IXEMPRA®

ANDRATX PHARMA

Ixabepilona.

Antineoplásico.

Composición.

Cada vial inyectable de IXEMPRA (ixabepilona) contiene 15 mg de ixabepilona. Cada vial de diluyente para IXEMPRA (8 mL de volumen disponible) contiene aceite de ricino polioxietilado (52,8% p/v) y alcohol deshidratado, USP (39,8% p/v). Cada vial inyectable de IXEMPRA (ixabepilona) contiene 45 mg de ixabepilona. Cada vial de diluyente para IXEMPRA (23,5 mL de volumen disponible) contiene aceite de ricino polioxietilado (52,8% p/v) y alcohol deshidratado, USP (39,8% p/v).

Indicaciones.

IXEMPRA está indicado, en combinación con capecitabina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o para pacientes cuyo cáncer sea resistente a taxanos y se encuentre contraindicada la terapia con antraciclina. La resistencia a antraciclina se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 6 meses del período adyuvante o de los 3 meses del período metastásico. La resistencia al taxano se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 12 meses del período adyuvante o de los 4 meses del período metastásico. IXEMPRA está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores sean resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.

Dosificación.

Información general sobre dosificación: La dosis recomendada de IXEMPRA es 40 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. La dosis para pacientes con área de superficie corporal (ASC) mayor que 2,2 m2 debe calcularse en base a 2,2 m2. Instrucciones para la preparación y administración IV: IXEMPRA Kit contiene dos viales, uno con la etiqueta de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección que contiene el polvo de ixabepilona y otro con el diluyente para IXEMPRA. Sólo debe usarse el diluyente administrado para reconstituir IXEMPRA (ixabepilona) para inyección. IXEMPRA Kit debe ser almacenado en un refrigerador a 2°C - 8°C en su envase original para protegerlo de la luz. Antes de la reconstitución de IXEMPRA para inyección, el Kit se debe retirar del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Al retirar los viales del refrigerador por primera vez es posible observar un precipitado blanco en el vial del diluyente. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el diluyente se caliente a temperatura ambiente. En caso de que ocurran pérdidas en el retiro, el vial con la etiqueta de 15 mg IXEMPRA para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial con la etiqueta de 45 mg IXEMPRA para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El IXEMPRA Kit de 15 mg es suministrado con un vial de 8 mL de diluyente y el IXEMPRA Kit de 45 mg es suministrado con un vial de 23,5 mL de diluyente. Luego de reconstituirlo con el diluyente, la concentración de ixabepilona es de 2 mg/mL. A. Para reconstituir: 1. Con una jeringa apropiada, retire de forma aséptica el diluyente e inyéctelo lentamente en el vial de IXEMPRA para inyección. IXEMPRA de 15 mg se reconstituye con 8 mL de diluyente e IXEMPRA de 45 mg se reconstituye con 23,5 mL de diluyente. 2. Gire e invierta suavemente el vial hasta que el polvo en IXEMPRA esté completamente disuelto. B. Para diluir: Antes de la administración, la solución reconstituida debe diluirse con una de las soluciones para infusión listadas más adelante. La infusión de IXEMPRA debe prepararse en un envase libre de DEHP. Las siguientes soluciones para infusión, han calificado para usarse en la administración de IXEMPRA: Solución de Ringer Lactato. Plasma-Lyte® A (pH 7,4)*. Solución de Cloruro de Sodio al 0,9% (pH ajustado con solución de bicarbonato de sodio). Al usar 250 mL o 500 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9% para preparar la infusión, el pH debe ser ajustado entre 6,0 y 9,0 agregando 2 mEq (es decir, 2 mL de una solución 8,4% p/v o 4 mL de una solución 4,2% p/v) de solución de bicarbonato de sodio, antes de agregar la solución de IXEMPRA reconstituida. Para la preparación de la mayoría de las dosis de IXEMPRA, será adecuado emplear un envase de solución para infusión de 250 mL. Puede utilizarse un envase más grande (p. ej. 500 mL) siempre que se retire una parte de la solución para infusión del envase para asegurar que la concentración final de la infusión de IXEMPRA se encuentre en el rango de 0,2 mg/mL a 0,6 mg/mL. Para calcular la concentración final de infusión de IXEMPRA use las siguientes fórmulas: Volumen total de la infusión = mL de solución reconstituida + mL de solución de infusión. Concentración final de la infusión = dosis de IXEMPRA (mg)/volumen total de la infusión (mL) 1) Asépticamente, retire del vial el volumen apropiado de solución reconstituida que contiene 2 mg/mL de IXEMPRA. 2) Asépticamente, transfiéralo a un envase intravenoso (IV) que contenga el volumen apropiado de solución de infusión para obtener la concentración final deseada de ixabepilona. 3) Mezcle bien el envase de infusión girando el envase IV manualmente. La solución de la infusión debe ser administrada a través de un filtro en línea adecuado con una membrana microporosa de 0,2 a 1,2 micrones. Deben usarse envases de infusión y equipos de administración libres de DEHP: Cualquier solución remanente debe ser descartada de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos. Estabilidad: Luego de la reconstitución de IXEMPRA, la solución reconstituida debe diluirse nuevamente con la solución de infusión lo antes posible, pero puede conservarse en el vial (no la jeringa) durante un período máximo de 1 hora a temperatura ambiente y a luz ambiente. Una vez diluida con la solución de infusión la solución es estable durante un máximo de 6 horas a temperatura ambiente y luz ambiente. La administración de la solución para infusión de IXEMPRA se debe llevar a cabo dentro de este período de 6 horas. Las soluciones para infusión previamente mencionadas son específicas debido a que su pH está en el rango de 6,0 a 9,0 el cual se requiere para mantener la estabilidad de IXEMPRA. Otras soluciones para infusión no deben ser utilizadas con IXEMPRA.

