LIPOMAX 35
BAGO
Normolipemiante. Activador del subtipo alfa del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa, por sus siglas en inglés).
Composición.
Cada Comprimido de Lipomax 35 contiene: Ácido Fenofíbrico 35,00 mg. Excipientes: Copovidona 3,00 mg, Povidona Reticulada 2,00 mg, Estearato de Magnesio 0,50 mg, Celulosa Microcristalina c.s.p. 100,00 mg. Cada Comprimido de Lipomax 105 contiene: Ácido Fenofíbrico 105,00 mg. Excipientes: Copovidona 9,00 mg, Povidona Reticulada 6,00 mg, Estearato de Magnesio 1,50 mg, Celulosa Microcristalina c.s.p. 300,00 mg.
Farmacología.
Acción farmacológica: Las propiedades hipolipemiantes del Ácido Fenofíbrico observadas en la práctica clínica han sido explicadas in vivo en los ratones transgénicos y sobre cultivos de hepatocitos humanos por la activación del receptor PPAR- alfa. Gracias a este mecanismo, el Ácido Fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en TG mediante la activación de la lipoproteinlipasa y la reducción de la producción de apoproteína C-III (la cual ejerce un efecto inhibidor sobre la lipoproteinlipasa). La consiguiente disminución de los TG produce una alteración en el tamaño y composición del C-LDL, transformándolo de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su suceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPAR-alfa también induce un incremento en la síntesis de C-HDL y de las apoproteínas A-I y A-II (Apo A-I y A-II). Los niveles elevados de C-total, C-LDL y Apo B y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A-I y la Apo A-II, son factores de riesgo para la aterosclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular no ha sido determinado. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración oral de Ácido Fenofíbrico en voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de Ácido Fenofíbrico ocurre aproximadamente 2,5 horas luego de su administración. El Ácido Fenofíbrico se puede ingerir con o sin alimentos, dado que su influencia sobre la absorción no es clínicamente significativa. El alcance y la velocidad de absorción de Ácido Fenofíbrico después de la administración de 105 mg son equivalentes a la administración de 145 mg de fenofibrato en ayunas. Distribución: Tras la administración repetida, el estado de equilibrio constante del Ácido Fenofíbrico se logra en un plazo de 9 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido Fenofíbrico en estado de equilibrio son un poco más del doble de las que siguen a una dosis única. La unión a proteínas séricas es aproximadamente del 99 % en sujetos normales y en pacientes con diagnóstico de hiperlipidemia. Metabolismo: El Ácido Fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido Fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Excreción: La excreción se realiza esencialmente por vía urinaria en forma de Ácido Fenofíbrico y su conjugado glucurónico. Se elimina con una vida media de 20 horas, permitiendo la administración de Lipomax una vez al día. Poblaciones especiales: Uso en ancianos: En 5 voluntarios de edad avanzada, de 77 a 87 años de edad, el aclaramiento oral de Ácido Fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, frente a 1,1 l/h en los adultos jóvenes. En pacientes ancianos con función renal normal se pueden utilizar dosis equivalentes a las administradas a pacientes adultos jóvenes, sin que se produzca acumulación del fármaco o de sus metabolitos. Uso en pediatría: No se ha investigado el uso de Lipomax en ensayos clínicos controlados en esta población. Sexo: No se observaron diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres con el uso de fenofibrato. Raza: La influencia de la raza sobre la farmacocinética de Ácido Fenofíbrico no ha sido estudiada. Sin embargo, el Ácido Fenofíbrico no es metabolizado por las enzimas actualmente conocidas que presentan variabilidad racial. Insuficiencia hepática: No hay estudios efectuados de la farmacocinética del Ácido Fenofíbrico en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: La farmacocinética del Ácido Fenofíbrico fue estudiada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min) exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido Fenofíbrico y un aumento en la acumulación de Ácido Fenofíbrico durante la administración prolongada en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) a moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) tuvieron una exposición similar, pero registraron un incremento en la vida media del Ácido Fenofíbrico en comparación con la de sujetos sanos. Basándose en estos hallazgos, el uso de Lipomax se deberá evitar en pacientes que presentan insuficiencia renal severa, y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Interacciones farmacológicas: Estudios in vitro que utilizaron hepatocitos humanos, indican que el Ácido Fenofíbrico no induce al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Estudios in vitro que emplearon microsomas de hígado humano indican que el Ácido Fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del CYP450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica de Ácido Fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos del Ácido Fenofíbrico coadministrado sobre la exposición con otros fármacos.
Estudios clínicos: Tratamiento concomitante con estatinas: Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido Fenofíbrico coadministrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble ciego y controlados de fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, c-hdl < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres) y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado / monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido Fenofíbrico coadministrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs Ácido Fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido Fenofíbrico coadministrado con 10 mg o 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido Fenofíbrico coadministrado con 20 mg o 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido Fenofíbrico coadministrado con 20 mg o 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal (libre) de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8 % de otras razas. Los pacientes de origen latino comprendían el 9,9 % de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coadministrada con Ácido Fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, el Ácido Fenofíbrico coadministrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina administrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, el Ácido Fenofíbrico coadministrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido Fenofíbrico administrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido Fenofíbrico coadministrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coadministración de Ácido Fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1 % y 17,5 %) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (-43,9% y -42,0 %) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4 % y 8,7 % para el C-HDL; -16,8 % y -23,7% para los TG). Además ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1 % y -34,6 %) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido Fenofíbrico (-5,1 %). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido Fenofíbrico coadministrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido Fenofíbrico coadministrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1 %) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4 %) para el C-total y 81,4 mg/dl (-43,6 %) para la Apo B. Hipertrigliceridemia: En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los TG séricos. Los pacientes fueron tratados durante 8 semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido Fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL. Hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipidemia mixta: Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido Fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y TG de 191,0 mg/dl. El tratameinto con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los TG y elevó el C-HDL. En un grupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1 % vs 2,4 %, p < 0,0001, n=213 y 143 respectivamente).
