LAMICTAL®

GLAXOSMITHKLINE

Antiepiléptico. Efectividad clínica en el caso de Trastorno Bipolar: En 2 estudios clínicos se acopió material de la profilaxis a largo plazo de una recaída o recurrencia de episodios depresivos y/o maníacos en el caso de pacientes con trastorno bipolar (Trastorno Bipolar I).

Composición.

Cada comprimido dispersable de LAMICTAL® 5 mg contiene: Lamotrigina 5,00 mg; Carbonato cálcico 72,00 mg; Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 10,00 mg; Silicato alumínico magnésico 5,00 mg; Almidón glicolato sódico 3,00 mg; Povidona K30 2,50 mg; Sacarina sódica 1,00 mg; Saborizante de grosella 502.009/AP0551 1,00 mg; Estearato de magnesio 1,00 mg. Cada comprimido dispersable de LAMICTAL® 25 mg contiene: Lamotrigina 25,00 mg; Carbonato cálcico 23,75 mg; Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 6,25 mg; Silicato alumínico magnésico 3,00 mg; Almidón glicolato sódico 2,50 mg; Povidona K30 0,75 mg; Sacarina sódica 0,625 mg; Saborizante de grosella 502.009/AP0551 0,625 mg; Estearato de magnesio 0,625 mg. Cada comprimido dispersable de LAMICTAL® 50 mg contiene: Lamotrigina 50,00 mg; Carbonato cálcico 47,50 mg; Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 12,50 mg; Silicato alumínico magnésico 6,00 mg; Almidón glicolato sódico 5,00 mg; Povidona K30 1,50 mg; Sacarina sódica 1,25 mg; Saborizante de grosella 502.009/AP0551 1,25 mg; Estearato de magnesio 1,25 mg. Cada comprimido dispersable de LAMICTAL® 100 mg contiene: Lamotrigina 100,00 mg; Carbonato cálcico 95,00 mg; Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 25,00 mg; Silicato alumínico magnésico 12,00 mg; Almidón glicolato sódico 10,00 mg; Povidona K30 3,00 mg; Sacarina sódica 2,50 mg; Saborizante de grosella 502.009/AP0551 2,50 mg; Estearato de magnesio 2,50 mg. Cada comprimido dispersable de LAMICTAL® 200 mg contiene: Lamotrigina 200,00 mg; Carbonato cálcico 190,00 mg; Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución 50,00 mg; Silicato alumínico magnésico 24,00 mg; Almidón glicolato sódico 20,00 mg; Povidona K30 6,00 mg; Sacarina sódica 5,00 mg; Saborizante de grosella 502.009/AP0551 5,00 mg; Estearato de magnesio 5,00 mg.

Indicaciones.

Epilepsia: Adultos: Lamotrigina comprimidos dispersables está indicado como monoterapia o terapia coadyuvante en el tratamiento de la epilepsia, convulsiones parciales y generalizadas, incluyendo convulsiones tónico-clónicas y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Niños: Lamotrigina comprimidos dispersables está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de la epilepsia, convulsiones parciales y generalizadas, incluyendo convulsiones tónico-clónicas y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. No se recomienda iniciar el tratamiento, como monoterapia, en pacientes pediátricos recientemente diagnosticados. Luego de alcanzar el control de la epilepsia con terapia combinada, las drogas antiepilépticas concomitantes pueden ser retiradas y los pacientes pueden continuar con lamotrigina comprimidos dispersables como monoterapia. Recordamos que no debería ser utilizado como terapia inicial sino cuando fallan otros antiepilépticos. Trastorno Bipolar: Prevención de los episodios depresivos en pacientes maníaco-depresivos.

Dosificación.

