LEDRON^®

ASPEN

Inhibidor de la resorción osteoclástica.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene: Ácido Zoledrónico monohidrato (equivalente a 4 mg de Ácido Zoledrónico anhidro) 4,264 mg, Manitol 220,0 mg, Citrato de sodio 24,0 mg. Cada ampolla de diluyente contiene: Agua para inyección 5,0 ml.

Indicaciones.

Hipercalcemia maligna: El Ácido Zoledrónico está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia maligna. Una vigorosa hidratación salina y una terapia para hipercalcemia debe iniciarse rápidamente y debe reponerse dos litros/día de líquidos para reemplazar la orina que se elimina. La hipercalcemia leve o asintomática puede ser tratada con medidas conservadoras (hidratación salina con o sin diuréticos). Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente durante el tratamiento, pero la sobrehidratación debe evitarse en aquellos pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca. La terapia diurética no debe ser empleada antes de corregir la hipovolemia. La seguridad y eficacia del Ácido Zoledrónico en el tratamiento de la hipercalcemia asociada con hiperparatiroidismo o con otra afección no relacionada con tumores no han sido establecidas. Mieloma múltiple y metástasis ósea de tumores sólidos: El Ácido Zoledrónico está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple o pacientes con metástasis ósea originada a partir de tumores sólidos en conjunto con la terapia antineoplásica estándar. En el caso de neoplasia de próstata, el paciente tiene que haber progresado al menos a la primera línea de hormonoterapia.

Dosificación.

Para la dosificación del ácido zoledrónico se debe tener en cuenta la severidad tanto de los síntomas como del tumor inductor de la hipercalcemia. Una vigorosa hidratación salina sólo puede ser suficiente para el tratamiento de la hipercalcemia leve y asintomática. La dosis máxima recomendada del ácido zoledrónico en hipercalcemia maligna (concentración de calcio sérico corregida según la albúmina 12,0 mg./dl o 3,0 mmol/ L) es de 4 mg administrada en única dosis por vía intravenosa de no menos de 15 minutos. Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados antes de la administración. Los pacientes que muestran una respuesta completa (normalización del calcio sérico 2,7 mmol/L) y recaen o que son refractarios al tratamiento inicial, pueden volver a ser tratados con 8 mg. de ácido zoledrónico, administrado en una infusión única intravenosa de 15 minutos. Sin embargo se esperará por lo menos una semana antes de la repetición del tratamiento por si se produce una respuesta completa a la dosis inicial. La función renal debe ser cuidadosamente monitoreada en todos los pacientes que reciben el ácido zoledrónico y un posible deterioro de la función renal debe evaluarse antes del tratamiento (ver Precauciones). Preparación de la solución: cada vial de LEDRON se reconstituye con 5 ml. de agua estéril para inyección, en forma aséptica, agitar hasta disolución total. Para preparar una solución para infusión que contenga 8 mg. de ácido zoledrónico, se reconstituye bajo condiciones asépticas dos frascos de 4 mg. añadiendo a cada uno 5 ml. de agua estéril para inyección como se ha descripto para el caso anterior. Diluir en ambos casos la solución resultante con 50 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v. No mezclar la solución reconstituida de ácido zoledrónico con soluciones que contengan Calcio como la solución Ringer. La solución preparada con ácido zoledrónico deberá ser utilizada preferentemente de inmediato, en caso contrario la conservación antes de su utilización es responsabilidad del profesional y deberá conservarse en heladera entre 2 y 8 °C, dejar que la solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de ser administrada. Los estudios realizados con frascos de vidrio y con diferentes tipos de bolsa (prellenadas con cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5%) de infusión y guías de infusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno, no revelaron incompatibilidad alguna con el ácido zoledrónico. Dado que no se dispone de datos sobre la compatibilidad del ácido zoledrónico con otras sustancias administradas por vía intravenosa, no debe mezclarse con otros medicamentos/sustancias y debe administrarse siempre por una guía de infusión separada. Nota: Las soluciones para uso parenteral deben ser inspeccionadas visualmente antes de inyectar, desecharlas si se observan partículas en suspensión o cambios de coloración.

Contraindicaciones.

LEDRON está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Ácido Zoledrónico u otros bifosfonatos o a alguno de los excipientes de la fórmula de LEDRON.

Reacciones adversas.

