Hemlibra^®

ROCHE

Antihemorrágico. Hemostático sistémico.

Composición.

Cada vial de 1 ml contiene 30 mg de emicizumab en una concentración de 30 mg/ml, en un excipiente compuesto por: L-histidina 3,1 mg, ácido L-aspártico c.s.p., L-arginina 26,1 mg, Poloxámero 188: 0,5 mg y agua para inyectables c.s.p. 1,0 ml. Cada vial de 0,4 ml contiene 60 mg de emicizumab en una concentración de 150 mg/ml, en un excipiente compuesto por: L-histidina 1,2 mg, ácido L-aspártico c.s.p., L-arginina 10,5 mg, Poloxámero 188: 0,2 mg y agua para inyectables c.s.p. 0,4 ml. Cada vial de 0,7 ml contiene 105 mg de emicizumab en una concentración de 150 mg/ml, en un excipiente compuesto por: L-histidina 2,2 mg, ácido L-aspártico c.s.p., L-arginina 18,3 mg, Poloxámero 188: 0,4 mg y agua para inyectables c.s.p. 0,7 ml. Cada vial de 1 ml contiene 150 mg de emicizumab en una concentración de 150 mg/ml, en un excipiente compuesto por: L-histidina 3,1 mg, ácido L-aspártico c.s.p., L-arginina 26,1 mg, Poloxámero 188: 0,5 mg y agua para inyectables c.s.p. 1,0 ml.

Farmacología.

