INSULINA NOVORAPID® FLEXPEN®

NOVO NORDISK

Clasificación ATC: A10A B05. Grupo Farmacoterapéutico: Medicamentos usados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, de acción rápida.

Composición.

1 ml de solución contiene 100 U de insulina aspártica (*) (equivalente a 3,5 mg). 1 lapicera prellenada FlexPen® contiene 3 ml equivalentes a 300 U. (*) La insulina aspártica se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. Excipientes: glicerol, fenol, metacresol, cloruro de zinc, cloruro disódico dihidrato, cloruro de sodio, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (para ajuste de pH) y agua para inyectables. Forma farmacéutica: Solución transparente, incolora y acuosa para inyección, en lapicera prellenada FlexPen®.

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Farmacodinamia.

Mecanismo de acción: NovoRapid® produce un inicio de la acción más rápido que la insulina humana soluble así como una concentración de glucosa más baja, en evaluaciones realizadas durante las primeras 4 horas después de una comida. La duración de acción de NovoRapid® es más breve comparada con la de la insulina humana soluble tras la inyección subcutánea. Cuando NovoRapid® se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia dentro de los 10 a 20 minutos de la inyección. El efecto máximo se ejerce entre 1 y 3 horas luego de la inyección. La duración de acción es de 3 a 5 horas. La insulina aspártica es equipotente a la insulina humana soluble en una base molar. Adultos: Los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado una glucemia postprandial más baja con NovoRapid® en comparación con la insulina humana soluble. En dos ensayos a largo plazo, abiertos, en pacientes con diabetes tipo 1, que incluían 1070 y 884 pacientes respectivamente, NovoRapid® redujo la hemoglobina glicosilada en 0,12 puntos porcentuales y en 0,15 puntos porcentuales en comparación con la insulina humana soluble; una diferencia de significancia clínica limitada. Los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado un menor riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina aspártica en comparación con insulina humana soluble. El riesgo de hipoglucemia durante el día no aumentó significativamente. Ancianos: En un ensayo de farmacocinética/ farmacodinamia, las diferencias relativas en las propiedades farmacodinámicas entre insulina aspártica e insulina humana soluble en ancianos con diabetes tipo 2 fueron similares a aquellas observadas en sujetos sanos y en pacientes diabéticos jóvenes. Niños y adolescentes: NovoRapid® demostró un control de la glucemia a largo plazo similar en comparación con la insulina humana soluble cuando fue administrada a niños. En ensayos clínicos en niños y adolescentes de 2 a 17 años, el perfil farmacodinámico de la insulina aspártica en niños fue similar al observado en adultos. La eficacia y seguridad de NovoRapid® administrado como insulina en bolo en combinación con insulina detemir o insulina degludec como insulina basal se han estudiado durante hasta 12 meses en dos ensayos clínicos controlados aleatorios en adolescentes y niños de 1 año a menos de 18 años (n = 712). Los ensayos incluyeron 167 niños de 1 a 5 años de edad, 260 de 6 a 11 años y 285 de 12 a 17 años de edad. Las mejoras observadas en HbA1c y los perfiles de seguridad fueron comparables entre todos los grupos de edad. Embarazo: Un ensayo clínico que comparaba la seguridad y eficacia de insulina aspártica frente a insulina humana soluble en el tratamiento de mujeres embarazadas con diabetes tipo1 (322 embarazadas expuestas) no mostró efectos adversos de la insulina aspártica sobre el embarazo o sobre la salud de los fetos/recién nacidos. Además, se incluyeron los datos procedentes de un ensayo clínico realizado con 27 mujeres con diabetes gestacional que fueron randomizadas para recibir tratamiento con insulina aspártica o insulina humana soluble mostrando perfiles de seguridad similares entre los tratamientos así como una mejora significativa en el control de la glucosa post prandial en el grupo tratado con insulina aspártica.

Farmacocinética.

