratamiento para tener en cuenta el efecto inductor en estado de equilibrio del lumacaftor. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada (véase Dosificación). Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A incluyen: ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol; telitromicina, claritromicina. No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inhibidores moderados o débiles de CYP3A. Inductores de CYP3A: Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y de CYP3A5. La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un fuerte inductor de CYP3A, ejerció efectos mínimos sobre la exposición al lumacaftor, pero redujo la exposición al ivacaftor (AUC, por sus siglas en inglés) en un 57%. Esto puede disminuir la eficacia de LUCAFTOR^®. Por lo tanto, no se recomienda su coadministración con inductores potentes de CYP3A, tales como la rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inductores moderados o débiles de CYP3A. Potencial de lumacaftor/ivacaftor de interactuar con los transportadores Los experimentos in vitro muestran que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). La administración conjunta de LUCAFTOR^® con medicamentos que inhiben la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de lumacaftor. Lumacaftor inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3. Lumacaftor e ivacaftor son inhibidores de la BCRP. La administración conjunta de LUCAFTOR^® con medicamentos que son sustratos del transporte mediado por OAT1/3 y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos. Lumacaftor e ivacaftor no son inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2. Ivacaftor no es un inhibidor de OAT1 y OAT3. Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente Significativas: En la Tabla 4 se muestra el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. La información recogida en esta tabla procede mayoritariamente de estudios in vitro. Las recomendaciones facilitadas en "Comentario clínico" en la Tabla se basan en los estudios de interacciones medicamentosas, la relevancia clínica o las interacciones previstas debido a las vías de eliminación. En primer lugar se enumeran las interacciones medicamentosas de mayor relevancia clínica.

Falsos positivos en las pruebas de detección de THC en orina: Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina en pacientes que reciben lumacaftor/ ivacaftor. Se debe considerar un método de confirmación alternativo para verificar los resultados. Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Empleo en poblaciones especiales: Embarazo: No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de lumacaftor/ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, observándose efectos con ivacaftor únicamente con dosis maternalmente tóxicas Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lumacaftor/ ivacaftor durante el embarazo, a no ser que el estado clínico de la madre lo requiera Lactancia: Se desconoce si lumacaftor y/o ivacaftor y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado que lumacaftor e ivacaftor se excretan en la leche materna de las ratas. Por tanto, no se pueden descartar los riesgos para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: Lumacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis ≤100 mg/kg/día Empleo en Pediatría: La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no resulta apropiada para menores de 6 años. Empleo en Geriatría: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores. Disfunción Hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), se requiere ajuste de dosis (Véase Dosificación, Advertencias y Reacciones Adversas) Disfunción Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada. Se recomienda precaución al emplear LUCAFTOR^® en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina inferior o igual a 30 ml/min) o nefropatía terminal. Pacientes con Disfunción Pulmonar Severa: La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 < 40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento. Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten dicho cuadro. (Véase Reacciones Adversas). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de ivacaftor, uno de los componentes de LUCAFTOR^®, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos mientras toman LUCAFTOR^® que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan. Carcinogenicidad, mutagenicidad, daño a la fertilidad: Lumacaftor: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios específicos para evaluar el potencial fototóxico de lumacaftor; sin embargo, la evaluació

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15°C a 30°C.

Sobredosificación.

No existe un antídoto específico contra la sobredosis de lumacaftor/ivacaftor. El tratamiento consiste en la aplicación de medidas generales de sostén, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia ≥5 % en el periodo de dosis supraterapéuticas en comparación con el periodo de dosis terapéuticas fueron cefalea, exantema generalizado y aumento de las aminotransferasas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones. Siguiendo pautas internacionales, LUCAFTOR^® se encuentran adherido al Plan de Gestión de Riesgos (PGR). PGR: es un programa estratégico de seguridad para minimizar los riesgos potenciales conocidos de un producto, preservando sus beneficios terapéuticos. Ante cualquier consulta contactar al Departamento de Farmacovigilancia Gador a farmacovigilancia@gador.com o al 0-800- 220-2273 (CARE).