Código ATC: B02BX06. Grupo farmacoterapéutico: Sangre y órganos hematopoyéticos; antihemorrágicos; otros hemostáticos sistémicos. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado inmunoglobulina G4 (IgG4) con una estructura de anticuerpo biespecífico. Emicizumab une el factor IX activado y el factor X para restaurar el funcionamiento del factor VIII activado deficiente, que es necesario para una hemostasia efectiva. Emicizumab no tiene relación estructural ni homología de secuencia con el factor VIII y, como tal, no induce ni potencia el desarrollo de inhibidores directos del factor VIII. Efectos farmacodinámicos: El tratamiento profiláctico con Hemlibra reduce el aPTT y aumenta la actividad del factor VIII observada (utilizando un ensayocromogénico con factores de coagulación humanos). Estos dos marcadores farmacodinámicos no reflejan el verdadero efecto hemostático de emicizumab in vivo (el aPTT está claramente reducido y la actividad del factor VIII observada podría estar sobrestimada), pero proporcionan una estimación relativa del efecto pro-coagulante de emicizumab. Eficacia clínica y seguridad: Se evaluó la eficacia de Hemlibra para la profilaxis de rutina en pacientes con hemofilia A con o sin inhibidores FVIII en cuatro estudios clínicos (tres estudios en adultos y adolescentes [HAVEN 3, HAVEN 1 y HAVEN 4] y un estudio pediátrico [HAVEN 2]). Estudios clínicos en adultos y adolescentes: Pacientes (≥ 12 años y > 40 kg) con hemofilia A sin inhibidores del FVIII (estudio BH30071 - HAVEN 3): El estudio HAVEN 3 era un estudio clínico fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto con 152 pacientes varones adultos y adolescentes (≥ 12 años y > 40 kg) con hemofilia A severa sin inhibidores del FVIII que previamente habían recibido tratamiento episódico ("a demanda") o profilácticoc on FVIII. Los pacientes recibieron Hemlibra por vía subcutánea, 3mg/kg una vez a la semana durante las cuatro primeras semanas, seguido de 1,5 mg/kg una vez a la semana (grupos A y D) o 3 mg/kg cada dos semanas (grupo B), o sin profilaxis (grupo C). Los pacientes del grupo C pudieron cambiar al tratamiento con Hemlibra (3 mg/kg cada dos semanas) después de completar al menos 24 semanas sin profilaxis. Para los grupos A y B, se permitió un incremento de la dosis hasta 3 mg/kg a la semana luego de 24 semanas para los pacientes que experimentaron dos o más sangrados considerados relevantes (esto es, sangrados espontáneos y clínicamente significativos que tengan lugar en equilibrio dinámico). Los pacientes del grupo D podían llegar a un incremento de la dosis después de la segunda hemorragia significativa. En el momento del análisis primario, cinco pacientes tuvieron un incremento de su dosis de mantenimiento. Se aleatorizaron con un ratio 2:2:1 ochenta y nueve pacientes, que previamente habían recibido tratamiento episódico ("a demanda") con FVIII, para recibir Hemlibra una vez por semana (grupo A; N = 36), cada dos semanas (grupo B; N = 35) o sin profilaxis (grupo C; N = 18), con estratificación por tasa de sangrado previa de 24 semanas ( < 9 o ≥ 9). Se incluyeron sesenta y tres pacientes en tratamiento profiláctico previo con FVIII en el grupo D para recibir Hemlibra (1,5 mg/kgunavezpor semana). El objetivo principal del estudio era evaluar, en pacientes tratados anteriormente con FVIII episódico, la eficacia de la profilaxis semanal con Hemlibra (grupoA) o cada dos semanas (grupo B) en comparación con la ausencia de profilaxis (grupo C) según el número de sangrados que requirieron tratamiento con factores de coagulación (véase Tabla 4). Otros objetivos del estudio incluyeron la evaluación de la comparación aleatorizada de los grupos A o B, y el grupo C para la eficacia de la profilaxis con Hemlibra en la reducción del número de todos los sangrados, los sangrados espontáneos, los sangrados articulares y los sangrados de las articulaciones diana (véase Tabla 4), además de evaluar la preferencia de tratamiento del paciente mediante una encuesta. La eficacia de la profilaxis con Hemlibra también se comparó con el tratamiento profiláctico previo con FVIII (grupo D) en pacientes que habían participado en un estudio no intervencional (NIS por sus siglas en inglés) antes de su incorporación (véase Tabla 5). En esta comparación, solo se incluyeron pacientes del NIS ya que se recogieron datos de sangrado y tratamiento con el mismo nivel de detalle que en HAVEN 3. El NIS es un estudio observacional con el objetivo principal de recoger datos clínicos detallados acerca de los episodios de sangrado y el uso de medicación para hemofilia en pacientes con hemofilia A, fuera de un estudio intervencional. Pacientes (≥ 12 años) con hemofilia A con inhibidores del factor VIII (estudio BH29884 - HAVEN 1): El estudio HAVEN 1, era un estudio clínico, aleatorizado y multicéntrico, en 109 varones adultos