Los comprimidos dispersables de lamotrigina pueden ser masticados, diluidos en una pequeña cantidad de agua (cantidad suficiente como para cubrir totalmente el comprimido) o deglutidos enteros con un poco de agua. Las dosis terapéuticas deberán ser ajustadas de acuerdo con el peso del niño. Si la dosis calculada de lamotrigina no equivale a comprimidos enteros, deberá ser administrada la dosis menor en comprimidos enteros cercana a la dosis calculada. La dosis no debe exceder la indicada en la fase de titulación de tal forma de prevenir el desarrollo de erupción cutánea. De allí en adelante la dosis debe ser incrementada hasta que el efecto óptimo sea alcanzado. Epilepsia: Dosis en monoterapia: Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis inicial recomendada como monoterapia es de 25 mg una vez por día durante dos semanas; seguido de 50 mg una vez al día por otras dos semanas. Luego, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 50-100 mg cada una o dos semanas, hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para lograr un resultado óptimo es de 100-200 mg/día en una o dos tomas diarias. Algunos pacientes pueden requerir dosis de hasta 500 mg/diarios de lamotrigina comprimidos dispersables para obtener la respuesta deseada. La dosis inicial y las subsecuentes dosis escalonadas no deberán ser excedidas debido al riesgo de erupción. Dosis en terapia de adición o terapia coadyuvante: Adultos y niños mayores de 12 años: En aquellos pacientes que están tomando valproato de sodio, con o sin cualquier otra droga antiepiléptica, la dosis inicial de lamotrigina comprimidos dispersables es de 25 mg en días alternados, durante 2 semanas, continuando con 25 mg una vez al día durante 2 semanas más. Posteriormente, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 25-50 mg cada una o dos semanas, hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis diaria usual de mantenimiento para lograr una óptima respuesta es de 100-200 mg/día administrados una o dos veces al día. En aquellos pacientes que están tomando concomitantemente drogas antiepilépticas (por ej. fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona o primidona) u otras medicaciones (Ver Interacciones) que inducen la glucuronidación de la lamotrigina con o sin otras drogas antiepilépticas (excepto valproato), la dosis inicial de lamotrigina comprimidos dispersables es de 50 mg una vez al día durante 2 semanas, siguiendo con 100 mg diarios administrados en 2 tomas diarias durante 2 semanas más. Luego, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento, con la cual se obtiene una óptima respuesta es de 200-400 mg/día, administrados en dos tomas diarias. Algunos pacientes han requerido 700 mg/día de lamotrigina comprimidos dispersables para encontrar la respuesta deseada. En aquellos pacientes que toman otros medicamentos que no inhiben o inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina (Ver Interacciones), la dosis inicial de LAMICTAL® es 25 mg una vez al día durante dos semanas, continuando con 50 mg una vez al día durante dos semanas. Por lo tanto, la dosis debería incrementarse por un máximo de 50 a 100 mg cada una a dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para alcanzar una respuesta óptima es 100 a 200 mg/día administrada una vez al día o dividida en dos tomas diarias. Niños de 2 a 12 años (Ver TABLA 2): En aquellos pacientes que estén tomando valproato, con o sin cualquier otra droga antiepiléptica, la dosis inicial de lamotrigina comprimidos dispersables es de 0,15 mg/kg/día, administrado una vez al día durante 2 semanas. Luego, 0,3 mg/kg/día administrado una vez al día por dos semanas más. Luego, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 0,3 mg/kg cada una o dos semanas hasta encontrar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento utilizada para obtener óptimos resultados es de 1-5 mg/kg/día, administrada una vez al día o dividida en dos dosis, hasta un máximo de 200 mg/día. En aquellos pacientes que están tomando concomitantemente drogas antiepilépticas (por ej. fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona o primidona) u otras medicaciones (Ver Interacciones) que inducen la glucuronidación de lamotrigina con o sin otras drogas antiepilépticas (excepto valproato), la dosis inicial de lamotrigina comprimidos dispersables es de 0,6 mg/kg/día, administrada en 2 tomas diarias durante 2 semanas, seguido con 1,2 mg/kg/día administrados en 2 tomas diarias durante 2 semanas más. Luego, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 1,2 mg/kg cada una o dos semanas hasta encontrar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener una respuesta óptima es de 5-15 mg/kg/día dividida en 2 dosis diarias, hasta un máximo de 400 mg/día. En pacientes que toman otros medicamentos que no inhiben o inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina (Ver Interacciones), la dosis inicial de LAMICTAL® es 0,3 mg/kg/día una vez al día o en dos tomas diarias durante dos semanas, seguida de 0,6 mg/kg/día una vez al día o en dos tomas diarias durante dos semanas. Por lo tanto, la dosis debería incrementarse por un máximo de 0,6 mg/kg cada una a dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para alcanzar una respuesta óptima es 1 a 10 mg/kg/día administrada una vez al día o dividida en dos tomas diarias, con un máximo de 200 mg/día. En pacientes que toman anticonvulsivantes donde se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (Ver Interacciones), debe usarse el régimen de tratamiento recomendado para el uso concurrente de lamotrigina con valproato. Si la dosis diaria calculada en pacientes tomando valproato es 2,5 a 5 mg, durante las dos primeras semanas debería administrarse 5 mg en días alternados. Si la dosis diaria calculada en pacientes tomando valproato es menor a 2,5 mg no debería administrarse LAMICTAL®. No es posible precisar la terapia inicial con LAMICTAL® usando las dosis recomendadas en pacientes pediátricos con un peso por debajo de 17 kg. Es probable que los pacientes entre 2 y 6 años requieran una dosis de mantenimiento en el límite superior a la recomendada. Niños menores de 2 años: Lamotrigina no ha sido estudiada como monoterapia en niños menores de 2 años de edad o como terapia de adición en niños menores de 1 mes de edad. La seguridad y eficacia de lamotrigina como terapia de adición de convulsiones parciales en niños de 1 mes a 2 años no ha sido establecida. Por lo tanto, LAMICTAL® no está recomendado en niños menores de 2 años de edad. Trastorno Bipolar: El uso de lamotrigina está recomendado en pacientes maníaco-depresivos con riesgo de episodios depresivos. La terapia coadyuvante es recomendada para la prevención de episodios de manía, puesto que la eficacia de lamotrigina en manía no ha sido establecida concluyentemente. El siguiente régimen de titulación involucra el aumento de la dosis hasta la dosis de mantenimiento en alrededor de seis semanas (Ver TABLA 1), después de las cuales otras drogas psicotrópicas o antiepilépticas pueden ser retiradas, si esto fuera necesario (Ver TABLA 2). Dosis para adultos (mayores de 18 años):

