HHT^® PEN 20 UI/ml

BIOSIDUS S.A.U

Hormona de crecimiento.

Composición.

Cada cartucho de 3ml de HHT^® PEN 20 UI/ml contiene (por ml): Somatropina 6,67 mg (20 UI). Excipientes: L-Histidina 0,67mg, Manitol 40,00mg, Poloxámer 188 3,00mg, Fenol 3,00mg, Hidróxido de sodio q.s.ad. pH: 6,0, Agua para inyección q.s.ad. 1,00ml.

Propiedades.

La somatotrofina u hormona de crecimiento (GH, por su sigla en inglés) es la hormona más abundante producida por la parte anterior de la hipófisis. Es sintetizada y secretada por células especializadas, los somatotropos. La secreción diaria de GH varía en el transcurso de la vida: su concentración es elevada en niños, alcanzando los niveles máximos durante la adolescencia, en tanto que durante la adultez la concentración disminuye progresivamente. La secreción de GH ocurre en forma pulsátil e irregular; entre pulsos, la GH circulante disminuye hasta cifras que son, a veces indetectables con algunos de los métodos de valoración actuales. La amplitud de los pulsos de secreción es máxima por la noche y el periodo más constante de secreción de GH es poco después del inicio del sueño profundo. HHT^® PEN contiene somatropina, hormona de crecimiento humana recombinante, cuya secuencia de aminoácidos es idéntica a la hormona de crecimiento humana natural. La somatropina, principio activo de HHT^® PEN está formada por una cadena polipeptídica única de 191 aminoácidos, su peso molecular es de 22.124 Da, tiene dos enlaces disulfuro y no está glicosilada. Es producida mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos de bacteria. Las etapas de purificación subsiguientes garantizan una hormona de crecimiento humana de muy alta pureza, apta para ser utilizada como principio activo de HHT^® PEN.

Farmacología.

En estudios preclínicos y clínicos, la somatropina ha demostrado ser terapéuticamente equivalente a la hormona de crecimiento originada en la hipófisis. En pacientes pediátricos que presentan deficiencia de hormona de crecimiento (DHC), Síndrome de Turner (ST), Síndrome de Prader-Willi (SPW) o que nacieron pequeños para la edad gestacional y no presentaron recuperación en la talla luego de los dos años de vida, el tratamiento con somatropina estimula el crecimiento lineal además de cambios favorables en la composición corporal. En pacientes con DHC tratados con somatropina se normalizan los niveles del Factor de Crecimiento Insulino-símil 1 (IGF-1, por Insulin-Like Growth Factor I). En adultos con DHC, el tratamiento con somatropina da como resultado una mejoría en la calidad de vida, reducción del tejido graso, incremento de la masa muscular, modificaciones metabólicas que incluyen cambios beneficiosos en el metabolismo de los lípidos y normalización de las concentraciones de IGF-1. La somatropina induce el crecimiento en humanos y además ejerce otras acciones: Sobre el metabolismo glucídico, disminuye la tolerancia a los hidratos de carbono. Los pacientes pediátricos, fundamentalmente en el período neonatal, que presentan hipopituitarismo y DHC pueden experimentar hipoglucemia, que se revierte con el tratamiento con HHT^® PEN. Grandes dosis de HHT^® PEN o su utilización en personas sin deficiencia de GH puede alterar la tolerancia a la glucosa así como aumento de los niveles de insulina en sangre. Sobre el metabolismo lipídico, tiene efecto lipolítico. En pacientes con DHC la administración de somatropina produce la movilización de lípidos, reduciendo la grasa corporal e incrementando los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Sobre el metabolismo de proteínas, presenta efecto anabólico. El crecimiento lineal es facilitado en parte por el incremento de la síntesis de proteínas a nivel celular. Al iniciar la terapia con somatropina se produce retención de nitrógeno, con disminución de la excreción del mismo a nivel urinario. Sobre el metabolismo electrolítico, la somatropina induce retención de sodio, potasio, agua y fósforo. La concentración sérica de fosfato inorgánico está incrementada en pacientes con DHC después de la terapéutica con somatropina. El calcio sérico no presenta alteraciones significativas causadas por el tratamiento con somatropina, pudiendo aumentar transitoriamente al inicio del tratamiento (en los primeros 6 meses), reflejo del aumento del recambio óseo producto del crecimiento. La hormona de crecimiento puede aumentar transitoriamente la calciuria (alrededor del tercer mes de tratamiento), con posterior descenso. Sobre el crecimiento óseo, la somatropina estimula el crecimiento de los huesos en pacientes pediátricos con DHC, Síndrome de Turner, retardo del crecimiento intrauterino sin recuperación ponderal y SPW. El incremento de la longitud corporal resulta de su efecto sobre las placas epifisarias de los huesos largos. Las concentraciones de IGF-1, que es muy importante en el crecimiento óseo, son bajas en pacientes pediátricos con DHC y se incrementan durante el tratamiento con somatropina, al igual que la concentración sérica de la fosfatasa alcalina (un indicador de crecimiento óseo). A nivel de la composición corporal, los pacientes adultos con DHC tratados con somatropina a las dosis recomendadas mostraron una disminución en la masa grasa corporal y un aumento de la masa magra. Mecanismo de acción: La somatropina, al igual que la GH endógena, actúa uniéndose a receptores específicos en la superficie de numerosas células. La activación de estos receptores desencadena una cascada de eventos intracelulares, particularmente fosforilaciones, que concluye en la regulación de la expresión de diversos genes, a nivel de su transcripción. La mayoría de los efectos anabólicos de somatropina son mediados por el IGF-1, sintetizado en el hígado y otros tejidos en respuesta a la estimulación de los receptores de GH en su membrana. Las concentraciones de IGF-1 son bajas en pacientes pediátricos con deficiencia de GH, pero se normalizan luego del tratamiento con somatropina.