Después de la administración intravenosa del Ácido Zoledrónico, las reacciones adversas más comunes son similares a un estado gripal (fiebre, escalofríos, dolor óseo y muscular) por lo que en la mayoría de los casos no requiere un tratamiento específico, desaparecen después de algunas horas o días. Ocasionalmente reacciones gastrointestinales tales como náuseas y vómitos. Muy poco frecuente: reacciones en el lugar de la infusión tal como enrojecimiento o tumefacción. En la mayoría de los casos no se requiere de tratamiento específico y desaparece en 24-48 horas. Casos aislados de rash y dolor torácico se ha reportado luego de la administración de Ácido Zoledrónico, también como con otros bifosfonatos se observaron casos de conjuntivitis e hipomagnesemia. Con frecuencia la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de las concentraciones de Fosfato, el cual no requiere tratamiento. El Calcio sérico puede descender hasta concentraciones de hipocalcemia que son asintomáticas. Aumentos de creatinina de grado 3 (criterios comunes de toxicidad) se observaron en el 2,3%, 3,1% y 3,0 % de los pacientes que habían recibido 4 y 8 mg de Ácido Zoledrónico y 90 mg de Pamindronato de Sodio respectivamente, tal como se esperaba en este estadio de la enfermedad y con este tipo de compuestos. Fueron reportados algunos informes de daño de la función renal, sin embargo, no pudo establecerse una relación causal. Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos: Generales: astenia, dolor torácico, edema en las piernas, mucositis, metástasis. Aparato digestivo: disfagia. Sistema linfático y hemático: granulocitopenia, trombocitopenia y pancitopenia. Infecciones: infecciones inespecíficas. Anormalidades de laboratorio: hipocalcemia. Metabólicas y nutricionales: deshidratación. Musculoesqueléticas: artralgia. Sistema nervioso: dolor de cabeza, somnolencia. Aparato respiratorio: efusión pleural.

Precauciones.

Generales: Después de la iniciación del tratamiento con Ácido Zoledrónico deben controlarse los niveles de Calcio, Magnesio y Fosfato así como los niveles de creatinina sérica. Si apareciera hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, una terapia sustitutiva debe implementarse rápidamente. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente antes de la administración del Ácido Zoledrónico; no deben utilizarse diuréticos hasta que el paciente esté hidratado y no deben ser usados en combinación con aquel para evitar la hipocalcemia. Insuficiencia renal: Hay estudios limitados respecto del uso del Ácido Zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal. El Ácido Zoledrónico se excreta por los riñones y el riesgo de reacciones adversas renales puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes sometidos a esta terapia deben ser estrictamente monitoreados en la función renal. Estudios con Ácido Zoledrónico en el tratamiento de la hipercalcemia maligna excluyen a pacientes con creatinina sérica 400 mmol/L o 4,5 mg/dl. No hay datos clínicos y farmacocinéticos disponibles para seleccionar la dosis o normas previstas como asegurar el uso del Ácido Zoledrónico sin riesgos en pacientes con disfunción renal; debe ser usado únicamente si los posibles beneficios superan los posibles riesgos y después de considerar otros tratamientos opcionales. Insuficiencia hepática: Hay datos limitados sobre el uso del Ácido Zoledrónico en pacientes con hipercalcemia maligna con insuficiencia hepática y estos datos no son suficientes para seleccionar la dosis como asegurar su uso sin riesgos en estos pacientes. Pacientes con asma: En estudios clínicos no se ha observado broncoconstricción asociada con la administración del Ácido Zoledrónico mientras que con otros bifosfonatos se observó broncoconstricción en pacientes asmáticos sensibles a la aspirina. Tests de laboratorio: En pacientes tratados con Ácido Zoledrónico deben monitorearse cuidadosamente calcio sérico, electrolitos, fosfatos, magnesio, creatinina y CBC y hematocrito/ hemoglobina. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios en estos casos, por lo tanto se debe tener cuidado cuando se lleven a cabo estas actividades. Interacciones: Estudios clínicos in vitro han demostrado que el 22±11% del Ácido Zoledrónico está unido a las proteínas plasmáticas y en otros estudios también in vitro se observó que no inhibe las enzimas microsomales del citocromo P450. No se han realizado estudios in vivo de interacciones con otras drogas, pero se recomienda precaución cuando se administran bifosfonatos con amiglucósidos, dado que ambos agentes ejercen una acción aditiva dando como resultado una menor concentración de Calcio sérico durante períodos prolongados, además debe prestarse atención que no se desarrolle hipomagnesemia durante el tratamiento. Administrando Ácido Zoledrónico concomitantemente con agentes antineoplásicos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente, no se observaron interacciones clínicas evidentes. Debe tenerse en especial precaución el uso junto con diuréticos debido a un aumento del riesgo de hipocalcemia. Carcinogénesis: se realizaron estudios en ratones, con dosis orales de 0,1; 0,5 o 2,0 mg/kg/día, se observó un aumento en la incidencia de adenomas glandular de Hardenian en hembras y machos en todos los grupos tratados con dosis a 0,002 veces la dosis intravenosa humana de 4 mg en comparación con la superficie corporal relativa. En ratas se administró dosis de 0,1; 0,5 o 2,0 mg/kg/día; no se observó incidencia de tumores con dosis a 0,2 veces la dosis intravenosa humana de 4 mg en comparación con la superficie corporal relativa. Mutagénesis: El Ácido Zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenecidad realizados. Teratogénesis: El Ácido Zoledrónico es teratogénico en ratas en dosis subcutáneas 0,2 mg/kg. No se observó teratogenecidad ni genotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Disminución de la fertilidad: El Ácido Zoledrónico fue administrado a ratas hembras por vías subcutáneas en dosis de 0,1; 0,3 o 0,1 mg/kg/día, comenzando 15 días antes del apareamiento y continuando durante la gestación. Se observó en el grupo de dosis altas: disminución de la ovulación y del número de ratas preñadas. Efectos observados en las dosis medias y en las dosis altas incluyeron un aumento en la pérdida de preimplantaciones y una disminución en el número de implantaciones y vidas fetales. Embarazo: Como no se tiene suficiente experiencia de uso durante el embarazo humano, el Ácido Zoledrónico no debe administrarse durante este período a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos para el feto. Lactancia: Como no se sabe si el Ácido Zoledrónico es excretado por la leche materna, no debe ser administrado a mujeres que amamantan. Cabe señalar, sin embargo, que los bifosfonatos no sólo se absorben poco a partir del tracto gastrointestinal sino que además, cuando se excretan en la leche, lo hacen formando un complejo bifosfonato-calcio que no se absorbe. Uso en pediatría: La seguridad y eficacia del Ácido Zoledrónico no han sido establecidas en esta población. Uso en geriatría: en estudios con Ácido Zoledrónico en hipercalcemia inducida por tumor sobre 34 pacientes de 65 años o más, no se observaron diferencias significativas entre las respuestas o reacciones adversas de pacientes geriátricos y pacientes jóvenes. Sin embargo, debido a que en pacientes geriátricos es mayor la frecuencia de disminución de las funciones hepáticas, renal y cardiaca y concomitantemente otras enfermedades y terapias, la droga debe ser administrada con precaución.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco, protegido de la luz y en su estuche original. Una vez reconstituido el producto es estable durante 4 hs conservado entre 2 y 8° C.