En NovoRapid®, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros, tal como se observa con la insulina humana soluble. NovoRapid® es, por lo tanto, absorbido más rápidamente de la capa subcutánea en comparación con la insulina humana soluble. En promedio, el tiempo que se necesita hasta alcanzar la concentración máxima es la mitad del de la insulina humana soluble. En pacientes con diabetes tipo 1 se alcanzó una concentración plasmática máxima promedio de 492 pmol/l a los 40 minutos de realizarse una inyección subcutánea de 0,15 U/kg de peso corporal. El retorno a los niveles basales de insulina se observó de 4 a 6 horas después de la inyección. La velocidad de absorción fue algo más lenta en los pacientes con diabetes tipo 2, produciendo un Cmax más bajo (352 ± 240 pmol/l) y un tmax más tardío (60 minutos). La variación intraindividual en el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es significativamente menor para NovoRapid® que para la insulina humana soluble, mientras que la variación intraindividual en Cmax para NovoRapid® es superior. Niños y adolescentes: Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de NovoRapid® fueron investigadas en niños y adolescentes con diabetes tipo 1. La insulina aspártica fue rápidamente absorbida en ambos grupos de edad, con una tmax similar a la de los adultos. Sin embargo, la Cmax se mostró diferente entre los dos grupos de edades, lo cual subraya la importancia de la titulación individual de NovoRapid®. Pacientes de edad avanzada: Las diferencias relativas en las propiedades farmacocinéticas entre la insulina aspártica y la insulina humana soluble en pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2 fueron similares a aquellas observadas en sujetos sanos y en pacientes jóvenes con diabetes. Se ha observado una disminución en la tasa de absorción en pacientes de edad avanzada, dando lugar a un tmax tardío (82 minutos) mientras que la Cmax fue similar a la observada en pacientes jóvenes con diabetes tipo 2 y ligeramente inferior que en pacientes con diabetes tipo 1. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, la tmax se retrasó aproximadamente a 85 minutos (50 minutos en sujetos con función hepática normal) mientras AUC, Cmax y CL/F fueron similares. Insuficiencia renal: Se ha realizado un estudio farmacocinético de dosis única con insulina aspártica en 18 sujetos con la función renal que iba desde normal a insuficiencia grave. No se ha encontrado un efecto aparente de los valores de aclaramiento de creatinina sobre el área bajo la curva (AUC), Cmax, CL/F y tmax de la insulina aspártica. Los datos fueron limitados en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. No se han estudiado pacientes con fallo en la función renal que necesitan tratamiento con diálisis.

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Indicaciones.

Tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños de 1 año en adelante.

Dosificación.

NovoRapid® es un análogo de insulina de acción rápida. Posología: La dosis de NovoRapid® es individual y se determina según las necesidades del paciente. Normalmente debe utilizarse en combinación con insulina de acción intermedia o prolongada administrada al menos una vez al día. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo. El requerimiento individual de insulina en adultos y niños suele estar entre 0,5 y 1,0 U/Kg/día. En un régimen de tratamiento bolo-basal, un 50-70% de éste requerimiento puede proceder de NovoRapid® y el restante proceder de una insulina de acción intermedia o prolongada. Puede ser necesario el ajuste de la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante. NovoRapid® tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la insulina humana soluble. Debido a su más rápido inicio de acción, NovoRapid® puede ser administrado inmediatamente antes de la comida. Cuando sea necesario, NovoRapid® puede administrarse inmediatamente después de la comida. Debido a su corta duración, NovoRapid® tiene un riesgo menor de causar episodios de hipoglucemia nocturna. Poblaciones especiales: Como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspártica en pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal o hepática. Uso en pediatría: NovoRapid® puede ser utilizado en niños y adolescentes de 1 año de edad en adelante, en preferencia a la insulina humana soluble, en los casos en que un rápido inicio de la acción pueda resultar beneficioso. Por ejemplo en el momento de inyectarse en relación con las comidas. La seguridad y eficacia de NovoRapid® en niños de menos de 1 año de edad no han sido establecidas. No hay datos disponibles. Transferencia desde otro producto de insulina: Cuando se transfiere desde otro producto que contenga insulina puede requerirse el ajuste de la dosis de NovoRapid® y de la dosis de insulina basal. Forma de Administración: NovoRapid® se administra en forma subcutánea por inyección en la pared abdominal, el muslo, la zona superior del brazo, la región deltoidea o la región glútea. Los sitios de inyección deberían rotarse dentro de una misma región en orden de reducir el riesgo de lipodistrofia. Como con todas la insulinas, la inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en los otros sitios de inyección. La duración de acción varía de acuerdo a la dosis, los sitios de inyección, la circulación sanguínea, temperatura y nivel de actividad física. Sin embargo, el rápido inicio de acción en comparación con la insulina humana soluble se mantiene independiente del sitio de inyección. NovoRapid® FlexPen® es una lapicera pre-llenada diseñada para ser usada con agujas descartables NovoFine® o NovoTwist® de hasta 8 mm de longitud. NovoRapid® FlexPen® está codificado con color y acompañado de un prospecto con instrucciones detalladas para su uso que deben ser seguidas. Infusión subcutánea continúa de insulina: NovoRapid® puede utilizarse para la infusión subcutánea continua de insulina con sistemas de bombas adecuados para infusión de insulina. La infusión subcutánea continua de insulina debería ser administrada en la pared abdominal. Los sitios de inyección se deben rotar. Cuando NovoRapid® se utiliza en una bomba de infusión continua no debe mezclarse con otra insulina. Los pacientes que utilizan sistema de bombas de infusión deberán ser instruidos apropiadamente en el uso del sistema, el uso correcto del reservorio y las tuberías de la bomba. El set de infusión (tuberías y cánulas) debería ser cambiado en concordancia con las instrucciones provistas con el equipo. Los pacientes que se administran NovoRapid® por bombas de infusión deberían contar con una alternativa de administración en caso de falla de la bomba. Administración por vía intravenosa: Si es necesario, NovoRapid® se puede administrar por vía intravenosa por un médico u otro profesional de la salud, si aplica. Para administración vía intravenosa, los sistemas de infusión con NovoRapid® 100 U/ml son estables a temperatura ambiente durante 24 horas en concentraciones de 0.05 U/ml a 1.0 U/ml de insulina aspártica en fluidos de infusión 0.9% cloruro sódico, 5% dextrosa ó 10% dextrosa, incluyendo 40 mmol/l de cloruro potásico, utilizando bolsas de infusión de polipropileno. Aunque NovoRapid® sea estable en el tiempo, una cierta cantidad de insulina será inicialmente absorbida por la bolsa de infusión. El monitoreo de la glucosa en sangre es necesario durante la infusión de insulina.