Farmacocinética.

Absorción: El 80% de somatropina se absorbe cuando es inyectada por vía subcutánea. Con HHT^® PEN, la máxima concentración plasmática se logra luego de aproximadamente 3.27 ± 1.08 horas de inyectada por vía subcutánea en voluntarios sanos, con una vida media de absorción de alrededor de 0,75 horas. Tras la administración de 4 UI (1.33 mg) de HHT^® PEN, el pico plasmático (como media geométrica e Intervalo de Confianza de 95%) en voluntarios adultos sanos fue de 8.32 ± 3.42. Distribución: El volumen de distribución aparente de la somatropina tras una administración de 4 UI (1.33 mg) en voluntarios sanos es de 139.10 ± 69.40 litros, en adultos con DHC ha sido estimado en 1,3 ± 0,8 l/kg. Accede principalmente a órganos altamente perfundidos. Eliminación: La somatropina es eliminada principalmente por proteólisis renal y hepática. Aproximadamente el 0,1% de la dosis es eliminada sin cambios. En un estudio en voluntarios sanos luego de la administración de 4 UI (1.33 mg) la vida media de eliminación HL Lambda fue 4.22 ± 1.59 horas. Por inyección subcutánea en voluntarios sanos, la concentración sérica de HHT^® PEN declina con una vida media de aproximadamente 6 horas. Duración de acción: Entre 12 y 48 horas aproximadamente. Poblaciones específicas y género: No se han realizado estudios de farmacocinética con HHT^® PEN en pacientes pediátricos. En adultos con DHC se ha comunicado que la biodisponibilidad de somatropina fue similar en hombres y mujeres.

Indicaciones.