Indicaciones.
Tratamiento de la hipertrigliceridemia severa: Está indicado como complemento de la dieta para reducir los niveles de triglicéridos (TG) en pacientes con hipertrigliceridemia severa (≥ 500 mg/dl). Los niveles extremadamente elevados de TG séricos (por ej. > 1000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ácido Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas obviará la necesidad de una intervención farmacológica. Tratamiento de la hiperlipidemia primaria o de la dislipidemia mixta: Está indicado como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol LDL (C-LDL), apoproteína B y TG y para aumentar el colesterol HDL (C-HDL), en pacientes con diagnóstico de hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Consideraciones generales para el tratamiento: Lipomax contiene como principio activo Ácido Fenofíbrico, cuyos efectos farmacológicos han sido ampliamente estudiados a través de la administración oral de fenofibrato, que es convertido in vivo en Ácido Fenofíbrico.
Dosificación.
Es indispensable el cumplimiento de la dieta por parte del paciente antes y durante el tratamiento con el medicamento. Lipomax puede darse independientemente de las comidas. Se debe confirmar que los niveles de lípidos son anormales previo a instituir el tratamiento con Lipomax. Se deben efectuar todos los esfuerzos para controlar el nivel de los lípidos séricos con dieta apropiada, ejercicio, descenso de peso en pacientes obesos y el control de ciertas patologías como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que contribuyen de manera variable a las anormalidades en los lípidos. Los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (beta-bloqueantes, diuréticos tiazídicos, estrógenos) deben suspenderse o reemplazarse antes del inicio del tratamiento con Lipomax. Deben obtenerse determinaciones periódicas de lípidos en suero durante el inicio de la terapia con el fin de establecer la dosis mínima eficaz de Lipomax. El tratamiento debe discontinuarse en pacientes que no obtienen una respuesta adecuada luego de dos meses de tratamiento con la dosis máxima recomendada de 105 mg por día. Se debería considerar la posibilidad de reducir la dosis de Lipomax si los niveles de lípidos caen significativamente por debajo del rango objetivo. Dosis recomendada en adultos: Hipertrigliceridemia severa: la dosis inicial de Lipomax es de 35 a 105 mg/día. La dosis debe adecuarse según la respuesta de cada paciente debiendo ser ajustada, de ser necesario, siguiendo a determinaciones lipídicas seriadas, con intervalos de 4-8 semanas. Hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta: la dosis de Lipomax es de 105 mg/día. Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el tratamiento con Lipomax debe iniciarse con una dosis de 35 mg/día, y sólo aumentarse después de evaluar los efectos sobre la función renal y sobre los niveles lipídicos con esta dosis. El uso de Lipomax debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Farmacología - Farmacocinética, Poblaciones especiales). Ancianos: la selección de dosis para las personas de edad avanzada debe adecuarse a la función renal (ver Farmacología - Farmacocinética, Poblaciones especiales).
Contraindicaciones.
Lipomax está contraindicado en: Enfermedad hepática activa, incluyendo cirrosis biliar primaria o anomalías persistentes inexplicables de la función hepática. Enfermedad pre-existente de la vesícula biliar. Hipersensibilidad conocida al Ácido Fenofíbrico, al fenofibrato o a cualquier otro componente de la formulación (ver Advertencias). Insuficiencia renal grave, incluidos aquellos que reciben diálisis. Madres durante el período de lactancia.
Reacciones adversas.
Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas notificadas en un 2 % o más de los pacientes tratados con fenofibrato (y mayor que con placebo) durante el ensayo doble ciego, controlados con placebo, se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5 % de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3 % de los tratados con placebo. El aumento de las enzimas hepáticas fue el evento más frecuente, causando la interrupción del tratamiento con fenofibrato en el 1,6 % de los pacientes.
Experiencia poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de fenofibrato. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Se han reportado: mialgia, rabdomiólisis, aumento de creatinfosfoquinasa, pancreatitis, aumento de transaminasas hepáticas, espasmo muscular, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgias y astenia.
Advertencias.
Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas notificadas en un 2 % o más de los pacientes tratados con fenofibrato (y mayor que con placebo) durante el ensayo doble ciego, controlados con placebo, se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5 % de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3 % de los tratados con placebo. El aumento de las enzimas hepáticas fue el evento más frecuente, causando la interrupción del tratamiento con fenofibrato en el 1,6 % de los pacientes.
Experiencia poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de fenofibrato. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Se han reportado: mialgia, rabdomiólisis, aumento de creatinfosfoquinasa, pancreatitis, aumento de transaminasas hepáticas, espasmo muscular, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgias y astenia.
Conservación.
Conservar el producto a una temperatura no mayor de 30 °C. Mantener en su envase original.
Sobredosificación.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Lipomax. Debe indicarse cuidados generales de soporte del paciente, incluyendo el monitoreo de signos vitales y observación del estado clínico. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido puede lograrse mediante emesis o lavado gástrico y observarse las precauciones habituales para mantener la permeabilidad de la vías aéreas. Debido a que Lipomax se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no debe ser considerada. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/2247, Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), Tel.: (011) 4300-2115, Hospital Nacional Prof. Dr. Alejandro Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación.
Lipomax 35: Envases conteniendo 30 comprimidos de color blanco con puntos amarillos. Lipomax 105: Envases conteniendo 30 comprimidos color blanco con puntos amarillos.