LEUKERAN^®

ASPEN PHARMA

Citostático.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Núcleo: Clorambucilo 2,000 mg. Celulosa microcristalina 29,000 mg. Lactosa anhidra 67,650 mg. Sílice coloidal anhidro 0,250 mg. Ácido esteárico 1,000 mg. Recubrimiento: Hipromelosa 1,800 mg. Dióxido de Titanio 0,210 mg. Macrogol 0,240 mg. Óxido de Hierro rojo sintético E172 0,160 mg. Óxido de Hierro amarillo sintético E172 0,600 mg.

Indicaciones.

LEUKERAN^® está indicado en el tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin, algunas formas de linfoma no-Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström.

Dosificación.

La dosis oral usual es de 0,1 a 0,2 mg/kg diarios durante 3 a 6 semanas, según necesidad. Esto generalmente representa de 4 a 10 mg por día para la mayoría de los pacientes. La dosis diaria total debe ser administrada en una sola toma. Esta posología es para la iniciación del tratamiento o para cursos cortos. La dosis debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo con la respuesta del paciente y debe ser disminuida tan pronto como apareciese una brusca caída en el recuento de glóbulos blancos. Enfermedad de Hodgkin: Utilizado como monoterapia la dosis usual es de 0,2 mg/kg/día durante 4-8 semanas. LEUKERAN^® es generalmente utilizado en terapia combinada en diferentes regímenes de poliquimioterapia. Ha sido utilizado como alternativa de la mostaza nitrogenada, con menor toxicidad y similar resultado terapéutico. Linfoma no-Hodgkin: Utilizado como monoterapia la dosis usual es de 0,1-0,2 mg/kg/día durante 4-8 semanas inicialmente; el tratamiento de mantenimiento se realiza mediante una dosificación diaria reducida o mediante cursos intermitentes. LEUKERAN^® es útil en el manejo de pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado y en quienes han recaído tras la radioterapia. No existe diferencia significativa en la respuesta global obtenida con Clorambucilo como monoterapia y poliquimioterapia en pacientes con linfoma linfocítico no-Hodgkin. Leucemia linfocítica crónica: El tratamiento con LEUKERAN^® generalmente se inicia después de que el paciente ha desarrollado síntomas o cuando hay evidencia de disfunción de médula ósea (pero no fracaso medular) según los valores de recuentos globulares periféricos. Inicialmente se administra a una dosis de 0,15 mg/kg/día hasta que el recuento total de leucocitos haya caído a 10.000 por ml. El tratamiento puede resumirse 4 semanas después del final del primer ciclo y continuarse a una dosis de 0,1 mg/kg/día. En una proporción de pacientes, generalmente luego de 2 años de tratamiento, el recuento leucocitario se reduce a valores dentro del rango normal, la esplenomegalia y las adenomegalias remiten y la proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20%. Los pacientes con evidencia de fracaso de médula ósea debieran ser tratados primariamente con prednisolona y evidenciar una regeneración medular antes de comenzar el tratamiento con LEUKERAN^®. Se han comparado dosis altas intermitentes con dosis diarias de LEUKERAN^®, no observándose diferencias en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de eventos adversos entre ambos grupos de tratamiento. Macroglobulinemia de Waldenström: LEUKERAN^® es el tratamiento de elección en esta indicación. Se recomiendan dosis iniciales de 6-12 mg/día hasta que aparezca leucopenia, seguidos de 2-8 mg diarios en forma permanente. Niños: LEUKERAN^® puede ser utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y linfomas no-Hodgkin en niños. La dosis es similar a la utilizada en adultos.

Contraindicaciones.