HHT^® PEN está indicada para: 1. Tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos que presentan retraso en el crecimiento por una secreción inadecuada de la hormona de crecimiento. 2. Tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos que presentan retraso en el crecimiento por insuficiencia renal. 3. Tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos con SPW. El diagnóstico de Síndrome de Prader-Willi debe ser confirmado por un examen genético apropiado. 4. Tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricas que presentan Síndrome de Turner. Éste debe ser confirmado por un examen genético apropiado. 5. Tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos que nacieron pequeños para la edad gestacional y presentan retraso en el crecimiento con ausencia de recuperación de la talla a los dos años de edad. 6. Tratamiento de reemplazo de la deficiencia de GH en adultos cuando están presentes los siguientes criterios: a) Deficiencia de GH en adultos, aislada o con deficiencia de múltiples hormonas, que comienza como resultado de una enfermedad hipotalámica o hipofisaria, irradiación o cirugía. Deficiencia de GH con inicio en la niñez que no fue confirmada hasta la adultez. b) Cuando el resultado de la prueba estándar de estimulación para la hormona de crecimiento es negativo, con un pico máximo menor de 5 ng/ml por radioinmunoensayo (RIA) o menor de 2,5 ng/ml cuando es evaluado con anticuerpos monoclonales (IRMA). 7. En el síndrome de desgaste (wasting syndrome) en pacientes con SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida): Este síndrome, frecuente en pacientes con SIDA, implica un deterioro en la calidad de vida y en casos extremos, pone en riesgo la vida del paciente. En pacientes con SIDA, la pérdida de peso y masa muscular se asocia a una mayor incidencia de traumatismos causados por accidentes. HHT^® PEN puede ser usada en pacientes infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Adquirida (VIH) cuando su administración es monitoreada por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con SIDA. Antes de comenzar el tratamiento con HHT^® PEN es importante descartar otras causas que pueden provocar la caquexia y la disminución de peso en el SIDA, incluyendo insuficiente aporte nutricional, infección secundaria (por ejemplo, tuberculosis), incapacidad de mantener una ingesta adecuada de comida (por ejemplo, complicaciones orales o esofágicas), síndrome de malabsorción, letargo, neoplasia, depresión, insuficiencia suprarrenal o hipogonadismo.

Dosificación.

La dosis debe ser determinada individualmente. Las recomendaciones que siguen son indicativas de lo empleado en ensayos clínicos controlados que mostraron la eficacia del tratamiento. Disgenesia gonadal (Síndrome de Turner), por inyección subcutánea, 45-50 microgramos/kg/día (0,7 a 1 UI/Kg o 0,40 a 0,50 mg/Kg de peso/semana) o 1,4 mg/m²/día. Déficit de hormona de crecimiento en niños, por inyección subcutánea o intramuscular, 23-39 microgramos/kg/día (0,5 a 0,7 UI/Kg o 0,25- 0,30 mg/Kg de peso por semana) o 0,7-1 mg/m²/día. Anormalidades en el crecimiento de niños con baja estatura al nacer para la edad gestacional cuyo crecimiento no ha recuperado a los 4 años o más, por inyección subcutánea, 35 microgramos/kg/día (0,7 a 1 UI/Kg a 0,25-0,35 mg/Kg de peso por semana) o 1 mg/m²/día. Síndrome de Prader-Willi, por inyección subcutánea en niños con velocidad de crecimiento mayor a 1 cm/año, en combinación con una dieta hipocalórica, 35 microgramos/kg /día (0,7 a 1 UI/Kg o 0,25-0,33 mg/Kg de peso por semana) o 1 mg/m²/día; máximo 2,7 mg/día. Insuficiencia renal crónica en niños (función renal disminuida en menos del 50%), por inyección subcutánea, 45-50 microgramos/kg/ día (0,7 a 1 UI/Kg o 0,25-0,35 mg/Kg) o 1,4 mg/m²/día (pueden ser necesarias dosis más altas) ajustada si fuera necesario luego de 6 meses. Deficiencia de GH en adultos, por inyección subcutánea, inicialmente 150-300 microgramos diariamente (0,12 UI/Kg a 0,05 mg/Kg de peso por semana), aumentada gradualmente si se requiere un máximo de 1 mg por día; usar la dosis efectiva mínima (los requerimientos pueden disminuir con la edad). Deficiencia del gen SHOX en niños, por inyección subcutánea, 45-50 microgramos/kg/día (0,7 a 1 UI/Kg o 0,25-0,33 mg/Kg de peso semana). Síndrome de desgaste (Wasting syndrome) en pacientes adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), por inyección subcutánea, 100 microgramos/kg por día (0,26 a 0,3 UI o 0,1 mg/Kg de peso/día) hasta un máximo de 6 mg por día, por 48 semanas. Se deberá considerar discontinuar el tratamiento si no se alcanza una respuesta a las 12 semanas. HHT^® PEN se debe administrar con una lapicera dosificadora reusable (ver Presentaciones).

