IVACAR^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio.

Composición.

Cada comprimido recubierto de IVACAR^® contiene: Ivacaftor 150 mg Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Croscarmelosa sódica, Celulosa microcristalina, Polivinilpirrolidona, Lauril sulfato de sodio, Celulosa microcristalina (Tipo 102), Estearato de magnesio vegetal, Colorante azul FD&C N° 2 Laca Alumínica, Alcohol polivinílico, Polietilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, Carboximetilcelulosa sódica, Maltodextrina, Dextrosa monohidrato, Pigmento perlado con base de mica (CI 77019/ CI 77891), Lecitina c.s.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, la proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. Ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas. (Ver tabla 1). El nivel general del transporte de cloruro de CFTR mediado por ivacaftor depende de la cantidad de proteína CFTR que haya en la superficie de la célula y de la respuesta que muestre una proteína CFTR particular con mutación a la potenciación de ivacaftor. Los pacientes deben tener, al menos, una mutación de CFTR que responda a ivacaftor para ser indicado. La Tabla 1 enumera las mutaciones que responden a ivacaftor según una respuesta clínica positiva y/o 2) datos in vitro en panel de estirpe celular tiroidea de ratas Fisher (Fisher rat thyroid, FRT) que indican que ivacaftor aumenta el transporte de cloruro a, por lo menos, un 10 % por sobre la referencia (% de lo normal). (Ver tabla 1).

La mutación G970R causa un defecto de empalme, lo que resulta en la presencia escasa o nula de la proteína CFTR en la superficie de la célula que puede verse potenciada por ivacaftor. Ivacaftor también aumentó el transporte de cloruro en células epiteliales bronquiales humanas (HBE, por sus siglas en inglés) cultivadas derivadas de pacientes con FQ que portaban F508del en un alelo de CFTR y G551D o R117H-5T en el segundo alelo de CFTR.

Farmacocinética.

La farmacocinética (FC) del ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos en estado postprandial, las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx.) se alcanzaron, aproximadamente, al cabo de 4 horas y la media (±DE) para el ABC y la Cmáx fue de 10.600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de administrar una dosis cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas de ivacaftor en estado estacionario se alcanzaron entre los días 3 y 5, con una razón de acumulación que varió de 2,2 a 2,9. Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. La exposición al ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces cuando se administró con alimentos que contienen grasa. Por lo tanto, IVACAR^® debe administrarse con alimentos que contengan grasa. La mediana (intervalo) del Tmáx es de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas en estado postprandial. Distribución: Aproximadamente el 99 % del ivacaftor se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa 1 glicoproteína ácida y a la albúmina. El ivacaftor no se une a los glóbulos rojos humanos. Después de la administración oral de 150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos en estado postprandial, la media (±DE) para el volumen aparente de distribución fue de 353 (122) l. Biotransformación: Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. Se desconoce el efecto de la actividad potencialmente reducida de CYP3A4 en pacientes portadores de la variante CYP3A4*22 en la exposición de ivacaftor. Eliminación: Luego de la administración oral, la mayor parte del ivacaftor (87,8 %) se elimina a través de las heces después de su conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada, con un 22 % correspondiente al M1 y un 43 % correspondiente al M6. Se observó una excreción urinaria insignificante del ivacaftor en forma de fármaco original inalterado. La vida media terminal aparente fue de aproximadamente 12 horas luego de una dosis única en estado postprandial. La media del aclaramiento aparente (CL/F) del ivacaftor fue similar para los sujetos sanos y los pacientes con FQ. La CL/F (±DE) para la dosis de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en los sujetos sanos. Proporcionalidad de la dosis/tiempo: La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg. Poblaciones Especiales: Insuficiencia hepática: Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [±DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-inf de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-inf de ivacaftor no llegue al doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver Dosificación y Precauciones). Insuficiencia renal: No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal. (Ver Dosificación y Precauciones). Población pediátrica: En la Tabla 2 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase II y III, determinada mediante un análisis de farmacocinética (FC) poblacional. Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

Sexo: Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética. No se requieren ajustes de la dosis según el sexo. Raza: En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos y no blancos. Pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos con ivacaftor no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes.

Indicaciones.

