KIPANIB^®

VARIFARMA

Pazopanib.

Antineoplásico. Inhibidor directo de la proteinquinasa.

Composición.

Cada comprimido contiene: Pazopanib (como clorhidrato) 200,00 mg y 400,00 mg.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Pazopanib administrado por vía oral, es un potente inhibidor de tirosin kinasa (ITK) que inhibe múltiples Receptores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)-1: -2 y -3, inhibe los receptores del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGfr)-a y B, e inhibe el Factor de Receptor de células madre (c-Kit), con valores C150 de 10,30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente. En experimentos preclínicos, Pazopanib produjo una inhibición de la autotosforilización dependiente de la dosis, inducida por ligando de los receptores VEGFR-2, cKit y PDGFR-b en las células. In vivo, Pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en los pulmones de ratón, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenotransplantes de tumores humanos en ratones. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de Pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 19 ± 13 mg/ml tras una medida de 3,5 horas (intervalo 1,0-11,9) y se obtuvo un ABC, de aproximadamente 650 ± 500 mg.h/ml. La dosis diaria produjo un aumento de entre 1,23 a 4 veces el ABCT. No hubo un aumento constante en el ABC (Área Bajo la Curva) o en Cmáx, a dosis mayores de Pazopanib 800 mg. La exposición sistémica a Pazopanib se ve aumentada cuando se administra con alimentos. La administración de Pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido de grasas produjo un incremento en el ABC y la Cmáx de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar Pazopanib una hora antes de las comidas o como mínimo dos horas después de las comidas. La administración de un comprimido triturado de 400 mg de Pazopanib aumentó el ABC (0-72) en un 46% y las Cmáx, aproximadamente 2 veces y disminuyó la 1 max aproximadamente 2 horas en comparación con la administración de un comprimido entero. Estos resultados indican que la biodisponibindad y la velocidad de absorción oral de Pazopanib aumentan tras la administración de un comprimido entero. Distribución: La unión de Pazopanib a proteínas plasmáticas humanas in vivo fue mayor del 99% independientemente de la concentración, en el intervalo de 10-100 mg/rnl. Los estudios in vitro sugieren que Pazopanib es sustrato de glicoproteína P (Pgp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP). Blotransformación: El metabolismo de Pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de Pazopanib representan solo el 6% de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de Pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20 veces menos activos. Por lo tanto, la actividad de Pazopanib depende principalmente de la exposición a la molécula original. Eliminación: Pazopanib se elimina lentamente, con una vida media promedio de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces; eliminación renal representa < 4% de la dosis administrada. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: menos del 4% de la dosis de Pazopanib administrada oralmente se excreta en la orina como Pazopanib y metabolitos. No se espera que la insuficiencia renal influencie la exposición de Pazopanib y no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con clearance de creatinina superior 30 ml/min. Se debe tener precaución en pacientes con clearance de creatinina menor a 30 ml/mi debido a que no hay experiencia del uso de Pazopanib en esta población de pacientes (Ver Dosificación). Insuficiencia hepática: Leve: La mediana del estado estacionario de Pazopanib Cmáx y ABC (0-24) en pacientes con insuficiencia hepática leve (definida como bilirrubina normal y algún grado de elevación de ALT o como una elevación de bilirrubina hasta 1,5 x límite superior normal (LSN) independientemente del valor de ALT) luego de una única dosis diaria de 800 mg/día es similar a la mediana en pacientes sin insuficiencia hepática. Moderada: La dosis máxima tolerada (DMT) de Pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (definida como una elevación de bilirrubina > 1,5 x LSN a 3 x LSN independientemente de los valores de ALT) fue de 200 mg una vez al día. Los valores promedio del estado estacionario de Cmáx y ABC luego de la administración de 200 mg de Pazopanib una vez al día en sujetos con insuficiencia hepática moderada fue de aproximadamente 44% y 39%, respectivamente, los cuales se corresponden con los valores promedio luego de la administración de 800 mg una vez al día en sujetos con función hepática normal. Severa: Los valores promedio del estado estacionario de Cmáx y ABC luego de la administración de 200 mg de Pazopanib una vez al día en sujetos con insuficiencia hepática fue de aproximadamente de 18% y 15% de los valores medios luego de administrar 800 mg una vez al día en sujetos con función hepática normal.

Indicaciones.