y adolescentes (≥ 12 años) con hemofilia A con inhibidores del factor VIII que habían recibido anteriormente tratamiento episódico o profiláctico con agentes bypaseantes (CCPa y rFVIII). En el estudio, los pacientes recibieron semanalmente profilaxis con Hemlibra (grupos A, C y D), 3 mg/kg una vez por semana durante cuatro semanas seguidos de 1,5 mg/kg por semana en adelante o ninguna profilaxis (grupo B). Los pacientes randomizados del grupo B pudieron cambiar a profilaxis con Hemlibra después de completar al menos 24 semanas sin profilaxis. Se permitió un incremento de la dosis hasta 3 mg/kg una vez por semana después de 24 semanas de profilaxis con Hemlibra para los pacientes que experimentaron dos o más sangrados considerados relevantes (esto es, sangrados espontáneos y clínicamente significativos verificados que tengan lugar en equilibrio dinámico). En el momento del análisis interino, dos pacientes incrementaron la dosis de mantenimiento hasta 3 mg/kg una vez por semana. Cincuenta y tres pacientes previamente tratados con agentes bypaseantes episódicos ("a demanda") fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a recibir profilaxis con Hemlibra (grupo A) o ninguna profilaxis (grupo B), con estratificación por tasa de sangrados previa en 24 semanas ( < 9 o ≥ 9). Cuarenta y nueve pacientes tratados anteriormente con agentes bypaseantes profilácticos fueron incluidos en el grupo C para recibir profilaxis con Hemlibra. Siete pacientes previamente tratados con agentes bypaseantes episódicos ("a demanda") que habían participado en el estudio NIS previo a la incorporación, pero que no pudieron ser incluidos en HAVEN 1 antes del cierre de los grupos A y B fueron incluidos en el grupo D para recibir profilaxis con Hemlibra. El objetivo principal del estudio era evaluar, en pacientes previamente tratados con agentes bypaseantes episódicos ("a demanda"), el efecto del tratamiento de profilaxis con Hemlibra semanal en comparación con la ausencia de profilaxis (grupo A frente a grupo B) en el número de sangrados que requirieron tratamiento con factores de coagulación a lo largo del tiempo (mínimo de 24 semanas o fecha de la suspensión) (véase Tabla 6). Otros objetivos secundarios de la comparación aleatorizada de los grupos A y B fueron la eficacia de la profilaxis con Hemlibra semanal en la reducción del número de todos los sangrados, los sangrados espontáneos, los sangrados articulares y los sangrados de las articulaciones diana (véase Tabla 6), además de evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL por sus siglas en inglés) y el estado de salud de los pacientes (véanse Tablas 9 y 10). El tiempo medio de exposición (+DE) en todos los pacientes del estudio fue de 21,38 semanas (12,01). En cada grupo de tratamiento, el tiempo medio de exposición (+DE) fue de 28,86 semanas (8,37) en el grupo A, 8,79 (3,62) en el grupo B, 21,56 (11,85) en el grupo C y 7,08 (3,89) en el grupo D. Un paciente del grupo A se retiró del estudio antes del inicio de Hemlibra. El estudio también evaluó la eficacia de la profilaxis con Hemlibra semanal en comparación con los agentes bypaseantes episódicos ("a demanda") y profilácticos anteriores (comparaciones separadas) en pacientes que habían participado en el NIS antes de la incorporación (grupos A y C, respectivamente) (véase Tabla 7). Pacientes (≥ 12años) con hemofilia A con o sin inhibidores del factor VIII (estudio BO39182 - HAVEN 4): Se evaluó Hemlibra en un estudio clínico fase III de un único grupo, multicéntrico con 41 pacientes varones adultos y adolescentes (≥ 12 años y > 40 kg) que tienen hemofilia A con inhibidores de FVIII o hemofilia A severa sin inhibidores del FVIII que previamente habían recibido tratamiento episódico ("a demanda") o profiláctico con agentes bypaseantes o FVIII. Los pacientes recibieron profilaxis con Hemlibra - 3 mg/kg una vez a la semana durante las cuatro primeras semanas, seguido de 6 mg/kg cada cuatro semanas. El objetivo principal del estudio era evaluar la eficacia de la profilaxis con Hemlibra administrado cada cuatro semanas para mantener un control del sangrado adecuado, según el número de sangrados tratados. Otros objetivos fueron evaluar la eficacia clínica de la profilaxis con Hemlibra en todos los sangrados, los sangrados espontáneos tratados, los sangrados articulares tratados y los sangrados en las articulaciones diana tratados (véase Tabla 8). Además de evaluar la preferencia de tratamiento del paciente mediante una encuesta. Resultados de eficacia en adultos y adolescentes: HAVEN 3: Los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra, comparados con la no profilaxis respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, los sangrados espontáneos tratados, los sangrados articulares tratados y los sangrados en las articulaciones diana tratados, se muestran en la Tabla 4.