No hay contraindicaciones absolutas debido a la seriedad de las indicaciones. Hipersensibilidad a los componentes de la formulación. Puede haber sensibilidad cruzada (rash cutáneo) entre Clorambucilo y otros agentes alquilantes. No debe ser usado en pacientes que hayan presentado resistencia previa a la droga.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas abajo descriptas han sido clasificadas por sistema orgánico y frecuencia. Las frecuencias son definidas como: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 y < 1/10), poco comunes (≥1/1.000 y < 1/100), raramente (≥1/10.000 y < 1/1.000) y muy raramente ( < 1/10.000) incluyendo reportes aislados. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos). Comunes: Enfermedades hematológicas agudas secundarias (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico) han sido reportadas, particularmente luego de tratamientos prolongados. Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Muy comunes: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o supresión de médula ósea. Comunes (≥1/100 y < 1/10): Anemia. Muy raramente: falla irreversible de médula ósea. A pesar de que frecuentemente se produce depresión de médula ósea, generalmente es reversible si se interrumpe el Clorambucilo lo suficientemente temprano. Trastornos del sistema inmune: Poco comunes: rash. Raramente: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurítico luego de la dosis inicial o dosis subsecuentes. Síndrome de Stevens-Johson y necrólisis epidérmica tóxica (ver Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo). En raras ocasiones han sido informados casos que evolucionaron hacia condiciones graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: convulsiones en niños con síndrome nefrótico. Raramente: convulsiones*, focalizadas y/o generalizadas en niños y adultos que reciben tratamiento diario o regímenes intermitentes de altas dosis de clorambucilo. Muy raramente: trastornos motores incluyendo temblor, espasmos musculares y mioclonía en ausencia de convulsiones. Neuropatía periférica. *Pacientes con antecedentes de convulsiones pueden ser particularmente susceptibles. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Muy raramente: fibrosis pulmonar intersticial, neumonía intersticial. Se ha reportado ocasionalmente fibrosis pulmonar intersticial grave en pacientes con leucemia linfocítica crónica que estaban efectuando un tratamiento prolongado con Clorambucilo. La fibrosis pulmonar puede ser reversible si se interrumpe la droga. Trastornos gastrointestinales: Comunes: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y úlceras bucales. Trastornos hepatobiliares: Raramente: hepatotoxicidad, ictericia. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Poco comunes: rash. Raramente: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico seguidas a la dosis inicial o subsecuentes. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se ha reportado en raras ocasiones rash progresivo a condiciones más serias incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos renales y urinarios: Muy raramente: cistitis estéril. Trastornos generales: Raramente: fiebre medicamentosa.

Precauciones.

Generales: algunos pacientes desarrollan una linfopenia lentamente progresiva durante el tratamiento. El recuento linfocitario retorna rápidamente a niveles normales una vez completado el tratamiento. La mayoría de los pacientes tienen neutropenia después de la tercera semana de tratamiento, y esta puede continuar hasta 10 días después de la última dosis. Subsecuentemente, el recuento de neutrófilos generalmente retorna a los valores normales. La neutropenia severa parece estar relacionada con la dosis y generalmente ocurre solo en pacientes que han recibido una dosis total de 6,5 mg/kg o más en un curso de terapia a dosis continua. Cerca de la cuarta parte de los pacientes que reciben el esquema de dosis continua, y un tercio de los que reciben esta dosis en 8 semanas o menos pueden desarrollar neutropenia severa. A pesar de no ser necesario discontinuar el Clorambucilo a la primera evidencia de una caída en el recuento de neutrófilos, debe recordarse que dicho nadir puede continuar por 10 días después de la última dosis, y que si la dosis total se acerca a los 6,5 mg/kg existe un riesgo de causar daño medular irreversible. La dosis de Clorambucilo debería ajustarse si la disminución de leucocitos o plaquetas es significativa, debiendo discontinuar la droga en los casos más severos. Clorambucilo no debería administrarse a dosis completas antes de 4 semanas tras un ciclo completo de radioterapia o quimioterapia, debido a la vulnerabilidad de la médula ósea en tales condiciones. Si el recuento leucocitario o plaquetario previo al tratamiento se encuentra disminuido, debe iniciarse terapia con Clorambucilo a dosis reducidas. El recuento de neutrófilos y plaquetas persistentemente bajo sugiere una infiltración medular. Si la misma se confirmase por examen de médula ósea, la dosis diaria de Clorambucilo no debería exceder los 0,1 mg/kg. Clorambucilo parece estar libre de efectos adversos gastrointestinales, u otros diferentes de la toxicidad medular. En el ser humano una dosis oral única de 20 mg o más puede producir náuseas y vómitos. Los niños con síndrome nefrótico y los pacientes que reciban pulsos elevados de Clorambucilo pueden presentar un riesgo incrementado de convulsiones. Como con toda droga epileptógena, debe tenerse precaución cuando se administra Clorambucilo a pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos, o traumatismo craneano, o que estuviesen recibiendo otras drogas con potencial epileptógeno.