Presentación.

Se presenta en envases conteniendo 120 comprimidos recubiertos.

Revisión.

10/2019. G00210700-00.

LUCAFTOR^®

GADOR

200 / 125

Modulador de la fibrosis quística.

Composición.

Cada comprimido recubierto de LUCAFTOR^® contiene: Lumacaftor 200 mg, Ivacaftor 125 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Povidona K25, Lauril sulfato de sodio, Croscaramelosa sódica, Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Laca alumínica de rojo punzo 4R, Óxido de hierro negro, Opadry II 85F28751 blanco*, Opadry FX Silver 62W28547** c.s. *Componentes del Opadry II 85F28751 blanco: Alcohol polivinílico, Polietilenglicol, Dióxido de Titanio y Talco. **Componentes del Opadry FX Silver 62W28547: Carboximetilcelulosa sódica, Maltodextrina, Dextrosa monohidrato, Pigmento perlado con base de mica y Lecitina.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del provoca el plegamiento anómalo de la proteína, produciendo un defecto en el procesamiento y circulación celular que tiene como blanco la proteína para la degradación y, por lo tanto, reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La pequeña cantidad de F508del-CFTR que llega a la superficie celular es menos estable y con baja probabilidad de apertura de canales (actividad de apertura defectuosa) en comparación con la CFTR normal. El lumacaftor mejora la estabilidad conformacional de F508del-CFTR, aumentando el procesamiento y circulación de la proteína madura hacia la superficie celular. El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (o activación) de canales de la proteína CFTR en la superficie celular. Tanto el lumacaftor como el ivacaftor actúan in vitro directamente sobre la proteína CFTR en los cultivos epiteliales de bronquios primarios humanos y otras líneas celulares que alojan la mutación F508del-CFTR para aumentar la cantidad, estabilidad y función del F508del-CFTR en la superficie celular, provocando un mayor transporte de iones cloruro. Las respuestas in vitro no se corresponden necesariamente con una respuesta farmacodinámica in vivo o un beneficio clínico. Farmacodinamia: Evaluación del Cloruro Sudoral: No se ha demostrado una correlación directa entre la disminución de los niveles de cloruro sudoral y la mejoría en la función pulmonar (VEF1). Electrofisiología Cardíaca: No se han observado diferencias significativas en el intervalo QTc entre diferentes grupos tratados con múltiples dosis de lumacaftor e ivacaftor. FARMACOCINÉTICA La exposición (AUC) al lumacaftor es aproximadamente 2 veces superior en voluntarios adultos sanos en comparación con la exposición en pacientes con FQ. La exposición al ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lumacaftor e ivacaftor en los sujetos sanos generalmente se alcanzaron después de aproximadamente 7 días de tratamiento, con una tasa de acumulación de aproximadamente 1,9 para lumacaftor. La exposición en estado de equilibrio de ivacaftor es inferior a la del Día 1 debido a los efectos inductores de la CYP3A del lumacaftor.