IVACAR^® está indicado para el tratamiento de la Fibrosis Quística (FQ) en pacientes de 6 años de edad y mayores con un peso ≥25kg que presentan una mutación en el gen CFTR sensible al efecto de ivacaftor de acuerdo a los datos clínicos y/o ensayos in vitro descriptos en el mecanismo de acción. Las indicaciones aprobadas quedan supeditadas a su verificación por estudios confirmatorios.

Dosificación.

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la Fibrosis Quística deben prescribir IVACAR^®. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una de las mutaciones en el gen CFTR anteriormente mencionadas (ver Farmacología). Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales. Posología: Adultos, adolescentes y niños de 6 años o mayores con un peso de 25 kg o más: La dosis recomendada de IVACAR^® es de 150 mg por vía oral cada 12 horas (dosis total diaria de 300 mg) con alimentos que contengan grasas. Las comidas recomendadas para los pacientes con FQ dentro de las indicaciones nutricionales standard contienen adecuadas cantidades de grasa. Ejemplos de comidas que contienen grasa: aquellas comidas preparadas con manteca o aceite, aquellas que contienen huevos, los quesos, frutos secos, leche entera, yogurt o carnes. Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con IVACAR^® (ver Precauciones). Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos). Dosis olvidadas: Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que tome el comprimido lo antes posible y que después tome la siguiente dosis a la hora programada normal. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución mientras se utiliza IVACAR^® en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver Precauciones y Farmacocinética) Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día. No hay experiencia del uso de IVACAR^® en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dicho caso, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver Precauciones y Farmacocinética) Uso concomitante de inhibidores de CYP3A: En administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis de IVACAR^® se debe reducir a 150 mg dos veces a la semana (ver Precauciones). Cuando se coadministre con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina), la dosis de IVACAR^® se debe reducir a 150 mg una vez al día (ver Precauciones). Población pediátrica: Con la forma farmacéutica comprimidos recubiertos no se puede conseguir una dosis adecuada para niños menores de 6 años con un peso inferior a 25 kg. La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no es adecuada para niños menores de 6 años de edad. No se ha establecido la eficacia de IVACAR^® en pacientes menores de 18 años con una mutación R117H en el gen CFTR. (Ver Precauciones). Pacientes de edad avanzada: Aunque se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada con una mutación R117H en el gen CFTR tratados con ivacaftor, no se considera necesario ajustar la dosis a menos que presenten insuficiencia hepática moderada. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. Forma de administración: IVACAR^® debe administrarse vía oral. Se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos). Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con IVACAR^®.

Contraindicaciones.