En el análisis intrapaciente del estudio clínico HAVEN 3, la profilaxis con Hemlibra dió lugar a una reducción (68%) estadísticamente significativa (p < 0,0001) de la tasa de sangrados para los episodios tratados en comparación con la profilaxis anterior con FVIII recogida en el NIS antes de la incorporación (véase Tabla 5).

HAVEN 1: Los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra, comparados con la no profilaxis respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, los sangrados espontáneos tratados, los sangrados articulares tratados y los sangrados en las articulaciones diana tratados, se muestran en la Tabla 6.

En el análisis intrapaciente de HAVEN 1, la profilaxis con Hemlibra dio lugar a una reducción estadística (p = 0,0003) y clínicamente significativa (79%) de la tasa de sangrados para los episodios tratados en comparación con la profilaxis anterior con agentes bypaseantes recogida en el NIS antes de la inclusión (véase Tabla 5).

HAVEN 4: Los resultados de eficacia del análisis primario de la profilaxis con Hemlibra cada cuatro semanas respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, los sangrados espontáneos tratados, los sangrados articulares tratados y los sangrados en las articulaciones diana tratados, se muestran en la Tabla 8. Se evaluó la eficacia en cuarenta y un pacientes ≥ 12 años con una mediana del tiempo de observación de 25 - 6 semanas (rango 24,1 - 29,4).

Resultados de las medidas relacionadas con la salud de adultos y adolescentes: Los estudios clínicos HAVEN en adultos y adolescentes, evaluaron los resultados de calidad de vida relacionados con la hemofilia, notificados por los pacientes mediante el cuestionario de Calidad de Vida Específico para Hemofilia (Haem-A-QoL) para adultos ( > 18 años) y su versión adolescente (Haemo-QoL-SF, de 8 a < 18 años), la Puntuación de Salud Física (es decir, hinchazón dolorosa, presencia de dolor en las articulaciones, dolor al moverse, dificultad para caminar lejos y necesitar más tiempo para prepararse) y la puntuación total (resumen de todas las puntuaciones) fueron puntos finales de interés definidos en el protocolo. Para medir el cambio en el estado de salud, se examinó la Puntuación del Índice de Utilidad (IUS por sus siglas en inglés) y la escala visual analógica del Cuestionario EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L). HAVEN 1 resultados relacionados con la salud: En este estudio, las Puntuaciones Totales basales (media = 41,14 y 44,58 respectivamente y las puntuaciones en la escala de la Salud Física (media = 52,41 y 57,19 respectivamente) fueron similares con profilaxis con Hemlibra y sin profilaxis. En la Tabla 9 se proporciona un resumen de la comparación entre el grupo de profilaxis con Hemlibra (grupo A) y el grupo sin profilaxis (grupo B) en la Puntuación Total en el Haem-A-QoL y en la escala de Salud Física después de 24 semanas de tratamiento ajustando por los valores basales. La profilaxis con Hemlibra semanal reveló una mejora estadística y clínicamente significativa en comparación con la ausencia de profilaxis en las variables pre-especificadas en el Haem-A-QoL y en la escala de Salud Física en la evaluación de la semana 25.

HAVEN 1 resultados en el estado de salud: En la Tabla 10 se proporciona un resumen de la comparación entre el grupo de profilaxis con Hemlibra (grupo A) y el grupo sin profilaxis (grupo B) en la escala del índice de utilidad del EQ- 5D-5L y la escala visual analógica después de 24 semanas de tratamiento ajustando por los valores basales.

Estudio clínico en pacientes pediátricos: Pacientes pediátricos (edad < 12 años o 12 - 17 años y < 40 kg de peso) con hemofilia A con inhibidores del factor VIII (estudio BH29992 - HAVEN 2): La profilaxis con Hemlibra se evaluó en un estudio clínico abierto y multicéntrico de un solo grupo en pacientes pediátricos (edad < 12 años o 12 a 17 años y < 40 kg de peso) con hemofilia A con inhibidores del factor VIII. Los pacientes recibieron profilaxis con Hemlibra a 3 mg/kg una vez por semana durante las primeras 4 semanas, seguidos de 1,5 mg/kg una vez por semana en adelante. El estudio evaluó la farmacocinética, seguridad y eficacia, incluida la eficacia de la profilaxis con Hemlibra semanal en comparación con el tratamiento episódico y profiláctico previo con agentes bypaseantes en pacientes que habían participado en el NIS antes de la incorporación (comparación intrapaciente). HAVEN 2 resultados pediátricos de eficacia (análisis interino) En el momento del análisis interino, se evaluó la eficacia en 59 pacientes < 12 años y que habían recibido profilaxis semanal con Hemlibra durante al menos 12 semanas, incluidos cuatro pacientes < 2 años, 17 pacientes de 2 a < 6 años y 38 pacientes de 6 a < 12 años. Se calcularon la tasa anual de sangrado y el porcentaje de pacientes con 0 sangrados (véase Tabla 11). La mediana del tiempo de observación para estos pacientes fue de 29,6 semanas (rango: 18,4 a 63,0 semanas).