Absorción: Cuando se administró una dosis única de lumacaftor/ivacaftor con alimentos que contienen grasa, la exposición al lumacaftor fue aproximadamente 2 veces superior y la de ivacaftor aproximadamente 3 veces superior a cuando se administró en ayunas. Después de la administración de dosis orales múltiples de lumacaftor en combinación con ivacaftor, la exposición al lumacaftor generalmente aumentó en forma proporcional a la dosis dentro del rango de 200 mg cada 24 horas a 400 mg cada 12 horas. La mediana (rango) de tmax de lumacaftor es de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 9,0) en estado posprandial. Después de la administración de dosis orales múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición al ivacaftor generalmente aumentó con la dosis de 150 mg cada 12 hs a 250 mg cada 12 hs. La mediana (rango) de tmax de ivacaftor es de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 6,0) en estado posprandial. Distribución: Aproximadamente el 99% del lumacaftor se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 200 mg cada 24 horas durante 28 días a pacientes con FQ en estado posprandial, la media (±DS) para los volúmenes aparentes de distribución fue de 86,0 (69,8) l. Aproximadamente el 99% del ivacaftor se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína ácida alfa 1 y a la albúmina. Eliminación: La vida media del lumacaftor es de aproximadamente 26 horas en pacientes con FQ. El clearance típico aparente, CL/F (CV) del lumacaftor se estimó en 2 38 l/h (29,4%) para los pacientes con FQ. La vida media del ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es de aproximadamente 9 horas en sujetos sanos. El CL/F (CV) típico del ivacaftor cuando se lo administra en combinación con lumacaftor se estimó en 25,1 l/h (40,5%) para los pacientes con FQ. Metabolismo: El lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, siendo la mayor parte del lumacaftor excretado inalterado en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que el lumacaftor se metaboliza principalmente mediante oxidación y glucuronidación. El ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que el ivacaftor es principalmente metabolizado por la CYP3A. M1 y M6 son los dos principales metabolitos del ivacaftor en seres humanos. Excreción: Después de la administración oral de lumacaftor, la mayor parte del lumacaftor (51%) se excreta sin modificar en las heces. Hubo una mínima eliminación del lumacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 8,6% de la radioactividad total se recuperó en la orina, el 0,18% como fármaco original inalterado). Después de la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte del ivacaftor (87,8%) se elimina en heces después de su conversión metabólica. Hubo una mínima eliminación del ivacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 6,6% de la radioactividad total se recuperó en la orina). Poblaciones Especiales: Edad de la Población Pediátrica: Las siguientes conclusiones sobre las exposiciones entre los adultos y la población pediátrica se basan en análisis farmacocinéticos (PK, por sus siglas en inglés) poblacionales. Pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años de edad: Después de la administración oral de los comprimidos de LUCAFTOR^®, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg cada 12 horas, el AUCss medio de lumacaftor (±DS) fue de 253 (68,6) mg/ml*h y es similar al AUCss medio en pacientes adultos que recibieron los comprimidos de LUCAFTOR^®, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg cada 12 horas. El AUCss medio de ivacaftor (±DS) fue de 3,84 (1,54) mg/ml*h y es similar al AUCss medio en pacientes adultos que recibieron los comprimidos de LUCAFTOR^®, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg cada 12 horas (véase Empleo en Poblaciones Especiales). Género: Se evaluó la farmacocinética de LUCAFTOR^® empleando un análisis de los datos PK poblacionales derivados de los estudios clínicos llevados a cabo con lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no revelan diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos del lumacaftor e ivacaftor entre los varones y las mujeres. Disfunción Renal No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos con LUCAFTOR^® en pacientes con disfunción renal (véase Empleo en Poblaciones Especiales). Disfunción Hepática: Después de dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntaje 7 a 9) exhibieron exposiciones aproximadamente 50% superiores (AUC0-12hs) y Cmax aproximadamente 30% superiores para lumacaftor e ivacaftor en comparación con sujetos sanos con características demográficas homólogas. No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntaje 5 a 6) o severa (Child-Pugh Clase C, puntaje 10 a 15) tratados con LUCAFTOR^® (véase Dosificación, Advertencias, Reacciones Adversas y Empleo en Poblaciones Especiales).

Indicaciones.

LUCAFTOR^® es una combinación de lumacaftor e ivacaftor indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 12 y más años de edad que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. Si se desconociera el genotipo del paciente, se deberá emplear una prueba de mutación de FQ aprobada para detectar la presencia de mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR. Las indicaciones aprobadas quedan supeditadas a su verificación por estudios confirmatorios. Limitaciones de Uso: No se ha establecido la eficacia y seguridad de LUCAFTOR^® en pacientes con FQ que no sean homocigotos para la mutación F508del.

Dosificación.