IVACAR^® está contraindicado en personas con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (Ver Composición).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas graves observadas que ocurrieron con mayor frecuencia en estudios clínicos en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal, aumento de las aminotransferasas e hipoglucemia. (Ver Advertencias). Tabla de reacciones adversas: La Tabla 3 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Exantema: Los datos recopilados, señalan que la mayoría de estos acontecimientos no fueron graves y que la mayoría de los pacientes no suspendieron el tratamiento por esta causa. Trastornos del oído y del laberinto: La incidencia de trastornos del oído y del laberinto fue de 9,2% en los pacientes tratados con ivacaftor. La mayoría de los casos fueron de una intensidad de leve a moderada, solo un episodio de dolor de oído se describió como severo, ningún episodio fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento por estas causas. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea: La incidencia de cefalea fue del 23,9% en los pacientes tratados con ivacaftor. Los datos de todos los ensayos clínicos y los datos de post comercialización indican que la mayoría de estos acontecimientos no fueron graves y que la mayoría de los pacientes no debieron suspender el tratamiento por cefalea. Mareos: La incidencia de mareos fue de 9,2% en los pacientes tratados con ivacaftor. Los datos de los ensayos clínicos y los datos de post comercialización indican que la mayoría de los casos no fueron graves y que la mayoría de los pacientes no suspendieron el tratamiento por esta causa. Reacciones en las vías respiratorias altas: La incidencia de reacciones en las vías respiratorias altas (infección en el tracto respiratorio alto, congestión nasal, eritema faríngeo, dolor orofaríngeo, rinitis, congestión de senos paranasales y nasofaringitis) fue del 63,3% en los pacientes tratados con ivacaftor. La mayoría de los casos fueron con una intensidad de leve a moderada, un caso de infección de vías respiratorias altas y otro de congestión nasal se describieron como severos, ninguno fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento a causa de reacciones en las vías respiratorias altas. Trastornos Hepatobiliares: Aumento de aminotransferasas: La incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 o > 3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores > 8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas > 3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas > 5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito. (Ver Precauciones). Población pediátrica: El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los niños y los adolescentes y es asimismo coherente con los pacientes adultos. En niños de 6 a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) > 3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo. Un solo paciente tratado con ivacaftor (2,5 %) en este grupo de edad presentó un aumento de ALAT y ASAT > 8 veces el LSN. Los aumentos máximos en las pruebas de la función hepática (ALAT o ASAT) fueron en general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes más mayores. En casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito. Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/ notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@ gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Advertencias: Hay solo datos limitados en pacientes portadores de la mutación G551D en el gen CFTR con un porcentaje predicho de VEF1 (Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo) inferior al 40%. No se ha establecido la eficacia clínica en pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR. No hay estudios de Ivacaftor en otras poblaciones de pacientes con FQ. Por lo tanto no se recomienda su uso en estos pacientes. No se demostró eficacia en pacientes de 6 a 11 años con FQ que presentan una mutación R117H. Se ha evidenciado un efecto positivo menor en pacientes con una mutación R117H-7T que se asocia con una menor gravedad de la enfermedad. Siempre que se pueda, se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada en la mutación R117H, ya que puede ser una información a considerar el tratamiento en pacientes con una mutación R117H (ver Dosificación). Precauciones: Efecto en las pruebas de la función hepática: Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina- aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un monitoreo más frecuente de las pruebas de la función hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN (Limite Superior de la Normalidad) o ALAT o ASAT > 3 veces el LSN con bilirrubina > 2 veces el LSN. Una vez que se resuelva el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración de IVACAR^®. Insuficiencia hepática No se recomienda usar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días (Ver Farmacocinética, Dosificación). Insuficiencia renal: Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver Farmacocinética, Dosificación) Pacientes después de un trasplante de órganos: Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. (Ver Interacciones con ciclosporina, tacrolimus). Cataratas: Se notificaron casos de cataratas/opacidad del cristalino no congénita sin afectación de la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Si bien en algunos casos estaban presentes otros factores de riesgo (como el uso de corticoesteroides o la exposición a radiación), no puede excluirse un posible riesgo atribuible a ivacaftor. Se recomienda la realización de exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que comienzan a recibir tratamiento con IVACAR^®. Interacciones Farmacológicas: Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9. Medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A pueden afectar la farmacocinética de ivacaftor: La exposición a ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor. Por lo tanto, no se recomienda la administración junto con inductores potentes de CYP3A Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver Dosificación). Los estudios in vitro demostraron que Ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Se desconoce si Ivacaftor y/o sus metabolitos son sustratos de BCRP. Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor: Inhibidores de CYP3A: El ivacaftor es un sustrato sensible de la CYP3A. La coadministración con ketoconazol, un inhibidor fuerte de la CYP3A, aumentó de manera significativa la exposición al ivacaftor, medida como área bajo la curva [ABC]), que se incrementó 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor medida que a ivacaftor. Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg dos veces a la semana si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina. La coadministración con fluconazol, un inhibidor moderado de la CYP3A, aumentó 3 veces la exposición al ivacaftor y a su metabolito M1, aunque en menor grado a ivacaftor. Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina. La coadministración de ivacaftor con jugo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben moderadamente la CYP3A, puede incrementar la exposición al ivacaftor. Por lo tanto, se deben evitar los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con ivacaftor. Inductores de CYP3A: La coadministración con rifampicina, un inductor fuerte de la CYP3A, disminuyó de manera significativa (89%) la exposición al ivacaftor (ABC) y a M1, aunque en menor grado que a ivacaftor, lo cual puede originar una reducción en la eficacia terapéutica de IVACAR^®. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración con inductores fuertes de la CYP3A, como la rifampicina, la rifabutina, el fenobarbital, la carbamazepina, la fenitoína y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). El uso concomitante de inductores débiles a moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, prednisona a altas dosis) puede disminuir la exposición a ivacaftor. No se recomienda un ajuste de la dosis de ivacaftor. Cuando se administre ivacaftor junto con inductores moderados de CYP3A, se debe supervisar a los pacientes por si la eficacia de ivacaftor se viera reducida. Ciprofloxacina: La coadministración de ivacaftor con ciprofloxacina no tuvo ningún efecto en la exposición al ivacaftor. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis durante la administración concomitante de IVACAR^® con ciprofloxacina. Efecto de ivacaftor sobre otros medicamentos: La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A, P-gp y/o CYP2C9, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Sustratos de CYP2C9: Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (RIN) durante la administración conjunta de arfarina con IVACAR^®. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución. Digoxina y otros sustratos de P-gp: La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de IVACAR^® puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus. Sustratos de CYP3A: La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor; IVACAR^® se debe utilizar con precaución en estos pacientes y se los debe controlar para detectar los efectos no deseados asociados a las benzodiacepinas. Otras recomendaciones: Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/ progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales. Se ha estudiado ivacaftor con el sustrato de CYP2D6 desipramina. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 como desipramina. Se estudió ivacaftor con el sustrato de la CYP2C8 rosiglitazona. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a rosiglitazona. Por lo tanto no es necesario ajuste de dosis con los sustratos de CYP2C8 como rosiglitazona. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Embarazo, lactancia y fertilidad: Embarazo: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados con ivacaftor en mujeres embarazadas. Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 veces (en ratas) y 11 veces (en conejas), la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de IVACAR^® durante el embarazo. Se desconoce el riesgo de base de las principales anomalías congénitas y de los abortos para la población indicada. Lactancia: Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ivacaftor se excreta en la leche de ratas hembra en periodo de lactancia. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños, por lo tanto ivacaftor debe utilizarse durante la lactancia únicamente si el posible beneficio supera al posible riesgo. Fertilidad: No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 200 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las ABC de ivacaftor y sus metabolitos principales) cuando las hembras fueron tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis 100 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 6 y 3 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las ABC de ivacaftor y sus metabolitos principales). Empleo en Pediatría: Ivacaftor está indicado para el tratamiento de la FQ en pacientes de 6 años de edad en adelante que presentan una mutación en el gen CFTR que responde a la potenciación de ivacaftor según datos de ensayos clínicos y/o in vitro (ver Farmacología). Los ensayos clínicos controlados con placebo establecieron la eficacia y seguridad en los siguientes pacientes con FQ: 6 a 17 años de edad con una mutación de G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o R117H en el gen CFTR. 12 a 17 años de edad que son heterocigotos para la mutación del F508del y tienen una segunda mutación que se prevé responda a Ivacaftor. La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no es adecuada para niños menores de 6 años. Empleo en pacientes de edad avanzada: La FQ es mayormente una enfermedad de niños y adultos jóvenes. Los ensayos clínicos de ivacaftor no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes a partir de los 65 años de edad como para determinar si responden de modo diferente que los pacientes más jóvenes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Ivacaftor puede producir mareos (ver Reacciones adversas) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Únicamente se observaron efectos en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 M, que es comparable a la Cmáx (5,0 M) de ivacaftor a las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/ kg ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/ día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 M). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis aunque transitorio en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg. Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas macho y hembra a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En las hembras, las dosis superiores a esta se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales. Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal, a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 veces (de acuerdo a la suma de las ABC de ivacaftor y sus metabolitos principales) y 11 veces (de acuerdo al ABC de ivacaftor), respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas, costillas onduladas e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98% de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías. Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/ kg/día y superiores (que dieron lugar a exposiciones de 0,22 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica a ivacaftor y sus metabolitos principales). No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor demostraron que ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de las especies. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratones macho y hembra a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 4 y 7 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y al menos 1,2 y 2,4 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las ABC de ivacaftor y sus metabolitos principales. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratas macho y hembra a la dosis no carcinogénica (50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 16 y 29 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y 6 y 9 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las ABC de ivacaftor y sus metabolitos principales. Ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

No se dispone de ningún antídoto específico para la sobredosis con Ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas de asistencia general, que incluyen el monitoreo de los signos vitales, pruebas de función hepática y la observación del estado clínico del paciente. Ante la posibilidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones. Siguiendo pautas internacionales, IVACAR^® se encuentran adherido al Plan de Gestión de Riesgos (PGR). PGR: es un programa estratégico de seguridad para minimizar los riesgos potenciales conocidos de un producto, preservando sus beneficios terapéuticos. Ante cualquier consulta contactar al Departamento de Farmacovigilancia Gador a farmacovigilancia@gador.com o al 0-800- 220-2273 (CARE).

Presentación.

Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

Revisión.

03/2020. G00190001-01.