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Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la insulina aspártica o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

a. Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas observadas en paciente que reciben NovoRapid® se deben principalmente a los efectos farmacológicos de la insulina. El efecto adverso más frecuentemente reportado es la hipoglucemia. Las frecuencias de hipoglucemia varían con la población de pacientes, el régimen de dosis y los niveles de control glucémico, por favor, ver a continuación la sección c. Al comienzo del tratamiento con insulina pueden ocurrir: anomalías de refracción, edema y reacciones en los sitios de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son usualmente de naturaleza transitoria. El rápido mejoramiento del control glucémico puede estar asociado con neuropatía dolorosa aguda, la cual es usualmente reversible. La intensificación de la terapia con insulina con un abrupto mejoramiento del control glucémico puede estar asociada con un empeoramiento de la retinopatía diabética, un mejoramiento del control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se basan en los datos de estudios clínicos y están clasificadas de acuerdo con la clase de sistema orgánico MedDRA. Las características de la frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy común (≥1/10); común (≥1/100 a < 1/10); poco común (≥1/1.000 a < 1/100); raro (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raro ( < 1/10.000); desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones anafilácticas La aparición de reacciones generalizadas de hipersensibilidad (que incluyen exantema cutáneo generalizado, picazón, sudoración, malestar gastrointestinal, edema angioneurótico, dificultades para respirar, palpitaciones y disminución de la tensión arterial) es muy rara pero puede ser potencialmente mortal. Hipoglucemia: La reacción adversa informada con mayor frecuencia es la hipoglucemia. Puede presentarse si la dosis de insulina es demasiado alta respecto de la necesidad de insulina. La hipoglucemia severa puede causar inconciencia y/o convulsiones y puede dar origen a un deterioro temporario o permanente de la función cerebral o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia en general se presentan de manera repentina. Pueden incluir sudoración fría, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones. En los estudios clínicos, la frecuencia de hipoglucemia varió según la población de pacientes, los regímenes de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los estudios clínicos, los índices generales de hipoglucemia no difirieron entre los pacientes tratados con insulina aspártica en comparación con la insulina humana. Lipodistrofia: La lipodistrofia se informa como poco común. Puede presentarse lipodistrofia en el sitio de la inyección.

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Precauciones.