Tan pronto como la dosis de mantenimiento óptima y la estabilización de la enfermedad precedente han sido alcanzadas, otras medicaciones psicotrópicas pueden ser retiradas como se muestra en el siguiente régimen. (Ver TABLA 2).

Sobre la base de los hallazgos a partir de estudios de interacción de drogas, fueron hechas las siguientes recomendaciones:

Discontinuación del tratamiento con lamotrigina en pacientes con Trastorno Bipolar: El tratamiento con lamotrigina puede discontinuarse sin una reducción gradual de la dosis. Dosis para Niños y Adolescentes (Menores de 18 años de edad): LAMICTAL® no está indicado en el Trastorno Bipolar en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. La seguridad y eficacia en Trastorno Bipolar no ha sido evaluada en este grupo etario. Recomendaciones generales de dosis: Mujeres tomando anticonceptivos hormonales: a) Inicio de la terapia con LAMICTAL® en pacientes que ya utilizan anticonceptivos hormonales: Aunque un anticonceptivo oral ha demostrado aumentar la depuración de lamotrigina, no es necesario ajustar el régimen de titulación de LAMICTAL®, solamente basado en el uso de anticonceptivos orales. b) Inicio de la terapia con anticonceptivos orales en pacientes que ya están tomando dosis de mantenimiento con lamotrigina y no toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina: La dosis de mantenimiento con LAMICTAL® necesitará en la mayoría de los casos incrementarse hasta dos veces. Se recomienda que desde el momento en que se inicia el anticonceptivo hormonal, la dosis de lamotrigina sea incrementada en 50 a 100 mg/día cada semana, de acuerdo a la respuesta clínica individual. Los aumentos de dosis no deben exceder estos valores, a menos que la respuesta clínica respalde un incremento mayor. c) Interrupción del uso de anticonceptivos orales en pacientes que toman dosis de mantenimiento de LAMICTAL® y no utilizan inductores de la glucuronidación de lamotrigina: La dosis de mantenimiento con LAMICTAL® necesitará en la mayoría de los casos reducirse hasta un 50%. Se recomienda la disminución gradual de la dosis diaria de lamotrigina en 50 a 100 mg/día cada semana (a una tasa que no exceda el 25% de la dosis diaria total por semana) en un período de 3 semanas, a menos que la respuesta clínica indique otra cosa. Uso con atazanavir/ritonavir: Si bien atazanavir/ritonavir han demostrado reducir las concentraciones plasmáticas de lamotrigina (ver Interacciones), no son necesarios ajustes en el régimen de titulación de LAMICTAL® basado solamente en el uso de atazanavir/ritonavir. En pacientes que están tomando las dosis de mantenimiento de LAMICTAL® y no están tomando inductores de la glucuronidación, puede ser necesario que la dosis de LAMICTAL® se incremente si se adiciona atazanavir/ritonavir, o se reduzca si se discontinúa atazanavir/ritonavir. Ancianos (mayores de 65 años): No se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo etario no difiere significativamente de la población adulta no anciana. Insuficiencia hepática: Las dosis iniciales, escalonadas y de mantenimiento, generalmente deberán ser reducidas aproximadamente en 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh grado B) y en 75% en severa (Child-Pugh grado C). Las dosis escalonadas y de mantenimiento deberán ser ajustadas de acuerdo con la respuesta clínica. Insuficiencia renal: No hay suficiente experiencia acerca del uso de lamotrigina en casos de deterioro de la función renal.