Carcinoma de células renales (CCRI): KIPANIB^® está indicado para el tratamiento de primera línea del Carcinoma de Células Renales avanzado y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas. Sarcoma de tejidos blandos (STB): KIPANIB^® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con determinado tipos de sarcoma de tejidos blandos (STB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante. La eficacia y seguridad solamente se ha establecido para ciertos subtipos histológicos de tumores de STB.

Dosificación.

El tratamiento con KIPANIB^® sólo debe ser iniciado por un médico experimentado en la administración de agentes anticancerígenos. Adultos: La dosis recomendada de Pazopanib es de 800 mg una vez al día. Modificaciones de la dosis: La reducción inicial de la dosis debe ser desde 800 mg hasta 400 mg por día. Las modificaciones subsiguientes de la dosis, ya sean aumentos o disminuciones en la dosis, se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de Pazopanib no debe exceder de 800 mg. Población pediátrica: Pazopanib no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: Los datos sobre el uso de Pazopanib en pacientes de 65 años y mayores son limitados. En los estudios de Pazopanib en CCR, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad de Pazopanib entre individuos de al menos 65 años e individuos más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad. Insuficiencia renal: Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Pazopanib debido a la baja excreción renal de Pazopanib y sus metabolitos (ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con un clearance de creatinina ≥30 ml/min. Se debe tener precaución en pacientes con clearance ≤ 30 ml/mm, ya que no hay experiencia en este grupo poblacional. Insuficiencia hepática: No se ha establecido completamente la seguridad y la farmacocinética de Pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática preexistente (ver Advertencias). La administración de Pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia debido al posible aumento de la exposición al medicamento. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve definida por ALT y bilirrubina (ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). La dosis de Pazopanib debe ser reducida a 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Pazopanib no es recomendado para pacientes con daño hepático severo. Forma de administración: KIPANIB^® se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos después de las comidas (ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). KIPANIB^® comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar (ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves más importantes fueron accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1% de los pacientes tratados. Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con Pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado incluyen: Diarrea, cambios en el color del pelo, hipopigmentación de la piel, rash exfoliativo, estomatitis, aumento de peso, dolor, hipertensión, náuseas, vómitos, fatiga, anorexia, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, en todos los grados, que fueron notificadas en pacientes con CCR y STS se enumeran a continuación por la clasificación de órganos del sistema MedDRA, por frecuencia y por el nivel de gravedad. Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de la frecuencia: Muy común 1/10; Común 1/1008 < 1/10; Poco común 1/1000 a < 1/100; Raras 1/10.000 a < 1/1.000; Muy raras < 1/10.000; Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las categorías han sido asignadas en base a las frecuencias absolutas procedentes de los datos de estudios clínicos publicados. Dentro de cada clasificación de órganos por sistema, las reacciones adversas con la misma frecuencia se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Advertencias.