En el análisis intrapaciente, la profilaxis con Hemlibra dio lugar una reducción clínicamente significativa (98%) de la tasa de sangrados tratados en 18 pacientes pediátricos que recibieron al menos 12 semanas de profilaxis con Hemlibra en comparación con su tasa de sangrados recogida en el NIS antes de la incorporación.

Resultados pediátricos relacionados con la salud: HAVEN 2 resultados relacionados con la salud: En HAVEN 2, se evaluó la HRQoL en la semana 25 en pacientes con edades comprendidas entre ≥ 8 y < 12 años, según el cuestionario Haemo-QoL-SF para niños (véase Tabla 13). El Haemo- QoL-SF es una medida válida y confiable de la HRQoL. También se evaluó la HRQoL de los pacientes < 12 años en la semana 25 según el cuestionario InhibQoL adaptado con Aspectos de la Carga del Cuidador completado por los cuidadores (véase Tabla 13). El InhibQoL adaptado es una medida válida y confiable de la HRQoL.

Existe experiencia limitada sobre el uso de agentes bypaseantes o FVIII durante cirugías y procedimientos. El uso de agentes bypaseantes o FVIII durante las cirugías y los procedimientos lo determinó el investigador. En caso de sangrado intercurrente, los pacientes que reciben profilaxis con emicizumab deben tratarse con las terapias disponibles. Para guía sobre los agentes bypaseantes, consultar Precauciones y advertencias. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmune en los pacientes tratados con emicizumab. Se sometió a un total de 398 pacientes a pruebas de detección de anticuerpos anti-emicizumab en los ensayos clínicos HAVEN 1-4. Menos del 5% de los pacientes obtuvieron un resultado positivo de anticuerpos anti-emicizumab y < 1% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-emicizumab con potencial neutralizante (basado en la disminución de farmacocinética). La pérdida de eficacia fue reportada en 1 de 398 pacientes. En el caso de signos clínicos de pérdida de eficacia, debe considerarse un cambio de tratamiento. Pacientes de edad avanzada: El uso de Hemlibra en pacientes de 65 años en adelante con hemofilia A, está respaldado por estudios en adultos y adolescentes HAVEN 1, HAVEN 3 y HAVEN 4. De acuerdo con los datos limitados, no hay evidencia que sugiera una diferencia en eficacia o seguridad en pacientes de 65 años o más. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Hemlibra en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del déficit hereditario del factor VIII (véase Posología y formas de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de emicizumab se determinó mediante un análisis no compartimental en sujetos sanos, utilizando un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta por 389 pacientes con hemofilia A. Absorción: Después de la administración subcutánea en pacientes con hemofilia A, la vida media de absorción fue de 1,6 días. Luego de la administración de múltiples dosis subcutáneas de 3 mg/kg una vez por semana durante las primeras 4 semanas en pacientes con hemofilia A, la media de las concentraciones plasmáticas valle (DE) alcanzó 52,6 ± 13,6 mg/ml en la semana 5. Las medias previstas (DE) de Cvalle, Cmáx y el ratio de Cmáx/Cvalle en equilibrio dinámico para las dosis de mantenimiento recomendadas de 1,5 mg/kg semanal, 3 mg/kg cada dos semanas o 6 mg/kg cada cuatro semanas, se muestran en la Tabla 14.

Se observaron perfiles farmacocinéticos similares después de la administración semanal (3 mg/kg/semana durante 4 semanas seguido de 1,5 mg/kg/semana) en adultos/adolescentes (≥ 12 años) y niños ( < 12 años) (véase Figura 1).