Contraindicaciones.

Lamotrigina comprimidos dispersables está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquier otro componente de la formulación. Debido a que la lamotrigina es excretada a través de los riñones luego de ser metabolizada en el hígado no debe ser administrada a pacientes con deterioro de la función renal hasta tanto los estudios correspondientes estén disponibles. No se tiene la experiencia necesaria con niños de menos de 2 años de edad.

Reacciones adversas.

Los datos de posibles efectos secundarios son enumerados en forma separada para Epilepsia y Trastorno Bipolar, pero deberían evaluarse en su totalidad para determinar el perfil de seguridad de lamotrigina. Las reacciones adversas identificadas durante la vigilancia post-comercialización están incluidas en la sección de Epilepsia. La siguiente convención ha sido utilizada para la clasificación de los efectos adversos: Muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100, < 1/10), poco comunes (≥1/1.000, < 1/100), raramente (≥1/10.000, < 1/1.000), muy raramente ( < 1/10.000). Epilepsia: Trastornos en tejido subcutáneo y piel: Muy comunes: Erupciones cutáneas. Raramente: Síndrome de Stevens-Johnson. Muy raramente: Necrólisis epidérmica tóxica. En estudios doble ciego de terapia de adición en adultos, erupciones cutáneas ocurrieron en 10% de los pacientes que recibían lamotrigina y en 5% de los que recibieron placebo. En 2% de los pacientes lamotrigina fue retirada debido a erupciones cutáneas. Éstas, habitualmente de apariencia maculopapular, aparecen generalmente dentro de las 8 semanas del inicio del tratamiento y desaparecen con la suspensión de lamotrigina. Raramente, han sido reportadas erupciones cutáneas serias potencialmente amenazadoras para la vida, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome Lyell). Aunque la mayoría se recuperó con el retiro de la droga, algunos pacientes presentaron cicatrices irreversibles y raramente algunos casos han sido fatales. También han sido reportadas erupciones cutáneas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (Ver Trastornos del sistema inmune). Trastornos del sistema linfático y sangre: Muy raramente: Anormalidades hematológicas (incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis), linfoadenopatía. Las anormalidades hematológicas y la linfoadenopatía pueden estar asociadas o no con el síndrome de hipersensibilidad (Ver Trastornos del sistema inmune). Trastornos del sistema inmune: Muy raramente: Síndrome de hipersensibilidad (incluyendo síntomas tales como fiebre, linfoadenopatía, edema facial, anormalidades sanguíneas y hepáticas, coagulación intravascular diseminada, falla multiorgánica). También han sido reportadas erupciones cutáneas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfoadenopatía, edema facial y anormalidades hepáticas y sanguíneas. Trastornos psiquiátricos: Comunes: Agresión, irritabilidad. Muy raramente: Tics, alucinaciones, confusión. Trastornos del sistema nervioso: Durante la monoterapia en estudios clínicos: Muy comunes: Cefalea. Comunes: Somnolencia, insomnio, vértigo, temblores. Poco comunes: Ataxia. Raramente: Nistagmus. Durante otras experiencias clínicas: Muy comunes: Somnolencia, ataxia, cefalea, vértigo. Comunes: Nistagmus, temblores, insomnio. Muy raramente: Meningitis aséptica, agitación, inestabilidad, desórdenes del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson y reportes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis, incremento en la frecuencia de los ataques. Hubo reportes informando que lamotrigina puede empeorar los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, como también informes aislados de efectos extrapiramidales, coreoatetosis en pacientes sin esa condición subyacente. Trastornos oculares: Durante la monoterapia en estudios clínicos: Poco comunes: Diplopía, visión borrosa. Durante otras experiencias clínicas: Muy comunes: Diplopía, visión borrosa. Raramente: Conjuntivitis. Trastornos gastrointestinales: Durante la monoterapia en estudios clínicos: Comunes: Náuseas, vómitos, diarrea. Durante otras experiencias clínicas: Muy comunes: Náuseas, vómitos. Comunes: Diarrea. Trastornos hepatobiliares: Muy raramente: Elevaciones en las pruebas de función hepática, disfunción hepática, insuficiencia hepática. La disfunción hepática habitualmente ocurre asociada con reacciones de hipersensibilidad, pero han sido reportados casos sin signos claros de hipersensibilidad. Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético: Muy raramente: Reacciones similares a lupus. Trastornos generales: Comunes: Cansancio. Trastorno bipolar: Trastornos de tejidos subcutáneos y piel: Durante los estudios clínicos de trastorno maníaco-depresivo: Muy comunes: Erupción cutánea (rash). Raramente: Síndrome de Stevens-Johnson. Cuando se consideran todos los estudios (controlados y no controlados) conducidos con lamotrigina para Trastorno Bipolar, se presentaron erupciones cutáneas (rash) en el 12% de los pacientes. Sin embargo, en estudios clínicos controlados con pacientes con Trastorno Bipolar, las erupciones cutáneas (rash) ocurrieron en el 8% de los pacientes que tomaban lamotrigina y en el 6% de los pacientes que tomaban placebo. Trastornos del sistema nervioso: Durante los estudios clínicos de trastorno bipolar: Muy comunes: Cefalea. Comunes: Agitación, somnolencia, vértigo. Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético: Durante los estudios clínicos de trastorno bipolar: Comunes: Artralgia. Trastornos generales: Durante los estudios clínicos de trastorno bipolar: Comunes: Fatiga, dolor de columna.