Sobredosificación.

No hay experiencia de una sobredosis aguda con Ácido Zoledrónico. Dos pacientes recibieron 32 mg durante 5 minutos en estudios clínicos. Ninguno de los dos pacientes experimentó toxicidad clínica y de laboratorio. Una sobredosis puede causar una hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia clínicamente significativas, estos trastornos pueden corregirse con administración intravenosa de gluconato de calcio, fosfato de sodio o de potasio y sulfato de magnesio respectivamente. En estudios clínicos controlados, la administración intravenosa de Ácido Zoledrónico de 4 mg durante 5 minutos ha demostrado un aumento del riesgo de toxicidad renal comparado con la misma dosis administrada durante 15 minutos y no fue asociado con beneficios adicionales en pacientes con hipercalcemia por tumor. El Ácido Zoledrónico debe ser administrado con una única dosis de 4 mg y durante un tiempo de infusión de 15 minutos. Ante una eventual sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez TEL.: (011) 4962-6666/2247. Hospital Posadas TEL.: (011) 4654-6648/ 4658-7777.

Información al paciente.

El Ácido Zoledrónico es un medicamento nuevo y muy potente perteneciente a un grupo de sustancias llamadas bifosfonatos. Estos se unen fuertemente al hueso y reducen la velocidad de remodelamiento óseo. Se utiliza para reducir la cantidad de calcio en sangre en los casos que es demasiado alto debido a la presencia de una neoplasia. Las neoplasias pueden acelerar el remodelamiento óseo de manera que la liberación de calcio desde el hueso esté aumentada. Esta condición es conocida como hipercalcemia inducida por neoplasias. LEDRON (Ácido Zoledrónico) no debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos. Este medicamento es incompatible con las soluciones de calcio, por lo tanto debe evitarse su administración concomitante y/o simultánea con éstos.

Presentación.

Caja con 1 frasco ampolla más ampolla de diluyente.