Efectos hepáticos: Se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo víctimas fatales) durante el uso de Pazopanib. La administración de Pazopanib a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia. Se recomienda una dosis reducida de 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver Dosificación). Se deben monitorear los valores de función hepática antes de iniciar el tratamiento con Pazopanib y al menos una vez cada 4 semanas durante al menos los 4 primeros meses de tratamiento, y según esté clínicamente indicado. Después de este período deben continuar con un monitoreo periódico. Los siguientes lineamientos son provistos para pacientes con valores iniciales de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN y AST y ALT ≤2 x LSN: Modificaciones de dosis para hepatotoxicidad inducida por la droga: Elevaciones aisladas de ALT entre 3 x LSN y 8 x LSN: Continuar el tratamiento con Pazopanib con un monitoreo semanal de la función hepática hasta que ALT vuelva al Grado 1 (NCI CTCAE) o a la situación inicial. ALT > 8 x LSN: Se debe interrumpir el tratamiento con Pazopanib hasta que vuelvan al Grado 1 (NCI CTCAE) o a la situación inicial. Si el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con Pazopanib se considera mayor que el riesgo de hepatotoxicidad, se debe reiniciar el tratamiento con Pazopanib con una dosis reducida de 400 mg una vez al día y revisar los valores de función hepática semanalmente durante 8 semanas. Si después de reiniciar el tratamiento con Pazopanib se repiten las elevaciones de ALT > 3 x LSN, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Pazopanib. Elevaciones de ALT > 3 x bilirrubina > 2 x LSN: Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Pazopanib. Los pacientes deben ser monitoreados hasta volver al Grado 1 (NCI CTCAE) o a la situación inicial. Pazopanib es un inhibidor de LIGT1A1. Puede ocurrir una hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en LSN con elevaciones de pacientes con síndrome de Gilbert conocido o sospechoso, y una elevación de ALT > 3 x LSN debe ser manejado como las recomendaciones para elevaciones aisladas de ALT. Hipertensión: Se han reportado eventos de hipertensión incluyendo crisis hipertensivas. La presión sanguínea debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con Pazopanib. A los pacientes se les debe monitorear la hipertensión y tratar con terapia antihipertensiva estándar, cuando sea necesario (ver Reacciones adversas). La hipertensión (presión sanguínea sistólica ≥ 150 o presión sanguínea diastólica ≥ 100 mmHg) se produce al principio del curso del tratamiento (el 40% de los casos sucedieron al día 9 y el 90% de los casos sucedieron en las primeras 18 semanas). En el caso de hipertensión persistente a pesar de la terapia antihipertensiva, se puede reducir la dosis de Pazopanib (ver Dosificación). Se debe discontinuar Pazopanib en los pacientes si hay evidencia de crisis hipertensiva o si la hipertensión es grave y persiste a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción de dosis de Pazopanib. Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: Se han reportado casos de prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes (ver Reacciones adversas). Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con un historial de prolongación del intervalo QT, en pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT y en aquellos con una importante enfermedad cardíaca preexistente. Mientras se esté utilizando Pazopanib se recomienda el monitoreo basal y periódico de los electrocardiogramas y el mantenimiento de los niveles de electrolitos (p. ej, calcio, magnesio, potasio) dentro de los rangos normales. Eventos trombóticos arteriales: Se han reportado casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio (ver Reacciones adversas). Se han observado eventos fatales. Pazopanib se debe usár con precaución en pacientes que presenten un mayor riesgo de eventos trombóticos o quienes han tenido un evento dentro de los 6 meses previos. Se debe tomar una decisión en cuanto al tratamiento en base a la evaluación individual del riesgo/beneficio de los pacientes. Eventos tromboembólicos venosos: Se han reportado casos de eventos tromboembólicos, incluyendo trombosis venosa y embolia pulmonar fatal. Microangiopatía trombótica: Se han reportado casos de Microangiopatla trombótica (MAT) cuando se administró sólo Pazopanib o en combinación con topotecán y bevacizumab. Los pacientes que desarrollaron MAT deben discontinuar en forma permanente el tratamiento con Pazopanib. La reversión de los efectos de MAT fue observada luego de interrumpir el tratamiento. Pazopanib no está indicado para su uso en combinación con otras drogas. Eventos hemorrágicos: Se han notificado acontecimientos hemorrágicos (ver Reacciones adversas). Han ocurrido eventos hemorrágicos fatales. No se ha estudiado el uso de Pazopanib en pacientes que hayan tenido antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo importante de hemorragia. Perforaciones gastrointestinales y fístula: Se han producido casos de perforación gastrointestinal o fístula (ver Reacciones adversas). Han ocurrido eventos de perforación fatales. Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de perforaciones gastrointestinales o fístula. Cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Pazopanib en la cicatrización de heridas. Debido a que los inhibidores de VEGF pueden dificultar la cicatrización de heridas, el tratamiento con Pazopanib debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de una intervención quirúrgica programada. La decisión de reanudar el tratamiento con Pazopanib después de la cirugía debe basarse en el juicio clínico de cicatrización adecuada. Se debe interrumpir el tratamiento con Pazopanib en pacientes con dehiscencia de la herida. Insuficiencia cardíaca: No se ha estudiado la seguridad y la farmacocinética de Pazopanib en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave. Hipotiroidismo: Se han producido casos de hipotiroidismo (ver Reacciones adversas). Se recomienda analizar en el laboratorio los valores de referencia de la función tiroidea y los pacientes con hipotiroidismo deben ser tratados según la práctica médica estándar antes de iniciar el tratamiento con Pazopanib. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes para detectar signos y sintomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento con Pazopanib. Se debe realizar un seguimiento periódico de la función tiroidea y tratarla como una práctica médica estándar. Proteinuria: Se han notificado casos de proteinuria (ver Reacciones adversas). Se recomienda analizar los valores iniciales de orina durante el tratamiento asi como vigilar a los pacientes en caso de empeoramiento de la proteinuria. Se debe interrumpir el tratamiento con Pazopanib en aquellos pacientes que desarrollen proteinuria de Grado 4 y/o síndrome nefrótico. Neumotórax: Se han reportado casos de neumotórax en pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado. Infecciones: Se han reportado casos de infecciones serias (con o sin neutropenia). En algunos casos fue fatal. Síndrome de Encefalopatia posterior reversible (SEPR)/ Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Ambos síndromes han sido reportados en asociación con Pazopanib. SEPR y SLPR pueden presentarse con letargia, confusión, ceguera, y otras alteraciones visuales y neurológicas. Pacientes que desarrollan SEPR /SLPR deben discontinuar permanentemente el tratamiento con Pazopanib. Interacciones: Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, Pgp o BCRP debido al riesgo de una mayor exposición a Pazopanib (ver Interacciones). Se recomienda hacer una selección alternativa de medicamentos concomitantes que no tengan potencial de inhibir o presenten un potencial mínimo de inhibir CYP3A4, Pgp o BCRP. Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP3A4 debido al riesgo de disminuir la exposición a Pazopanib (ver Interacciones). Se debe tener precaución con la administración concomitante de Pazopanib con sustratos de uridina disfosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) (p. ej. irinotecán) debido que Pazopanib es un inhibidor de LIGT1A1. Se debe evitar tomar jugo de pomelo durante el tratamiento con Pazopanib (ver Interacciones). Efectos de otros medicamentos sobre Pazopanib: Los estudios in vitro sugieren que el metabolismo oxidativo de Pazopanib en los microsomas hepáticos humanos es mediado principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C8. Por lo tanto, los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de Pazopanib. Inhibidores de CYP3A4, P-gp, BCRP: Pazopanib es un sustrato para CYP3A4, P-gp y BCRP. La administración concomitante de Pazopanib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ej. Ketokonazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pueden aumentar las concentraciones de Pazopanib. El jugo de pomelo contiene un inhibidor CYP3A4 y puede también aumentar las concentraciones plasmáticas de Pazopanib. La administración de 1.500 mg de lapatinib (sustrato e inhibidor débil de CYP3A4 y P-gp y potente inhibidor de BCRP) con 800 mg de Pazopanib produjo un incremento de aproximadamente un 50% a un 60% en la media del ABC (0-24) y la Cmáx de Pazopanib, comparado con la administración de 800 mg de Pazopanib solo. Es probable que la inhibición de P-gp y/o BCRP por lapatanib contribuya a un aumento de la exposición de Pazopanib. Debe evitarse la combinación con inhibidores potentes de CYP3A4, P-gp o BCRP. Se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad para inhibir o presente una mínima capacidad de inhibir CYP3A4, P-gp o BCRP. Inductores de CYP3A4, P-gp, BCRP: Los inductores CYP3A4 como rifampicina pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Pazopanib. La administración concomitante de Pazopanib con un potente inductor de P-gp o BCRP puede alterar la exposición y la distribución de Pazopanib, incluso la distribución en el SNC. Se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad o que tenga una mínima capacidad de inducción enzimática o transportadora. Efectos de Pazopanib sobre otros medicamentos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que Pazopanib inhibe las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. Pazopanib provoca un incremento de aproximadamente el 30% en la media del ABC y de la Cmáx de midazolam (CYP3A4 sonda de sustrato) e incremento del 33% en la media del ABC y de la Cmáx de midazolam (CYP3A4 sonda de sustrato). La administración conjunta de 800 mg de Pazopanib una vez al día y paclitaxe180 mg/m² (CYP3A4 