Precauciones.

Como con otras drogas antiepilépticas, la suspensión abrupta de lamotrigina comprimidos dispersables en pacientes epilépticos puede provocar convulsiones de rebote. A menos que sea necesaria la suspensión abrupta por razones de seguridad (ej.: Erupción), la dosis de lamotrigina comprimidos dispersables deberá ser disminuida gradualmente durante un período de 2 semanas. Debido al riesgo latente de suicidio, los pacientes con trastorno bipolar deberían ser monitoreados durante el tratamiento con lamotrigina. Dihidrofolato reductasa: Lamotrigina comprimidos dispersables es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa, por lo cual hay una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato en el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, durante la administración prolongada en humanos, lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio o en las concentraciones de folato sérico o en los glóbulos rojos hasta un año o en las concentraciones de folato en los glóbulos rojos hasta 5 años. Insuficiencia renal: En estudios de dosis única, en pacientes con insuficiencia renal terminal, las concentraciones de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, es probable la acumulación del metabolito glucurónido; por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal deberán ser tratados con precaución. Pacientes tomando otras preparaciones que contienen lamotrigina: Lamotrigina no debe ser administrado a pacientes que reciben otros medicamentos que contienen lamotrigina sin consultar a un profesional. Epilepsia: Hay informes en la literatura que convulsiones severas, incluyendo status epilepticus, pueden conducir a rabdomiólisis, disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada, algunas veces con resultado fatal. Casos similares han ocurrido asociados con el uso de lamotrigina comprimidos dispersables. Trastorno bipolar: Niños y adolescentes menores de 18 años: El tratamiento con antidepresivos está asociado con un incremento en el riesgo de pensamientos y comportamiento suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Interacciones: La UDP glucuroniltransferasa ha sido identificada como la enzima responsable de la glucuronidación de la lamotrigina. No hay evidencia que lamotrigina cause inducción o inhibición clínicamente significativa, de enzimas hepáticas que metabolizan drogas por oxidación, y es improbable que ocurran interacciones entre la lamotrigina y drogas metabolizadas por las enzimas del citocromo P450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero el efecto es moderado y es improbable que tenga consecuencias clínicamente significativas.