Administración en adultos y niños de 12 y más años de edad: Adultos y pacientes pediátricos de 12 años y mayores: dos comprimidos (cada uno conteniendo 200 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor) por vía oral cada 12 horas con alimentos que contienen grasa. Dosis diaria total de lumacaftor 800 mg y de ivacaftor 500 mg. Ejemplos de alimentos con contenido graso incluyen huevos, palta, nueces, manteca, mantequilla de maní, pizza de muzzarella, productos lácteos de leche entera (tales como leche entera, queso y yogur), etc. Si un paciente olvidara tomar una dosis y la recordara dentro de las 6 horas, el paciente deberá tomar dicha dosis con alimentos que contienen grasa. Si hubieran transcurrido más de 6 horas del horario habitual de la toma, el paciente deberá saltear dicha dosis y tomar la siguiente dosis en el horario habitual. La dosis no deberá duplicarse para compensar la dosis omitida. (véase Farmacocinética). Ajuste Posológico para Pacientes con Disfunción Hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) se recomienda reducir la dosis a 2 comprimidos por la mañana y 1 por la noche (dosis diaria total de lumacaftor 600 mg/ivacaftor 375 mg). No se llevaron a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea más alta que en pacientes con disfunción hepática moderada. Por lo tanto, emplear con precaución con una dosis máxima de 1 comprimido por la mañana y 1 comprimido por la noche (dosis diaria total de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg), o menos, en pacientes con disfunción hepática severa después de considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento (véase Empleo en Poblaciones Especiales, Farmacocinética). Ajuste Posológico para Pacientes que Reciben Inhibidores de CYP3A: No es necesario ajustar la dosis cuando se inicien inhibidores de CYP3A en pacientes que ya estén tomando LUCAFTOR^®. Sin embargo, al iniciar tratamiento con LUCAFTOR^® en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A (ej., itraconazol), reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg) durante la primera semana de tratamiento. Posteriormente, continuar con la dosis diaria recomendada. Si LUCAFTOR^® se interrumpiera durante más de 1 semana y luego se reanudara durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A, los pacientes deberán reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario durante la primera semana de reanudación del tratamiento. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes de la formulación.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se describen en mayor detalle en otras secciones del prospecto: Empleo en Pacientes con Enfermedad Hepática Avanzada (véase Advertencias). Eventos Relacionados con el Hígado (véase Advertencias). Eventos Respiratorios (véase Advertencias). Las reacciones adversas serias que se han presentado con mayor frecuencia en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor incluyeron neumonía, hemoptisis, tos, creatina-cinasa sanguínea elevada y elevaciones de las aminotransferasas. Estas se presentaron en el 1% o menos de los pacientes. La Tabla 1 exhibe las reacciones adversas que se presentaron en ≥5% de los pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR.