y CYP2C8 sustrato) una vez a la semana provocó un incremento medio del 25% y el 31% respectivamente en el ABC y Cm² de paclitaxel. En base a los valores in vitro de C150 y los valores in vivo de la Cmáx en plasma, los metabolitos de Pazopanib G5K1268992 y GSK1268997 pueden contribuir al efecto inhibitorio neto de Pazopanib sobre BCRP. Además, no se puede excluir la inhibición de BCRP y P-gp por Pazopanib en el tracto gastrointestinal. Se debe tener cuidado cuando se administra conjuntamente Pazopanib con otros sustratos orales de BCRP y P-gp. In vitro, Pazopanib inhibe el polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP1B1). No se puede excluir que Pazopanib afecte a la farmacocinética de los sustratos de OATP1B1 (por ej: rosuvastatina). Efecto de Pazopanib sobre otras enzimas y los transportadores: Los estudios in vitro mostraron también que Pazopanib es un inhibidor potente de UGT1A1 y OATP1B1 con un C150 de 1,2 y 0,79 uM, respectivamente. Pazopanib puede incrementar las concentraciones de las drogas eliminadas principalmente a través de UGT1A1 y OATPI B1. Efecto del uso concomitante de Pazopanib y simvastatina: El uso concomitante de Pazopanib y simvastatina aumenta la incidencia de elevaciones de ALT. Durante estudios de monaterapia con Pazopanib, se reportó ALT > 3 x LSN en 126/895 (14%) de los pacientes quienes no han usado estatinas, comparado con 11/41 (27%) de los pacientes quienes han usado concomitantemente simvastatina (p=0,038). Si un paciente que recibe concomitantemente simvastatina desarrolla elevaciones de ALT, seguir los lineamientos para la posología de Pazopanib y discontinuar simvastatina (ver Advertencias). Se dispone de datos insuficientes para evaluar el riesgo de la administración concomitante de estatinas alternativas y Pazopanib. Efectos de los alimentos sobre Pazopanib: La administración de Pazopanib con comidas de alto o bajo contenido en grasas da lugar a un incremento de aproximadamente 2 veces en el ABC y la Cmáx. Por lo tanto, Pazopanib se debe administrar al menos 1 hora o 2 horas después de las comidas. Efectos sobre la reproducción, fertilidad y teratogénicos: Se ha demostrado que Pazopanib fue teratogénico cuando se administró a ratas y conejos a dosis de más de 300 veces menores a las dosis de exposición en humanos. Los efectos incluyeron disminución de la fertilidad femenina, pérdida de las implantaciones, resorción temprana, mortalidad embrional, disminución del peso del feto y malformaciones cardíacas. En roedores también se observó disminución del cuerpo lúteo, aumento de quistes y atrofia de ovarios. En un estudio de fertilidad en ratas macho no hubo efecto sobre el apareamiento o la fertilidad, pero se observaron disminuciones en el peso del testículo y del epididimo, con reducciones en las tasas de producción de esperma, movilidad del esperma y concentraciones de esperma testicular, observados a exposiciones 0,3 veces la exposición en humanos en base al ABC. Embarazo: No existen datos adecuados del uso de Pazopanib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (Efectos sobre la reproducción, fertilidad y teratogénicos). El riesgo potencial en humanos es desconocido. Pazopanib no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el estado clínico de las mujeres requiera el tratamiento con Pazopanib. Si se utiliza Pazopanib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con Pazopanib, se debe explicar a las pacientes el posible riesgo que existe para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado para evitar quedar embarazada durante el tratamiento con Pazopanib. Lactancia: No se ha establecido el uso seguro de Pazopanib durante la lactancia. Se desconoce si Pazopanib se excreta en la leche materna. No hay datos en animales sobre excreción de Pazopanib en la leche, por tanto el riesgo en el lactante no puede ser excluido. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Pazopanib. Genotoxicidad: Pazopanib no causó daño genético cuando se analizó pruebas de genotoxicidad (test de Ames, test de aberración cromosómica de linfocitos periféricos humanos y micro núcleos de ratas in vivo). Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con Pazopanib. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se puede predecir que exista un efecto prejudicial en estas actividades a partir de la farmacología de Pazopanib. Se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de acontecimientos adversos de Pazopanib cuando se examina la habilidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas si sienten mareo, cansancio o debilidad.

Conservación.

Conservar entre 15°C y 30°C, en su envase original.

Sobredosificación.

Se han evaluado dosis superiores a 2.000 mg de Pazopanib en estudios clínicos. Se observó fatiga Grado 3 (toxicidad limitante de dosis) e hipertensión Grado 3 en 1 de 3 pacientes, cada uno, que recibieron 2.000 mg y 1.000 mg por día, respectivamente. No existe antídoto específico para la sobredosis con Pazopanib y el tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte. No se espera que la hemodiálisis realce la eliminación de Pazopanib porque no es excretado significativamente por vía renal y está altamente unido a proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

200 mg x 30 Comp. Rec. y 400 mg x 30 Comp. Rec.