Interacciones que involucran antiepilépticos (Ver Dosificación): Valproato, quien inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina e incrementa, en aproximadamente el doble, el promedio de la vida media de la misma. Han sido reportados eventos relacionados con el sistema nervioso central, incluyendo mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes tomando carbamazepina luego de la introducción de lamotrigina. Estos eventos habitualmente se resuelven cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Un efecto similar fue observado en un estudio de lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios sanos, pero no se investigó la reducción de la dosis. Aunque han sido reportados algunos cambios en las concentraciones plasmáticas de otras drogas antiepilépticas, estudios controlados no han mostrado evidencia de que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de drogas antiepilépticas concomitantes. La evidencia a partir de estudios in vitro indica que lamotrigina no desplaza a las otras drogas antiepilépticas de sus sitios de unión a las proteínas. En un estudio en voluntarios adultos sanos usando dosis de 200 mg de lamotrigina y 1.200 mg de oxcarbazepina, oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina y lamotrigina no alteró el metabolismo de oxcarbazepina. En un estudio en voluntarios sanos, la coadministración de felbamato (1.200 mg dos veces al día) con LAMICTAL® (100 mg dos veces al día por 10 días) no parece tener efectos relevantes en la farmacocinética de lamotrigina. Basado en un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos de pacientes que recibieron LAMICTAL® con o sin gabapentin, este último no parece cambiar el clearance aparente de lamotrigina. La potencial interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina fue analizada evaluando las concentraciones séricas de ambos agentes durante un estudio clínico placebo-control. La información indica que lamotrigina no influye en la farmacocinética de levetiracetam, y que éste no influye en la farmacocinética de lamotrigina. La administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día) no afectó las concentraciones mínimas plasmáticas de lamotrigina en el estado estacionario. No existen interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina. Topiramato no produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. La administración de LAMICTAL® resultó en un aumento del 15% en las concentraciones de topiramato. En un estudio de pacientes con epilepsia, la coadministración de zonisamida (200 a 400 mg/día) con LAMICTAL® (150 a 500 mg/día) por 35 días no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de lamotrigina. Aunque han sido informados cambios en las concentraciones plasmáticas de otras drogas antiepilépticas, estudios controlados no han mostrado evidencia que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de drogas antiepilépticas concomitantes. La evidencia proveniente de estudios in vitro indica que lamotrigina no desplaza a otras drogas antiepilépticas de los sitios de unión a proteínas. Algunos agentes antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen a enzimas hepáticas metabolizantes de droga, inducen el metabolismo de la glucuronidación de lamotrigina y aumentan el metabolismo de lamotrigina. Interacciones que involucran otros agentes psicoactivos: La farmacocinética del litio luego de la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días a 20 voluntarios sanos no fue alterada por la coadministración de 100 mg/día de lamotrigina. Dosis orales múltiples de bupropion no tuvieron efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina en 12 sujetos y tuvieron solamente un ligero aumento en el ABC del glucurónido de lamotrigina. Un estudio en voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el ABC y la Cmáx de lamotrigina en un promedio de 24% y 20% respectivamente. No se espera que un efecto de esta magnitud sea clínicamente relevante. 200 mg de lamotrigina no afectaron la farmacocinética de olanzapina. Las dosis orales múltiples de LAMICTAL® 400 mg por día no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de dosis única de 2 mg de risperidona en 14 voluntarios adultos sanos. A continuación de la coadministración de risperidona 2 mg con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia comparado con 1 de 20 cuando la risperidona se administró sola, y ninguno cuando LAMICTAL® fue administrado solo. En un estudio de 18 pacientes adultos con trastorno bipolar tipo I, que recibieron un régimen establecido de lamotrigina (≥ 100 mg/día), las dosis de aripiprazol se aumentaron de 10 mg/día a un target de 30 mg/día durante un período de 7 días y continuó una vez al día por otros 7 días. Se observó una reducción promedio de aproximadamente 10% en Cmáx y AUC de lamotrigina. No se espera que el efecto de esta magnitud ocasione una consecuencia clínica. Las experiencias de inhibición in vitro indicaron que la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, fue mínimamente afectada por la coincubación con amitriptilina, bupropion, clonazepam, fluoxetina, haloperidol, o lorazepam. La información acerca del metabolismo de bufuralol a partir de datos del microsoma hepático humano sugiere que lamotrigina no reduce la depuración de