IRESSA^®

ASTRAZENECA

Inhibidor de la proteína quinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Gefitinib 250 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato; Celulosa microcristalina; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Macrogol 300; Oxido de hierro rojo CI 77491; Oxido de hierro amarillo CI 77492; Dióxido de titanio.

Indicaciones.

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras de la EGFR-TK.

Dosificación.

El tratamiento con IRESSA^® se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en empleo de terapias antineoplásicas. Posología: La posología recomendada de IRESSA^® es un comprimido de 250 mg una vez al día. Si se olvida una dosis de IRESSA^®, debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. Si hasta la siguiente dosis existe un período menor de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de IRESSA^® en niños y adolescentes menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica para gefitinib en la población pediátrica para la indicación de CPNM. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (B o C de Child-Pugh) debida a cirrosis presentan concentraciones plasmáticas de gefinitib elevadas. Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas. Las concentraciones plasmáticas no aumentaron en pacientes con aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina o bilirrubina elevadas debido a metástasis hepáticas. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un clearence de creatinina de > 20 ml/min. Solamente se dispone de datos limitados en pacientes con clearence de creatinina de ≤ 20 ml/min y se aconseja tener precaución en estos pacientes. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en función a la edad del paciente. Metabolizadores lentos del CYP2D6: En pacientes que se conoce presentan genotipo metabolizador lento del CYP2D6 no está recomendado un ajuste de dosis específico, pero estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas. Ajuste de dosis por toxicidad: Los pacientes con diarrea mal tolerada o reacciones adversas cutáneas pueden ser tratados satisfactoriamente interrumpiendo brevemente el tratamiento (hasta 14 días) y reinstaurándolo después a una dosis de 250 mg (ver Reacciones adversas). Los pacientes que no puedan tolerar el tratamiento tras la interrupción de la terapia, deben dejar de tomar gefitinib y se considerará un tratamiento alternativo. Forma de administración: El comprimido se puede tomar con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. El comprimido puede tragarse entero con agua o si la administración de los comprimidos enteros no es posible, pueden ser administrados como una dispersión en agua. (no carbonatada). No deben usarse otros líquidos. Sin triturarlo, se debe echar el comprimido en medio vaso de agua. Se debe remover el vaso ocasionalmente, hasta que el comprimido se disperse (esto puede llevar hasta 20 minutos). Se debe beber inmediatamente después de que se haya completado la dispersión (es decir, en 60 minutos). Se debe enjuagar el vaso con medio vaso de agua, que debe tomarse también. La dispersión también puede ser administrada a través de sonda nasogástrica o de gastrostomía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes. Lactancia.

Reacciones adversas.

En el análisis combinado de los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA^®) las reacciones adversas al medicamento (ADRs) más frecuentemente notificadas, que ocurren en más del 20% de los pacientes, son diarrea y reacciones cutáneas (incluyendo erupción, acné, sequedad de la piel y prurito). Las ADRs normalmente ocurren durante el primer mes de tratamiento y son generalmente reversibles. Aproximadamente el 8% de los pacientes presentaron una ADR grave (criterios comunes de toxicidad, (CTC) grado 3 ó 4). Aproximadamente el 3 % de los pacientes discontinuaron el tratamiento por una ADR. Se observó enfermedad pulmonar intersticial (ILD) en el 1,3% de los pacientes, a menudo grave (CTC grado 3-4). Se reportaron casos con resultados mortales. El perfil de seguridad presentado en la Tabla 7 se basa en el programa de desarrollo clínico de Gefitinib y en la experiencia post-comercialización. Se asignaron las reacciones adversas a las categorías de frecuencia en la Tabla 7 en base a la incidencia de reportes comparables de reacciones adversas en un análisis combinado de los ensayos clínicos de fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA^®). Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a < 1/100); raros (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raros ( < 1/10,000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Enfermedad pulmonar intersticial (ILD): En el ensayo INTEREST, la incidencia de reacciones adversas del tipo de ILD fue de un 1,4% (10 pacientes) en el grupo de Gefitinib vs un 1,1% (8 pacientes) en el grupo de docetaxel. Una reacción del tipo de ILD fue mortal, y ocurrió en un paciente tratado con Gefitinib. En el ensayo ISEL, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la ILD en la población global fue de aproximadamente un 1% para ambos brazos de tratamiento. La mayoría de los reportes de las reacciones adversas tipo ILD procedían de pacientes de raza asiática y la incidencia de ILD entre pacientes de esta raza que recibieron tratamiento con Gefitinib y placebo fue de aproximadamente un 3% y un 4% respectivamente. Una reacción adversa del tipo ILD fue fatal, y ocurrió en un paciente que recibía placebo. En un estudio de vigilancia post-comercialización en Japón (3350 pacientes) la tasa reportada de reacciones adversas de tipo ILD en pacientes que recibían Gefitinib fue de un 5,8%. La proporción de reacciones adversas tipo ILD con resultado mortal fue de un 38,6%. En un ensayo clínico fase III abierto (IPASS) en 1217 pacientes en el que se comparaba IRESSA^® frente a la combinación de quimioterapia carboplatino/paclitaxel como primera línea de tratamiento en pacientes seleccionados en Asia con NSCLC avanzado, la incidencia de reacciones adversas de tipo ILD fue de un 2,6% en el brazo de tratamiento con IRESSA^® versus un 1,4% en el brazo de tratamiento con carboplatino/paclitaxel.

Advertencias.