Descripción de Determinadas Reacciones Farmacológicas Adversas: Reacciones Adversas Relacionadas con el Hígado: Tres pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas serias relacionadas con el hígado, 2 notificadas como elevaciones de las aminotransferasas y 1 como encefalopatía hepática. De estos tres, uno registró aminotransferasas elevadas ( > 3 veces el LSN) asociadas con una elevación de la bilirrubina > 2 veces el LSN. Después de la suspensión o interrupción de lumacaftor/ivacaftor, las aminotransferasas disminuyeron a < 3 veces el LSN. Entre 6 pacientes con cirrosis y/o hipertensión portal preexistentes que recibieron lumacaftor/ivacaftor, se observó empeoramiento de la función hepática con elevación de la ALT, AST, bilirrubina y encefalopatía hepática en un paciente. El evento se presentó dentro de los 5 días del inicio de la administración y se resolvió después de la suspensión de lumacaftor/ivacaftor (véase Advertencias). Reacciones Adversas Respiratorias: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) es más alta en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (22%). La incidencia de estas reacciones adversas fue más alta en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor que exhibieron menor VEF1 pretratamiento. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, la mayoría de los eventos comenzaron durante la primera semana de tratamiento (véase Advertencias). Anormalidades Menstruales: La incidencia de reacciones adversas menstruales combinadas (por ej., amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruaciones irregulares) fue más alta en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor (10%). Estos eventos se presentaron con mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratadas con lumacaftor/ivacaftor que estaban empleando anticonceptivos hormonales (27%) versus las que no estaban empleando anticonceptivos hormonales (3%) (véase Advertencias e Interacciones). Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Empleo en Pacientes con Enfermedad Hepática Avanzada: En algunos pacientes con FQ se han informado casos de agravamiento de la función hepática, incluida encefalopatía hepática, en pacientes con enfermedad hepática avanzada durante el tratamiento con LUCAFTOR^®. Emplear LUCAFTOR^® con precaución en pacientes con hepatopatía avanzada y sólo si los beneficios superan los riesgos. Si LUCAFTOR^® se emplea en estos pacientes, estos deberán ser estrechamente vigilados después de iniciar el tratamiento y la dosis deberá reducirse (véase Dosificación y Reacciones Adversas). Eventos Relacionados con el Hígado: Se informaron reacciones adversas serias relacionadas con aminotransferasas elevadas en pacientes con FQ tratados con LUCAFTOR^®. En algunos casos, estas elevaciones se han visto asociadas con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se recomienda determinar los niveles de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con LUCAFTOR^®, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y posteriormente en forma anual. En los pacientes con antecedentes de ALT, AST o bilirrubina elevadas, deberá considerarse un monitoreo más frecuente. Los pacientes que presenten elevación de la ALT, AST o bilirrubina deberán vigilarse de cerca hasta que los valores se normalicen. Interrumpir la administración en pacientes con ALT o AST mayor a 5 veces el límite superior del rango normal (LSN) cuando no esté asociado con elevación de la bilirrubina. La administración deberá interrumpirse en pacientes con elevaciones de la ALT o AST > 3 veces el LSN asociado con elevación de la bilirrubina > 2 veces el LSN. Después de la normalización, considerar los beneficios y riesgos de reanudar la administración. (véase Reacciones Adversas). Eventos Respiratorios: Se presentaron eventos respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) con mayor frecuencia al inicio del tratamiento con LUCAFTOR^® en comparación con los que recibieron placebo. La experiencia clínica en pacientes con un porcentaje previsto de VEF1 (ppVEF1) < 40 es escasa, y se recomienda intensificar el monitoreo en estos pacientes durante el inicio del tratamiento (véase Reacciones Adversas). Efecto sobre la presión arterial: Se ha observado incremento de la presión arterial en los pacientes tratados con LUCAFTOR^®. La presión arterial debería ser monitoreada periódicamente en los pacientes que están siendo tratados con LUCAFTOR^®. Cataratas: Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor, un componente de LUCAFTOR^®. Si bien en algunos casos había otros factores de riesgo presentes (tales como empleo de corticoides y exposición a la radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible al ivacaftor. Se recomiendan exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inicien tratamiento con LUCAFTOR^®.

Interacciones.