Antes de viajar a diferentes zonas horarias el paciente debe consultar a su médico, ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas. Hiperglucemia: La posología inadecuada o la discontinuación del tratamiento pueden, especialmente en la diabetes Tipo 1, conducir a hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Hipoglucemia: La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia. Especialmente en niños, se debe tener cuidado de combinar las dosis de insulina (especialmente en los regímenes basales en bolo) con la ingesta de alimentos, las actividades físicas y el nivel actual de glucosa en sangre con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia. Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por medio de terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración. Una consecuencia de las propiedades farmacodinámicas de los análogos de insulina de acción rápida, es que si se produce una hipoglucemia, esta puede ocurrir más rápidamente después de la inyección que en el caso de la insulina humana soluble. Como NovoRapid® debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de acción en pacientes con enfermedades concomitantes o que reciben tratamiento con medicamentos, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento. Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y estados febriles, por lo general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Las insuficiencias concomitantes de riñón, hígado o aquellas que afectan las glándulas adrenal, pituitaria o tiroides pueden requerir cambios en la dosis de insulina. Cuando los pacientes cambian entre diferentes tipos de insulina, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina. Cambio desde otras insulinas: El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina (por ejemplo, concentración o fabricante) se debe realizar bajo estricta supervisión médica y pueden requerir un cambio en el número de inyecciones diarias o la dosis en comparación con la dosis utilizada con las insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, este se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses. Reacciones en el lugar de inyección: Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hinchazón y picor. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de NovoRapid®. Combinación de tiazolidinedionas con insulinas: Casos de insuficiencia cardiaca congestiva han sido reportados cuando se utilizaron tiazolidinedionas en combinación con insulinas, en especial en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva. Esto debería ser tenido en cuenta si se considera el tratamiento combinado de tiazolidinedionas e insulinas. Si se usa la combinación, debería observarse si el paciente presenta signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva, aumento de peso y edema. En caso de presentarse algún tipo de deterioro de los síntomas cardíacos debería interrumpirse la administración de tiazolidinedionas. Evitar mezclas accidentales / errores de medicación: Se debe instruir a los pacientes para que comprueben siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección para evitar mezclas accidentales entre NovoRapid® y otros productos de insulina. Anticuerpos anti-insulina: La administración de insulina puede causar la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de dichos anticuerpos puede hacer necesario un ajuste de la dosis de insulina para corregir la tendencia a la híper o hipoglucemia. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: Antidiabéticos orales (ADOs), inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO), agentes beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas. Las siguientes sustancias pueden incrementar los requerimientos de insulina del paciente: Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormonas de crecimiento y danazol. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas hipoglucémicos. Octreoctida y lanreotida pueden aumentar o reducir los requerimientos de insulina. El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina. Embarazo: NovoRapid® (insulina aspártica) se puede utilizar durante el embarazo. Los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados randomizados no mostraron ningún efecto adverso de la insulina aspártica sobre el embarazo o sobre la salud de los fetos/recién nacidos cuando se compararon a la insulina humana soluble (véase Propiedades Farmacodinámicas). Se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina normalmente caen en el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo. Lactancia: No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoRapid® en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoRapid®. Capacidad para conducir y usar maquinarias: La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar podría verse disminuida como resultado de la hipoglucemia. Ello puede constituir un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ejemplo, al conducir automóviles o manejar maquinarias). Debe advertirse a los pacientes que extremen sus precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Ello es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia.

Incompatibilidades.

Las sustancias añadidas a NovoRapid® pueden provocar la degradación de la insulina aspártica. Este medicamento no debe ser diluido o mezclado con otros medicamentos, excepto con los fluidos de perfusión descriptos en Posología y forma de administración.

Conservación.

Antes de su uso: Conserve en heladera (2°C - 8°C). No congelar. Durante el uso o cuando se lleva de repuesto: No refrigerar. Conservar por debajo de 30°C. Utilizar dentro de las 4 semanas. Mantenga el capuchón de su lapicera NovoRapid® FlexPen® colocado, con el fin de protegerlo de la luz. La fecha de vencimiento se encuentra impresa en la etiqueta y el estuche. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Las agujas y NovoRapid® FlexPen® no deben compartirse. Los cartuchos no deben rellenarse. NovoRapid® no debe ser usado si la solución no aparece clara e incolora o si se ha congelado. Los pacientes deben ser instruidos de desechar las agujas luego de cada inyección. NovoRapid® puede ser utilizado en sistemas de bombas de infusión como se describe en la sección "forma de administración". Se han evaluado los catéteres en los que la superficie interior está hecha de polietileno o poliolefina y se han encontrado compatibles con el uso en bombas. En caso de emergencia con usuarios frecuentes de NovoRapid® (hospitalización o malfuncionamiento de la lapicera FlexPen®), NovoRapid® puede ser extraído con una jeringa para insulinas de U100 desde el FlexPen®.

Sobredosificación.

No es posible definir específicamente la sobredosis de insulina, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente: Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar. Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa intravenosa administrada por un médico o profesional sanitario. También debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 a 15 minutos. Cuando el paciente recupere la conciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recidiva. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría R. Gutiérrez: (011)-4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011)-4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de Toxicología. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgo especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, y toxicidad para la reproducción. En test in vitro, que incluían la unión de la insulina a los sitios del receptor IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, la insulina aspártica se comportó de una manera muy semejante a la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la unión de insulina aspártica al receptor de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

Presentación.

Envase conteniendo 1, 2, 3, 4 o 5 lapiceras prellenadas NovoRapid® FlexPen® x 3 ml.

Revisión.

STF Mar2017 - 8-9670-00-063-1 versión local 1.0.

Principios Activos de Insulina Novorapid Flexpen

Patologías de Insulina Novorapid Flexpen

Laboratorio que produce Insulina Novorapid Flexpen