Contraindicaciones.

HHT^® PEN no debe ser administrada cuando existen evidencias de enfermedad neoplásica en actividad. En caso de antecedentes de neoplasia, deberá iniciarse el tratamiento con HHT^® PEN una vez finalizado el tratamiento antineoplásico correspondiente. Ante la evidencia de un tumor activo, deberá discontinuarse el tratamiento con HHT^® PEN. HHT^® PEN no debe ser administrada para estimular el crecimiento en niños con epífisis cerradas. Se recomienda no iniciar el tratamiento con HHT^® PEN en pacientes con complicaciones de cirugía a cielo abierto, cirugía abdominal o traumatismo, ni en pacientes que presentan falla respiratoria aguda. La hormona de crecimiento está contraindicada en pacientes con SPW, severamente obesos o que presentan deterioro respiratorio importante valorado por espirometría.

Reacciones adversas.

Se han comunicado efectos adversos en menos del 1% de los pacientes tratados con hormona de crecimiento humana recombinante, mayoritariamente en la forma de reacciones transitorias en el sitio de inyección. El uso prolongado de dosis excesivas de hormona de crecimiento humana en pacientes que no presentan deficiencia de ésta, podría generar rasgos acromegálicos en cara, manos, pies y otros signos clínicos asociados a la misma, que incluyen visceromegalias, diabetes, aterosclerosis, hipertensión arterial, y síndrome del túnel carpiano. El desarrollo de anticuerpos contra la hormona de crecimiento puede presentarse en un pequeño número de pacientes. La interferencia con la respuesta al tratamiento en términos de crecimiento ha sido descripta sólo cuando su capacidad de unión excede los 2 mg/L. Como efectos adversos de incidencia frecuente se han comunicado la otitis media o trastornos auditivos en pacientes con Síndrome de Turner. Durante el tratamiento con somatropina se han descripto con incidencia poco frecuente: síndrome del túnel carpiano, ginecomastia, cefalea, aumento del crecimiento de nervios, dolor articular y muscular, edema periférico, debilidad general, reacciones alérgicas en piel (rash), ictericia, hipertensión intracraneal (visión borrosa, cefalea, náuseas, vómitos, papiledema) y lipodistrofia en el sitio de inyección, que puede disminuir con la rotación del sitio de aplicación. Los síntomas de hipertensión intracraneal usualmente ocurren dentro de las primeras 8 semanas de terapia y desaparecen con la reducción de la dosis o la interrupción de la terapia. Poblaciones vulnerables: Niños: Se han descripto en forma infrecuente reacciones en el sitio de inyección (con dolor, hinchazón, sensación de quemazón, fibrosis, nódulos, rash, pigmentación, lipoatrofia, sangrado), hematuria, hipotiroidismo, moderada hiperglucemia, pancreatitis (dolor abdominal, distensión, náuseas, vómitos) y subluxación de la cabeza de fémur (cojera, dolor en la cadera o rodilla). Pacientes con SIDA: En estudios controlados, la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue menor al 10% y similar entre los pacientes que recibían hormona de crecimiento y los que recibían placebo. Esos eventos adversos, causados o no por la hormona del crecimiento, fueron: 1) Infecciones (especialmente Pneumocystis jirovecii). 2) Sarcoma de Kaposi. 3) Edema. 4) Problemas neurológicos: parestesias, cefalea, convulsiones, hipertonía, nistagmus, síntomas meníngeos, temblor. 5) Alteraciones respiratorias: disnea, tos, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, rinitis, neumonía, bronquitis, pleuritis. 6) Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, gingivitis, gastritis, diarrea, dispepsia, pancreatitis, hepatitis, colestasis alitiásica. 7) Alteraciones hematológicas: linfoadenopatías, eosinofilia, trombocitopenia. 8) Síndrome del túnel carpiano. 9) Alteraciones en la piel: rash, prurito, hiperpigmentación, foliculitis, acné, alopecia, dolor en el sitio de inyección, úlceras en la piel. 10) Desórdenes psiquiátricos: depresión, ansiedad, somnolencia, alteraciones del pensamiento. 11) Desórdenes oculares: retinitis, fotofobia. 12) Alteraciones en la función hepática. 13) Ginecomastia y dolor en la glándula mamaria. 14) Alteraciones auditivas. 15) Alteraciones cardiovasculares: dolor precordial, hipertensión e hipotensión, anormalidades en el ECG, soplos cardíacos. 16) Alteraciones en los resultados de laboratorio: aumento de los triglicéridos, incremento de la fosfatasa alcalina, incremento de la CPK y LDH, glucosuria, hipokalemia, acidosis, hipoalbuminemia. 17) Epididimitis y alteraciones penianas. 18) Otros: artralgia, fatiga, debilidad muscular, sequedad de mucosas, leucoplasia oral. El edema, las artralgias o mialgias y la diarrea fueron más frecuentes en los pacientes tratados que en los no tratados. En esos casos no se observó la aparición de anticuerpos específicos. Modificación de la dosis debida a reacciones adversas en pacientes con SIDA tratados con somatropina: Deberá reducirse el 50% de la dosis cuando se presentan: 1) Triglicéridos por encima de 700 mg/dl y glucemia superior a 160 mg/dl; 2) Hipertensión arterial moderada; 3) Artralgias que no responden a la administración de antiinflamatorios; 4) Síndrome del túnel carpiano; 5) Edema que no responde a la administración de diuréticos, o 6) Parestesias severas. Debe suspenderse el tratamiento en presencia de: 1) Triglicéridos por encima de 1500 mg/dl y glucemia superior a 160 mg/dl; 2) Pseudotumor cerebral; 3) Insuficiencia cardíaca congestiva: 4) Pancreatitis; 5) Hipertensión mayor a 200/100 mm Hg; 6) Alergia severa, o 7) Parestesias intratables. La seguridad y la eficacia del tratamiento con somatropina en pacientes pediátricos con SIDA aún no han sido evaluadas en forma completa.