Probabilidad de que Lumacaftor/Ivacaftor Afecte a Otros Fármacos: Sustratos de CYP3A: El lumacaftor es un potente inductor de CYP3A. La coadministración de lumacaftor con ivacaftor, un sustrato sensible de CYP3A, disminuyó la exposición al ivacaftor en aproximadamente un 80%. La administración de LUCAFTOR^® puede disminuir la exposición sistémica a medicamentos que sean sustratos de CYP3A, lo que puede reducir el efecto terapéutico del medicamento. No se recomienda la coadministración de LUCAFTOR^® con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con estrecho índice terapéutico (véase Farmacocinética), tales como: Benzodiazepinas: midazolam, triazolam (considerar una alternativa a estas benzodiazepinas). Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus (evitar el empleo de LUCAFTOR^®.) Sustratos de CYP2B6 y CYP2C: Los estudios in vitro sugieren que el lumacaftor posee la capacidad de inducir la CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19: también se observó inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que el ivacaftor puede inhibir la CYP2C9. Por lo tanto, el empleo concomitante de LUCAFTOR^® con sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 puede alterar la exposición a estos sustratos. Digoxina y Otros Sustratos de gp-P: En base a los resultados in vitro que revelaron inhibición de la gp-P y activación del receptor X de pregnano (PXR, por sus siglas en inglés), el lumacaftor posee la capacidad tanto de inhibir como de inducir la gp-P. Además, un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia demostró que el ivacaftor es un inhibidor débil de la gp-P. Por lo tanto, el empleo concomitante de LUCAFTOR^® con sustratos de gp-P puede alterar la exposición a estos sustratos. Controlar la concentración sérica de digoxina y ajustar la dosis de digoxina para obtener el efecto clínico deseado. Antialérgicos y Corticoides Sistémicos: LUCAFTOR^® puede reducir la exposición a montelukast, lo que puede disminuir su eficacia. No se recomienda ajustar la dosis de montelukast. Emplear un adecuado monitoreo clínico, según sea razonable, cuando se coadministre con LUCAFTOR^®. El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia de la prednisona y de la metilprednisolona. Podrá ser necesario aumentar la dosis de estos corticoides sistémicos para obtener el efecto clínico deseado. Antibióticos: El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición a la claritromicina, eritromicina y telitromicina, lo que puede disminuir la eficacia de estos antibióticos. Considerar antibióticos alternativos, tales como ciprofloxacina, azitromicina y levofloxacina. Antimicóticos: El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia del itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol. No se recomienda el empleo concomitante de LUCAFTOR^® con estos antimicóticos. Vigilar de cerca a los pacientes para detectar cualquier recurrencia de la infección micótica si tales medicamentos fueran necesarios. Considerar una alternativa, por ej., fluconazol. Antiinflamatorios: El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia del ibuprofeno. Podrá ser necesario aumentar la dosis de ibuprofeno para obtener el efecto clínico deseado. Antidepresivos: El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia del citalopram, escitalopram y sertralina. Podrá ser necesario aumentar la dosis de estos antidepresivos para obtener el efecto clínico deseado. Anticonceptivos Hormonales: LUCAFTOR^® puede reducir la exposición a los anticonceptivos hormonales, reduciendo su efectividad. Los anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no son confiables como métodos eficaces de anticoncepción cuando se los coadministra con LUCAFTOR^®. El empleo concomitante de LUCAFTOR^® con anticonceptivos hormonales aumentó las anormalidades menstruales (véase Reacciones Adversas). Evitar el empleo concomitante a menos que el beneficio supere los riesgos. Hipoglucemiantes Orales: El empleo concomitante de LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia de la repaglinida y puede alterar la exposición a la sulfonilurea. Podrá ser necesario ajustar la dosis para obtener el efecto clínico deseado. No se recomienda ajustar la dosis de la metformina. Inhibidores de la Bomba de Protones, Bloqueadores de los Receptores H2, Antiácidos: LUCAFTOR^® puede reducir la exposición y eficacia de los inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol, esomeprazol y lansoprazol, y alterar la exposición a la ranitidina. Podrá ser necesario ajustar la dosis para obtener el efecto clínico deseado. No se recomienda ajustar la dosis del antiácido carbonato de calcio. Warfarina: LUCAFTOR^® puede alterar la exposición a la arfarina. Controlar el