drogas eliminadas predominantemente por CYP2D6. Los resultados de los experimentos in vitro también sugieren que es poco probable que la depuración de lamotrigina sea afectada por clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Interacciones que involucran anticonceptivos orales: Efectos de anticonceptivos hormonales en la farmacocinética de lamotrigina: En un estudio en 16 voluntarias, un comprimido anticonceptivo que contienen una combinación de 30 mcg de etinilestradiol y 150 mcg de levonorgestrel, produjo un incremento en aproximadamente dos veces la depuración oral de lamotrigina, resultando en una reducción promedio de 52% y 39% en el ABC y la Cmáx de lamotrigina respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de lamotrigina aumentaron gradualmente durante la semana de inactivación de la medicación (semana libre de píldora), con concentraciones pre-dosis al final de la semana de inactivación de la medicación, en promedio, aproximadamente dos veces mayor que durante la co-terapia. Efectos de lamotrigina en la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales: En un estudio en 16 voluntarias, una dosis en el estado estable de 300 mg de lamotrigina no afectó la farmacocinética del componente etinilestradiol en un anticonceptivo oral combinado. Se observó un modesto incremento en la depuración oral del componente levonorgestrel, resultando en una reducción promedio de 19% y 12% en el ABC y la Cmáx respectivamente. Las determinaciones plasmáticas de FSH, LH y estradiol durante el estudio indicaron alguna pérdida en la actividad hormonal del ovario en algunas mujeres, aunque la determinación plasmática de progesterona indicó que no había evidencia hormonal ovárica en ninguna de las 16 mujeres. Se desconoce el impacto sobre la actividad ovulatoria del ovario, el incremento modesto en la depuración de levonorgestrel y en los cambios en la FSH y LH plasmáticas. No se han estudiado los efectos de otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, y no se han llevado a cabo estudios con otras preparaciones hormonales femeninas. Interacciones involucrando otras drogas: En un estudio en 10 voluntarios hombres, rifampicina incrementó la depuración de lamotrigina y disminuyó la vida media de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, debe ser usado el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina e inductores concurrentes de la glucuronidación. En un estudio en voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujo aproximadamente en un 50% las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que reciben concomitantemente terapia con lopinavir/ritonavir, debe ser usado el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina e inductores concurrentes de la glucuronidación. En un estudio en voluntarios adultos sanos, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) redujo el ABC y la Cmáx de lamotrigina (una única dosis de 100 mg) en promedio un 32% y un 6% respectivamente. Los datos provenientes de ensayos in vitro del efecto de lamotrigina sobre OCT2 demuestran que lamotrigina, pero no el metabolito 2-N-glucurónido, es un inhibidor de OCT2 a concentraciones potencialmente relevantes clínicamente. Esos datos demuestran que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 más potente que cimetidina, con valores de CI50 de 53,8 mM y 186 mM, respectivamente. Interacciones involucrando tests de laboratorio: Se ha reportado que LAMICTAL® interfiere con algunos ensayos rápidos utilizados en el screening de drogas en orina, los cuales pueden resultar en falsos positivos, particularmente para fenilciclidina (PCP). Un método químico alternativo más específico debería utilizarse para confirmar el resultado positivo. Embarazo: Se han reportado niveles disminuidos de lamotrigina durante el embarazo. Datos de post-comercialización de registros prospectivos de embarazos han documentado resultados en más de 2.000 mujeres expuestas a LAMICTAL® como monoterapia durante el primer trimestre de embarazo. En general, estos datos no sugieren un incremento sustancial en el riesgo de malformaciones congénitas mayores, aunque la información de un número limitado de registros ha informado un incremento en el riesgo de malformaciones aisladas de hendidura oral. Un estudio caso-control no demostró un aumento en el riesgo de hendidura oral comparado con otros defectos luego de la exposición a lamotrigina. Los datos sobre el uso de lamotrigina en combinaciones politerapéuticas durante el primer trimestre son insuficientes para establecer si el riesgo de malformación asociado con otros agentes es afectado por el uso concomitante de lamotrigina. Como con la mayoría de las drogas, lamotrigina comprimidos dispersables deberá ser usado durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia: Se ha reportado la excreción en leche materna de lamotrigina en concentraciones altamente variables, resultando en niveles de lamotrigina totales en niños de aproximadamente un 50% respecto de la madre. Por lo tanto, en algunos lactantes las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles a los cuales ocurren los efectos farmacológicos. Los beneficios potenciales de la lactancia deberán ser evaluados con relación al posible riesgo de efectos adversos que pudieran ocurrir en el lactante.