Precauciones.

El tratamiento con HHT^® PEN debe ser indicado por un especialista, quien mediante estudios adecuados, deberá verificar el diagnóstico de déficit de hormona de crecimiento antes de iniciar el tratamiento, así como la eventual presencia de alteraciones en otras hormonas adenohipofisarias. Durante el tratamiento con HHT^® PEN, deberá efectuarse un cuidadoso control sobre los pacientes con diabetes, con intolerancia a la glucosa o con factores de riesgo como obesidad o historia familiar de diabetes de Tipo II. En pacientes insulino-dependientes, deberá ajustarse periódicamente la dosis de insulina. Se han detectado algunos casos de leucemia en niños tratados con somatropina, con una frecuencia ligeramente mayor a la observada en los niños sin déficit de hormona de crecimiento, pero no pudo establecerse una relación de causalidad. Algunos pacientes pueden desarrollar hipotiroidismo durante el tratamiento con HHT^® PEN, por lo que los pacientes deben ser sometidos a controles regulares de la función tiroidea. Los pacientes pediátricos con desórdenes endócrinos, incluyendo DHC, tienen una alta incidencia de luxación de la epífisis del fémur. Durante el tratamiento con HHT^® NF, deberá evaluarse cuidadosamente la aparición de renquera o manifestación de dolor en cadera o rodillas. Los pacientes con DHC secundaria a una lesión intracraneal deben ser examinados frecuentemente por la recurrencia o la progresión de la enfermedad. Debe monitorearse la aparición de lesiones sospechosas de malignidad en la piel. La escoliosis puede progresar en quienes experimentan un crecimiento rápido. En consecuencia, los pacientes con historia de escoliosis tratados con HHT^® PEN deben ser monitoreados por el riesgo de progresión de la misma. Sin embargo, no se ha podido demostrar que el tratamiento con somatropina incremente la incidencia de escoliosis. La escoliosis es común en pacientes con SPW no tratados; los médicos deben evaluar la posible presencia de esta anormalidad, que puede hacerse evidente durante la terapia con somatropina. Se ha notificado hipertensión intracraneal con papiledema, cambios visuales, cefalea, náuseas y/o vómitos en un número pequeño de pacientes tratados con hormona de crecimiento. En general, los síntomas ocurren dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento. En todos los casos informados, estos síntomas desaparecieron luego de finalizada la terapia o tras la reducción de la dosis. Es recomendable la realización de un examen del fondo del ojo al comienzo del tratamiento y en forma periódica durante el mismo. Los pacientes con SPW e insuficiencia renal crónica tienen mayor riesgo de padecer hipertensión endocraneana. No hay estudios que demuestren si la somatropina altera la capacidad reproductiva o si es inocua durante el embarazo y la lactancia.