Evaluación del estado de mutación del EGFR: Cuando se considere el uso de IRESSA^®, como un tratamiento para el CPNM localmente avanzado o metastásico, es importante que en todos los pacientes se realice la evaluación de la mutación del EGFR en el tejido tumoral. En el caso de que una muestra tumoral no sea evaluable, entonces puede ser utilizado el ADN tumoral circulante (ADNtc) obtenido a partir de una muestra de sangre (plasma). Para la determinación del estado de la mutación del EGFR en tumores o en el ADNtc, sólo deben utilizarse pruebas robustas, seguras y sensibles con utilidad demostrada, para evitar falsos negativos o falsos positivos. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): En el 1,3 % de pacientes tratados con gefitinib, se observó EPI, que puede ser de aparición aguda, y que en algunos casos ha sido mortal. Si los pacientes presentan un empeoramiento de los síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre, se debe discontinuar el tratamiento con IRESSA^® y debe evaluarse inmediatamente al paciente. Si se confirma la EPI, se debe discontinuar el tratamiento con IRESSA^® y se debe tratar adecuadamente al paciente. En un estudio farmacoepidemiológico caso-control japonés que incluyó a 3.159 pacientes con CPNM que recibían gefitinib o quimioterapia y que fueron seguidos durante 12 semanas, se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollar EPI (independientemente de que el paciente recibiese IRESSA^® o quimioterapia): fumador, mal estado funcional (PS≥ 2), pulmón normal reducido evidenciado por TAC (≤ 50%), diagnóstico reciente de CPNM ( < 6 meses), EPI preexistente, edad avanzada (≥ 55 años) y coexistencia de enfermedad cardiaca. Se observó un riesgo aumentado de EPI en los pacientes tratados con gefitinib con respecto a los tratados con quimioterapia predominantemente durante las 4 primeras semanas de tratamiento (OR ajustada 3,8; IC al 95% 1,9 a 7,7); a partir de entonces el riesgo relativo fue más bajo (OR ajustada 2,5; IC al 95% 1,1 a 5,8). El riesgo de mortalidad entre los pacientes tratados con IRESSA^® o que recibían quimioterapia y que desarrollaron EPI fue mayor en pacientes con los siguientes factores de riesgo: fumador, pulmón normal reducido evidenciado por TAC (≤ 50%), EPI preexistente, edad avanzada (≥ 65 años), y áreas extensas adheridas a la pleura (≥ 50%). Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática: Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (incluyendo aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina), presentadas poco frecuentemente como hepatitis. Se han producido notificaciones aisladas de fallo hepático que en algunos casos fueron mortales. Por lo tanto, se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática. Gefitinib debe usarse con precaución en presencia de cambios leves a moderados de la función hepática. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si los cambios producidos son graves. Se ha demostrado que la insuficiencia en la función hepática debida a cirrosis lleva a un aumento de las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Interacciones con otros medicamentos: Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de gefitinib y disminuir sus concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o preparados de plantas que contengan la Hierba de San Juan/Hypericum perforatum) puede reducir la eficacia del tratamiento y se debe evitar. En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6, el tratamiento con un inhibidor potente del CYP3A4 podría elevar las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Al inicio del tratamiento con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones adversas a gefitinib. En algunos pacientes que toman warfarina junto con gefitinib se han notificado elevaciones en el Índice Internacional Normalizado (INR) y/o eventos hemorrágicos. Los pacientes que toman warfarina y gefitinib concomitantemente deben ser monitorizados regularmente para detectar posibles cambios en el tiempo de protrombina (PT) o INR. Los medicamentos que causan una elevación prolongada significativa en el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas-H2 pueden reducir la biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas de gefitinib, y por lo tanto, su eficacia. Los antiácidos pueden tener un efecto similar si se toman regularmente próximos en el tiempo a la administración de gefitinib. Los datos de ensayos clínicos de fase II, en los que se han utilizado gefitinib y vinorelbina concomitantemente, indican que gefitinib puede exacerbar el efecto neutropénico de vinorelbina. Lactosa: IRESSA^® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Precauciones adicionales de uso: Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si desarrollan diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia ya que pueden conducir indirectamente a deshidratación. Estos síntomas deben ser tratados como se indique clínicamente. Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis, tales como agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir el tratamiento con gefitinib, y si los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración del mismo, se debe considerar la interrupción permanente. En un ensayo fase I/II que estudiaba el uso de gefitinib y radiación en pacientes pediátricos, con glioma del tronco encefálico de diagnóstico reciente o glioma supratentorial maligno resecado de forma incompleta, fueron notificados 4 casos (1 mortal) de hemorragias a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC) entre los 45 pacientes incluidos. Se ha notificado un caso adicional de hemorragia en el SNC en un niño con un ependimoma en un ensayo con gefitinib solo. No se ha establecido un aumento del riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPNM que reciben gefitinib. Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con gefitinib. En la mayoría de los casos esto está asociado con otros factores de riesgo conocidos, incluyendo medicamentos concomitantes como esteroides o AINES, antecedentes subyacentes de ulceración GI, edad, tabaquismo o metástasis intestinal en los sitios de perforación.

Presentación.

Envases con 30 comprimidos recubiertos.

Nota.

En caso de requerir mayor información, consultar la información para prescribir completa o bien contactar al Departamento Médico de AstraZeneca al 0800-333-1247.

Revisión.

Disposición ANMAT N°8989/17. Versión: 1.