Contraindicaciones.

IXEMPRA está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (grados 3/4 según CTC) a agentes que contengan Cremophor EL† o sus derivados (p. ej. aceite de castor polioxietilado). IXEMPRA está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3 o un recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3. IXEMPRA combinado con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones. Neuropatía periférica. Mielosupresión. Reacciones de hipersensibilidad. Dado que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas en otros ensayos clínicos y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. A menos que se especifique de otra manera, la evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En el Estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinado con capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana. Los pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n=368) en este estudio recibieron 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el Estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Las reacciones adversas más comunes (20%) comunicadas por los pacientes que recibieron IXEMPRA fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis/mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en un ≥20% en el tratamiento combinado: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (mano-pie), anorexia, dolor abdominal, trastornos en las uñas y estreñimiento. Las anormalidades hematológicas más comunes ( > 40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia. La Tabla 2 presenta las reacciones adversas no hematológicas comunicadas en el 5% o más de los pacientes. Las anormalidades hematológicas se presentan por separado en la Tabla 3.

La neuropatía motora periférica se definió como la aparición de cualquiera de los siguientes eventos: neuropatía motora multifocal, toxicidad neuromuscular, neuropatía motora periférica y neruopatía sensoriomotora periférica. La eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie) se clasificó en una escala de gravedad de 1 a 3 en el Estudio 046.

Las siguientes reacciones adversas graves también se comunicaron en 1.323 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia o en combinación con otras terapias en estudios de fase 2 y 3. Infecciones e infestaciones: sepsis, neumonía, infección, infección neutropénica, infección urinaria, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección de las vías respiratorias inferiores. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: coagulopatía, linfopenia. Trastornos del metabolismo y de nutrición: hiponatremia, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipovolemia. Trastornos del sistema nervioso: trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargia. Trastornos cardíacos: infarto de miocardio, arritmia supraventricular, disfunción del ventrículo izquierdo, angina de pecho, aleteo auricular, cardiomiopatía, isquemia miocárdica. Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis, embolias, hemorragia, shock hipovolémico, vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis, hipoxia, alteración respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales: íleo, colitis, dificultad de vaciado gástrico, esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: alteración hepática aguda, ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo: debilidad muscular, espasmos musculares, trismo. Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, alteración renal. Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: escalofríos. Otras reacciones surgidas durante la fase de investigación: aumento de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa.

Advertencias.

Neuropatía periférica: La neuropatía periférica se desarrolló con frecuencia (ver Tabla 1). En los pacientes tratados con IXEMPRA se deben controlar los síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestia o dolor neuropático. La neuropatía se manifestó precozmente durante el tratamiento; ~75% de la nueva aparición o el empeoramiento de neuropatía apareció durante los primeros 3 ciclos. Es posible que los pacientes que experimentan nuevos síntomas o empeoramiento requieran una reducción o retraso en la dosis de IXEMPRA. En estudios clínicos, la neuropatía periférica se controló con reducciones de la dosis, retrasos de las dosis y suspensión del tratamiento. La neuropatía fue la causa más frecuente de suspensión del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, el 80% y 87%, respectivamente, de los pacientes con neuropatía periférica que recibieron IXEMPRA mostraron mejoría o no empeoramiento de su neuropatía luego de la reducción de la dosis. Los pacientes con neuropatía de grados 3/4 en los Estudios 046 y 081, el 76% y 79%, respectivamente, mostraron mejoría documentada hasta el estado inicial o grado 1, doce semanas después de la aparición.