Advertencias.

La hormona de crecimiento humana está clasificada como sustancia controlada y prohibida en la actividad deportiva (Clase E. Hormonas peptídicas: Miméticos y análogos). Se advierte a los deportistas que el principio activo de HHT^® PEN puede generar una reacción positiva en las pruebas que se practican en ocasión de los controles antidoping. Para información adicional actualizada, se sugiere consultar la lista de sustancias prohibidas en la Secretaría de Deportes de la Nación (www.deportes.gov.ar).

Interacciones.

La administración concomitante de glucocorticoides puede inhibir el efecto de HHT^® PEN sobre el crecimiento (además de reducir la producción endógena de hormona de crecimiento). En caso de déficit de producción de ACTH asociado, deberá ajustarse el eventual tratamiento con glucocorticoides para minimizar su efecto inhibidor sobre el crecimiento. En el diabético, la administración de hormona de crecimiento puede acarrear un estado de resistencia a la insulina. Se aconseja por lo tanto, un control regular de la glucemia. Existe evidencia preliminar de la regulación por hormona de crecimiento de varias isoformas de citocromo P-450. Potencialmente, la hormona de crecimiento podría alterar el metabolismo de algunas drogas que se metabolizan por el sistema de citocromos P-450. Por lo tanto, se aconseja un cuidadoso control cuando se administra HHT^® NF^® concomitantemente con drogas metabolizadas por citocromos P-450. Carcinogénesis - mutagenesis: No se han realizado estudios sobre carcinogénesis en animales ni en seres humanos. Estudios preliminares con somatropina en animales y en cultivos celulares no revelaron un potencial mutagénico, aunque esto debe aún ser confirmado. Embarazo - fertilidad: No se han hecho estudios en seres humanos. Estudios en ratas y conejos, con dosis 31 y 62 veces superiores a la dosis pediátrica (en base a la superficie corporal), no demostraron que la somatropina cause efectos adversos en el feto ni deterioro en la fertilidad. La somatropina pertenece a la categoría B de la clasificación de la FDA (los estudios hechos en animales no mostraron evidencia de riesgo, pero se carece de información en humanos). Lactancia: No se tiene certeza de que la somatropina se secrete a través de leche materna durante la lactancia. Geriatría: No se han evaluado mediante estudios clínicos específicos la seguridad y la eficacia de la hormona del crecimiento en adultos mayores (65 años o más). Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a la acción de la somatropina y más proclives al desarrollo de efectos adversos.

Antagonismos y antidotismos.

Puede producirse resistencia a la acción de la hormona de crecimiento en pacientes con cuadros hipercatabólicos, como el síndrome de desgaste asociado a la infección por VIH, y en pacientes con anticuerpos antihormona de crecimiento. Se desconocen antídotos específicos de uso en medicina contra la somatropina.

Conservación.

HHT^® PEN debe conservarse en heladera (entre 2 y 8° C), protegida de la luz. No congelar.

Sobredosificación.

No hay datos de sobredosis con HHT^® PEN, habiéndose registrado casos aislados con otros preparados de somatropina. Los efectos clínicos de la sobredosificación en dichos casos incluyeron: Agudos: Hipoglucemia inicial seguida de hiperglucemia. Crónicos: Signos o síntomas similares a los descriptos para la acromegalia (amenorrea, dolor de espalda, cambios en la visión, excesiva sudoración, debilidad extrema, aumento del tamaño de la cabeza, manos y pies, dolor articular y de las extremidades, poliuria, polidipsia). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los siguientes Centros especializados: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666. Hospital Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

HHT^® PEN: cartucho por 1 unidad.

Revisión.

Octubre 2015.