Advertencias.

Erupción cutánea: Han sido reportadas reacciones adversas de piel que generalmente han ocurrido dentro de las primeras 8 semanas, luego de iniciar el tratamiento con lamotrigina (lamotrigina comprimidos dispersables). La mayoría de las erupciones han sido leves y autolimitantes, aunque han sido informadas erupciones cutáneas serias que requirieron hospitalización y discontinuación de lamotrigina comprimidos dispersables. Las mismas incluyeron erupciones potencialmente amenazadoras para la vida como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En estudios que incluían adultos que utilizaban dosis recomendadas de lamotrigina comprimidos dispersables, la incidencia de erupciones cutáneas serias es aproximadamente de 1 en 500 pacientes epilépticos. Aproximadamente la mitad de estos casos han sido reportados como síndrome de Stevens-Johnson (1 en 1.000). El riesgo de erupciones cutáneas serias en niños es mayor que en adultos. Los datos disponibles de estudios realizados sugieren que la incidencia en niños, de erupciones asociadas con hospitalización, varía de 1 en 300 a 1 en 100. En los niños, el cuadro inicial eruptivo puede ser confundido con una infección, los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción al fármaco en aquellos que desarrollan síntomas eruptivos y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Además, el riesgo global de erupción parece estar íntimamente asociado con: Altas dosis iniciales de lamotrigina y dosis mayores que las escalonadas recomendadas para la terapia con lamotrigina comprimidos dispersables. Uso concomitante con valproato. Se requiere tener precaución cuando se trata a pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas (rash) a otras drogas antiepilépticas, ya que la frecuencia de erupciones cutáneas no serias luego del tratamiento con LAMICTAL® fue tres veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin antecedentes. Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen erupción, deberán ser evaluados rápidamente y lamotrigina retirada inmediatamente, excepto que la erupción esté claramente no relacionada con la droga. También ha sido reportada erupción como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfoadenopatía, edema facial, anormalidades sanguíneas y hepáticas, y meningitis aséptica. El síndrome presenta un amplio espectro de severidad clínica y raramente puede conducir a coagulación intravascular diseminada y falla multiorgánica. Es importante destacar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej.: Fiebre, linfoadenopatía) pueden estar presentes aún sin que la erupción sea evidente. Si estos signos o síntomas están presentes el paciente deberá ser inmediatamente evaluado y lamotrigina comprimidos dispersables discontinuado, si no pudo establecerse una etiología alternativa. La meningitis aséptica revirtió con la discontinuación de la medicación en la mayoría de los casos, pero fue recurrente en un número de casos con una nueva exposición a lamotrigina. Una reexposición resultó en un rápido retorno de los síntomas que frecuentemente fueron más severos. No debe iniciarse nuevamente lamotrigina en pacientes quienes han discontinuado debido a meningitis aséptica asociada con un tratamiento previo con lamotrigina. La asociación con valproato debe ser estrictamente evaluada y no como tratamiento inicial. Riesgo de suicidio: Resultados de un estudio sugieren un aumento del riesgo de ideas o comportamientos suicidas en los pacientes tratados con drogas antiepilépticas (DAEs). Deterioro clínico en trastorno bipolar: Los pacientes que reciben LAMICTAL® para el trastorno bipolar deben ser monitoreados estrechamente para determinar deterioro clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) e intencionalidad suicida, especialmente al inicio de un curso de tratamiento o cuando se realicen cambios en la dosis. Algunos pacientes, como aquellos con una historia de comportamientos o pensamientos suicidas, adultos jóvenes, y aquellos pacientes que manifiestan un grado significativo de ideas suicidas antes del inicio del tratamiento, pueden encontrarse en mayor riesgo de padecer pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben recibir un cuidadoso monitoreo durante el tratamiento. Se deberá evaluar el cambio del régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación de la medicación, en pacientes que experimentan deterioro clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideas/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son severos, de inicio abrupto, o no fueron parte de los síntomas iniciales del paciente. Anticonceptivos Hormonales: Efectos de los anticonceptivos hormonales en la eficacia de LAMICTAL®: Una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) ha demostrado incrementar aproximadamente dos veces la depuración de lamotrigina, resultando en una disminución de los niveles de lamotrigina. Luego de la titulación, se necesitará en la mayoría de los casos, mayores dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta dos veces) para alcanzar la máxima respuesta terapéutica. No se han estudiado otros anticonceptivos orales y tratamientos con terapia de reemplazo hormonal (HRT), aunque pueden afectar lo

s parámetros farmacocinéticos de lamotrigina en forma similar. Efectos de LAMICTAL® en la eficacia de los anticonceptivos hormonales: Un estudio de interacción en 16 voluntarias sanas ha mostrado que cuando lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (combinación de etinilestradiol/levonorgestrel) son administrados en forma combinada, se evidencia un incremento modesto en la depuración de levonorgestrel y cambios en la FSH y LH séricas. El impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria del ovario es desconocido. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que estos cambios provoquen una disminución en la eficacia anticonceptiva en pacientes que toman preparaciones hormonales con LAMICTAL®. Por lo tanto, las pacientes deben ser advertidas de reportar rápidamente cambios en su ciclo menstrual, como un aumento en el sangrado. Efectos de lamotrigina sobre los sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2): Lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal vía proteínas OCT2. Esto puede resultar en niveles aumentados en plasma de ciertas drogas que son sustancialmente excretadas a través de esta ruta. No se recomienda la administración concomitante de LAMICTAL® con sustratos de OCT2 con un índice terapéutico estrecho, por ejemplo dofetilida.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Se ha informado ingestión aguda de dosis superiores 10-20 veces la dosis terapéutica máxima. Los síntomas de sobredosis incluyeron nistagmus, ataxia, pérdida de la conciencia y coma. Tratamiento: En caso de sobredosis el paciente deberá ser internado y una terapia de soporte apropiada deberá ser administrada. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

5mg Comp. dispersab. x 30. 25mg Comp. dispersab. x 30. 50mg Comp. dispersab. x 30. 100mg Comp. dispersab. x 30. 200mg Comp. dispersab. x 30.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

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