Advertencias.

LEUKERAN^® es un agente citotóxico para uso exclusivo bajo estricta vigilancia de profesionales experimentados en la administración de tales fármacos. La inmunización con vacunas de organismos vivos tienen el potencial para causar infección en pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, no se recomienda la inmunización con dichas vacunas. Debido a sus propiedades carcinogénicas, Clorambucilo no debería administrarse a pacientes con otras patologías que no sean leucemia linfática crónica o linfomas malignos. Se ha observado la aparición de convulsiones, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias, cuando se utilizó Clorambucilo para el tratamiento de enfermedades malignas y no malignas. Existen algunos reportes de desarrollo de leucemia aguda en pacientes con patologías benignas y malignas tratados con Clorambucilo. En muchos de estos casos los pacientes recibieron concomitantemente otras drogas citostáticas o alguna forma de radioterapia. No ha sido posible cuantificar el riesgo de inducción de leucemia o carcinomas por Clorambucilo. La evaluación de reportes publicados acerca del desarrollo de leucemia en pacientes que han recibido Clorambucilo (y otros agentes alquilantes) sugiere que el riesgo leucemogénico se incrementa con la cronicidad del tratamiento y con dosis elevadas acumulativas. Sin embargo, no ha sido posible definir una dosis acumulativa por debajo de la cual no exista riesgo de inducción de una neoplasia secundaria. Los beneficios potenciales del tratamiento con Clorambucilo deben ser evaluados sobre la base individual frente al posible riesgo de inducción de neoplasias secundarias. Clorambucilo ha demostrado producir daños en las cromátides o cromosomas humanos. Esterilidad reversible y permanente también han sido descriptas en ambos sexos con Clorambucilo. Una elevada incidencia de esterilidad ha sido documentada cuando se administró Clorambucilo a pacientes prepúberes y púberes masculinos. Azoospermia prolongada o permanente también ha sido observada en hombres adultos. Aunque la mayoría de las disfunciones gonadales secundarias al Clorambucilo han sido descriptas en hombres, la inducción de amenorrea en mujeres también se ha documentado con agentes alquilantes, y el Clorambucilo también puede producirla. Los estudios autópsicos de los ovarios de mujeres con linfoma maligno tratadas con una combinación de drogas antineoplásicas incluyendo Clorambucilo han mostrado diversos grados de fibrosis, vasculitis y depleción de folículos primordiales. Raros casos de rash cutáneo que progresó a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson también han sido reportados. Clorambucilo debería ser discontinuado en los pacientes que desarrollan reacciones dermatológicas.

Interacciones.

No se recomienda la inmunización con vacunas de organismos vivos en individuos inmunocomprometidos. No se conocen interacciones medicamentosas con Clorambucilo. Estudios en animales indican que pacientes que reciben fenilbutazona pueden requerir una reducción de la dosis de Clorambucilo debido a la posibilidad de incremento de la toxicidad de este último. Insuficiencia renal: Aquellos pacientes con deficiencia en la función renal deberían ser cuidadosamente monitoreados ya que son propensos a la mielosupresión adicional asociada con azotemia. Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERAN^® está todavía siendo investigado y se debería reducir la dosis en los pacientes con una gran disfunción hepática. Embarazo: Como ocurre con otros agentes citotóxicos, LEUKERAN^® es potencialmente teratogénico. El Clorambucilo debe ser evitado, siempre que sea posible, durante el embarazo, particularmente durante el primer trimestre. En cada caso individual, el riesgo potencial que corre el feto debería ser comparado con el beneficio esperado en la madre. Precauciones anticonceptivas adecuadas deberán ser tomadas con los pacientes en tratamiento con LEUKERAN^®. Lactancia: Las madres que reciben LEUKERAN^® no debieran amamantar.

Sobredosificación.

Una pancitopenia reversible fue la principal consecuencia de una sobredosis inadvertida de Clorambucilo. También se produjo toxicidad neurológica, provocando desde un comportamiento agitado y ataxia, hasta gran mal epiléptico múltiple. Como no existe un antídoto, el cuadro sanguíneo debe ser cuidadosamente examinado y deberían adoptarse medidas de sostén y efectuarse transfusiones sanguíneas, si fuera necesario. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247 Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envase de 25 comprimidos recubiertos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.