índice internacional normatizado (RIN) cuando sea necesario coadministrar arfarina con LUCAFTOR^®. Medicamentos Concomitantes que no Necesitan Ajustes Posológicos: No se recomienda ajustar la dosis de LUCAFTOR^® o del medicamento concomitante cuando LUCAFTOR^® se administre con los siguientes medicamentos: azitromicina, aztreonam, budesonida, ceftazidima, cetirizina, ciprofloxacina, colistimetato, colistina, dornasa alfa, fluticasona, ipratropio, levofloxacina, pancreatina, pancrelipasa, salbutamol, salmeterol, sulfametoxazol y trimetoprima, tiotropio y tobramicina. En base al metabolismo y vía de eliminación, no se prevé que LUCAFTOR^® altere la exposición a estos fármacos. Probabilidad de que Otros Fármacos Afecten al Lumacaftor/Ivacaftor: Inhibidores de CYP3A: La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A, no afectó la exposición al lumacaftor, pero aumentó la exposición al ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto inductor de CYP3A del lumacaftor, en estado de equilibrio dinámico no se prevé que la exposición neta al ivacaftor exceda este nivel cuando se lo administre en ausencia de lumacaftor en una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se inicie tratamiento con inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando LUCAFTOR^®. Sin embargo, cuando se inicie tratamiento con LUCAFTOR^® en pacientes que estén tomando potentes inhibidores de CYP3A, reducir la dosis de LUCAFTOR^® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de 200 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor) durante la primera semana de tratamiento para tener en cuenta el efecto inductor en estado de equilibrio del lumacaftor. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada (véase Dosificación). Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A incluyen: ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol telitromicina, claritromicina No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inhibidores moderados o débiles de CYP3A. Inductores de CYP3A: La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un fuerte inductor de CYP3A, ejerció efectos mínimos sobre la exposición al lumacaftor, pero redujo la exposición al ivacaftor (AUC, por sus siglas en inglés) en un 57%. Esto puede disminuir la eficacia de LUCAFTOR^®. Por lo tanto, no se recomienda su coadministración con inductores potentes de CYP3A, tales como la rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (véase Advertencias y Precauciones y Farmacocinética) No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inductores moderados o débiles de CYP3A. Empleo en poblaciones especiales: Embarazo: No se llevaron a cabo estudios adecuados y bien controlados con LUCAFTOR^® o con sus componentes individuales, lumacaftor o ivacaftor, en mujeres embarazadas. Se llevaron a cabo estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas con los componentes individuales de LUCAFTOR^®, lumacaftor e ivacaftor. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, LUCAFTOR^® podrá emplearse durante el embarazo sólo en casos de estricta necesidad. Lumacaftor: El lumacaflor no resultó teratogénico en ratas con aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) (en base al AUC de lumacaftor con una dosis oral materna de 2000 mg/kg/día). El lumacaftor no resultó teratogénico en conejas con aproximadamente 5 veces la DMRH (en base al AUC de lumacaftor con una dosis oral materna de 200 mg/kg/día). Se observó transferencia placentaria del lumacaftor en ratas y conejas preñadas. Ivacaftor: El ivacaftor no resultó teratogénico en ratas con aproximadamente 15 veces la DMRH (en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos con una dosis oral materna de 200 mg/kg/día). El ivacaftor no fue teratogénico en conejas con aproximadamente 45 veces la DMRH (en base al AUC de ivacaftor con una dosis materna oral de 100 mg/kg/día). Se observó transferencia placentaria del ivacaftor en ratas y conejas preñadas. Lactancia: Tanto el lumacaftor como el ivacaftor se excretan en la leche de ratas hembra que amamantan. Es probable que el lumacaftor o el ivacaftor se excrete en la leche materna. No existen estudios en seres humanos que hayan investigado los efectos del lumacaftor e ivacaftor en los lactantes amamantados. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Empleo en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de LUCAFTOR^® en pacientes con FQ menores a 6 años de edad. Empleo en Geriatría: La FQ es una enfermedad que se presenta principalmente en niños y adultos jóvenes. Los estudios clínicos llevados a cabo con LUCAFTOR^® no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de 65 años o más de edad para determinar si responden en forma diferente a los pacientes más jóvenes. Disfunción Hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) se recomienda reducir la dosis a 2 comprimidos por la mañana y 1 por la noche (dosis diaria total de lumacaftor 600 mg/ivacaftor 375 mg). No se llevaron a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea más alta que en pacientes con disfunción hepática moderada. Por lo tanto, emplear con precaución con una dosis máxima de 1 comprimido por la mañana y 1 comprimido por la noche (dosis diaria total de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg), o menos, en pacientes con disfunción hepática severa después de considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento (véase Advertencias y Precauciones, Reacciones Adversas y Farmacocinética). Disfunción Renal: LUCAFTOR^® no fue investigado en pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa o en pacientes con enfermedad renal terminal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada. Se recomienda precaución al emplear LUCAFTOR^® en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina inferior o igual a 30 ml/min) o nefropatía terminal. Pacientes con Disfunción Pulmonar Severa: Los estudios de Fase 3 incluyeron 29 pacientes tratados con LUCAFTOR^® con ppVEF1 < 40 a nivel basal. El efecto del tratamiento en este subgrupo fue similar al observado en los pacientes con ppVEF1 ≥40. Carcinogenicidad, Mutagenicidad, Daño a la Fertilidad: No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o daño a la fertilidad con LUCAFTOR^®; sin embargo, se dispone de estudios con sus componentes individuales, lumacaftor e ivacaftor, según se describe a continuación. Lumacaftor: Se llevó a cabo un estudio de 26 semanas de duración en ratones transgénicos Tg.rasH2 para evaluar el potencial carcinogénico de lumacaftor. No se observó tumorogénesis en ratones Tg.rasH2 con dosis orales de hasta 1500 y 2000 mg/kg/día de lumacaftor en ratones hembra y macho, respectivamente. El lumacaftor fue negativo para la genotoxicidad en los siguientes ensayos: prueba de Ames para mutación génica bacteriana, ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y prueba in vivo de micronúcleos de ratón. El lumacaftor no afectó los índices de fertilidad y desempeño reproductivo en las ratas macho y hembra con una dosis oral de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 3 y 8 veces, respectivamente, la DMRH en base al AUC de lumacaftor). Ivacaftor: Se llevaron a cabo estudios de dos años de duración realizados en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor. No se observó evidencia de oncogenicidad en los ratones y ratas tratados con dosis orales de ivacaftor de hasta 200 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente (dosis aproximadamente equivalentes a 3 y 10 veces la DMRH, según la suma de los valores de las AUC del ivacaftor y sus metabolitos). El ivacaftor fue negativo para la genotoxicidad en los siguientes ensayos: prueba de Ames para mutación génica bacteriana, ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y prueba in vivo de micronúcleos de ratón. El ivacaftor deterioró los índices de fertilidad y desempeño reproductivo en ratas macho y hembra al administrar dosis orales de 200 mg/kg/día (aproximadamente 15 veces la DMRH según la suma de las AUC del ivacaftor y sus metabolitos). Se observaron aumentos del diestro prolongado en las hembras que recibieron 200 mg/kg/día. El ivacaftor también aumentó la cantidad de hembras cuyos embriones fueron todos inviables, y disminuyó los cuerpos lúteos, las implantaciones y los embriones viables en las ratas que recibieron 200 mg/kg/día (dosis aproximadamente 15 veces la DMRH en base a la suma de las AUC del ivacaftor y sus metabolitos) al administrar las dosis a las he

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15°C a 30°C.

Sobredosificación.

No se recibieron informes de sobredosis con LUCAFTOR^®. La dosis más alta repetida fue de 1000 mg de lumacaftor una vez al día/450 mg de ivacaftor cada 12 hs administrada a 49 sujetos sanos durante 7 días en un estudio que evaluó el efecto de lumacaftor/ivacaftor en los electrocardiogramas (ECG). Los eventos adversos informados con un aumento de la incidencia ≥5% al comparar el período de administración de lumacaftor 600 mg/ivacaftor 250 mg y el placebo incluyeron: cefalea (29%), elevación de las aminotransferasas (18%) y erupción generalizada (10%). No existe un antídoto específico contra la sobredosis de LUCAFTOR^®. El tratamiento consiste en la aplicación de medidas generales de sostén, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247 Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Envases conteniendo 120 comprimidos recubiertos.

Revisión.

09/2017. G00186300-00.