Un análisis conjunto de 1540 pacientes con cáncer tratados con IXEMPRA indicó que los pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente pueden tener un mayor riesgo de padecer neuropatía grave. La terapia previa con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no predijo el desarrollo de la neuropatía. Los pacientes con neuropatía moderada a grave (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con IXEMPRA. Se debe ser cauto en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente. Mielosupresión: La mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, la neutropenia de grado 4 ( < 500 células/mm3) ocurrió en el 36% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina y en el 23% de los pacientes tratados con IXEMPRA en monoterapia. La neutropenia febril y la infección con neutropenia se notificaron en el 5% y el 6% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina, respectivamente, y en el 3% y el 5% de los pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia, respectivamente. Se produjo muerte relacionada con neutropenia en el 1,9% de 414 pacientes con función hepática normal o alteración hepática leve tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina. La tasa de muertes relacionadas con neutropenia fue mayor (29%, 5 de cada 17) en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN. La muerte relacionada con neutropenia ocurrió en el 0,4% de 240 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia. No se comunicaron muertes relacionadas con neutropenia en 24 pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN tratados con IXEMPRA como monoterapia. IXEMPRA no debe ser administrado en pacientes con recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3. Para controlar la mielosupresión se recomienda realizar recuentos de células sanguíneas periféricas frecuentes para todos los pacientes que reciben IXEMPRA. Se debe reducir la dosis en los pacientes que experimenten neutropenia grave o trombocitopenia. Alteración hepática: Los pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN inicial experimentaron mayor toxicidad que los pacientes con AST o ALT 2,5 x LSN o bilirrubina 1,5 x LSN inicial cuando fueron tratados con IXEMPRA a 40 mg/m2 en combinación con capecitabina o como monoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia total de reacciones adversas de grados 3/4, neutropenia febril, reacciones adversas graves y muertes relacionadas con la toxicidad fue mayor. Con monoterapia, la neutropenia de grado 4, neutropenia febril y reacciones adversas graves fueron más frecuentes. La seguridad y farmacocinética de IXEMPRA como monoterapia fueron evaluadas en un estudio de escalada de dosis en 56 pacientes con diferentes grados de alteración hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST o bilirrubina elevadas. IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN debido al mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia. Los pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de alteración hepática. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT > 10 x LSN o bilirrubina > 3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT > 5 x LSN son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes. Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a agentes que contienen Cremophor EL† o sus derivados (p. ej. aceite de castor polioxietilado) no deben ser tratados con IXEMPRA. Todos los pacientes deben ser medicados previamente con un antagonista H1 y H2 aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA y deben ser observados para detectar reacciones de hipersensibilidad (p. ej. sofocos, erupción, disnea y broncoespasmo). En caso de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves se debe detener la administración de la infusión de IXEMPRA y comenzar un tratamiento de asistencia agresivo (p. ej. adrenalina, corticoesteroides). De los 1.323 pacientes tratados con IXEMPRA en estudios clínicos, 9 pacientes (1%) experimentaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluida anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser retratados. Los pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de IXEMPRA deben ser medicados previamente en los ciclos subsiguientes con un corticoesteroide además de los antagonistas H1 y H2, y se debe considerar la extensión del tiempo de infusión. Embarazo: IXEMPRA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados y correctamente controlados con IXEMPRA en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas mientras reciben IXEMPRA. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le debe informar del riesgo potencial para el feto. Se estudiaron los efectos en el desarrollo embrio-fetal de ixabepilona en ratas y conejos preñados con dosis IV de 0,02; 0,08 y 0,3 mg/kg/día y 0,01; 0,03; 0,11 y 0,3 mg/kg/día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, se observó un aumento de las resorciones y pérdidas post implantación y una disminución en la cantidad de fetos vivos y del peso fetal en la dosis materna tóxica de 0,3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la exposición clínica en humanos según el ABC). Las anormalidades incluyeron una osificación disminuida de las vértebras caudales, el esternón y los metacarpos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) en dosis de 0,3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la dosis clínica en humanos según el área de superficie corporal). No hubo fetos disponibles en esta dosis para evaluación. Reacciones adversas cardíacas: La frecuencia de reacciones adversas cardíacas (isquemia miocárdica y disfunción ventricular) fue mayor en el grupo de tratamiento con IXEMPRA en combinación con capecitabina (1,9%) que en el grupo de capecitabina sola (0,3%). Se observaron arritmias supraventriculares en el brazo que recibió la combinación (0,5%) y no en el que recibió la capecitabina sola. Se debe ser cauto con los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. En los pacientes que desarrollan isquemia cardíaca o función cardíaca disminuida se debe considerar la suspensión de IXEMPRA. Posibilidad de deterioro cognitivo causado por los excipientes: Dado que IXEMPRA contiene alcohol deshidratado USP, se debe considerar la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central y otros efectos del alcohol.

Conservación.

El Kit de IXEMPRA se debe refrigerar a una temperatura de 2°C a 8°C. Se debe mantener en el envase original hasta el momento del uso para protegerlo de la luz. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica se deben usar guantes impermeables al manejar viales que contengan IXEMPRA, sin importar el momento, que incluye el desempaque y la inspección, el traslado dentro de un sitio y la preparación y administración de la dosis.

Presentación.

IXEMPRA Kit 15mg: Contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 15 mg y un vial de diluyente de 8 mL. IXEMPRA Kit 45mg: Contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 45 mg y un vial de diluyente de 23,5 mL.

Revisión.

19-ABR-2012. Disp. N°: 2223/12.

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