En los sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración subcutánea de 1 mg/kg se situó entre el 80,4% y el 93,1%, según el lugar de inyección. Los perfiles farmacocinéticos observados después de la administración subcutánea en el abdomen, la parte superior del brazo y el muslo fueron parecidos. Emicizumab puede administrarse indistintamente en estos puntos anatómicos (véase Posología y formas de administración). Distribución: Después de una dosis intravenosa única de 0,25 mg/kg de emicizumab en sujetos sanos, el volumen de distribución en equilibrio dinámico fue de 106 ml/kg (es decir, 7,4 litros para un adulto de 70 kg). El volumen de distribución aparente (V/F), estimado a partir del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con hemofilia A después de múltiples dosis subcutáneas de emicizumab fue de10,4 litros. Biotransformación: No se ha estudiado el metabolismo de emicizumab. Los anticuerpos de IgG son catabolizados principalmente mediante proteólisis lisosómica y luego eliminados o reutilizados por el organismo. Eliminación: Después de la administración intravenosa de 0,25 mg/kg en sujetos sanos, el clearance total de emicizumab fue de 3,26 ml/kg/día (es decir, 0,228 litro/día para un adulto de 70 kg) y la vida media terminal promedio fue de 26,7 días. Luego de una única inyección subcutánea en sujetos sanos, la vida media de eliminación fue de aproximadamente 4 a 5 semanas. Después de múltiples inyecciones subcutáneas en pacientes con hemofilia A, el clearance aparente fue de 0,272 litro/día y la vida media de eliminación aparente de 26,8 días. Linealidad de la dosis Emicizumab mostró una farmacocinética proporcional a la dosis en pacientes con hemofilia A después de la primera dosis de Hemlibra en el intervalo de dosis de entre 0,3 y 6 mg/kg. La exposición (Cavg, ss) de dosis múltiples, es comparable entre 1,5 mg/kg cada 3 semanas, 3 mg/kg cada 2 semanas y 6 mg/kg cada 4 semanas. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: El efecto de la edad en la farmacocinética de emicizumab se evaluó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 5 lactantes (≥ 1 mes a < 2 años), 55 niños (menores de 12 años) y 50 adolescentes (de 12 a < 18 años) con hemofilia A. La edad no afectó a la farmacocinética de emicizumab en los pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada: El efecto de la edad en la farmacocinética de emicizumab se evaluó en un análisis farmacocinético de población que incluyó a trece sujetos de 65 años o más (ninguno de los sujetos tenía más de 77 años). La biodisponibilidad relativa disminuía con la edad, pero no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de emicizumab entre los sujetos < 65 años y los sujetos ≥ 65 años. Etnia El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con hemofilia A demostraron que la etnia no afectaba a la farmacocinética de emicizumab. No es necesario ajustar la dosis para este factor demográfico. Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios especiales del efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de emicizumab. En el análisis farmacocinético poblacional, la mayoría de los pacientes con hemofilia A tenían función renal normal (N = 332, clearance de creatinina [ACr] ≥ 90 ml/min) o insuficiencia renal leve (N = 27; ACr de 60 - 89 ml/min). La insuficiencia renal leve no afectó a la farmacocinética de emicizumab. Existen datos limitados disponibles sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia renal moderada (solo 2 pacientes con ACr de 30 - 59 ml/min) y ningún dato disponible en pacientes con insuficiencia renal grave. No se puede inferir el impacto de la insuficiencia renal moderada y grave en la farmacocinética de emicizumab. Emicizumab es un anticuerpo monoclonal y se elimina mediante catabolismo y no excreción renal, por lo que no se prevé que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios especiales del efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de emicizumab. La mayoría de los pacientes con hemofilia A en el análisis farmacocinético poblacional tenía función hepática normal (bilirrubina y AST ≤ LSN, N = 300) o insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina desde 1,0 a 1,5 × LSN y cualquier AST, N = 51). Solo 6 pacientes tenían insuficiencia hepática moderada (1,5 × LSN < bilirrubina ≤ 3 × LSN y cualquier AST). La insuficiencia hepática leve no afectó la farmacocinética de emicizumab (véase Posología y formas de administración). La seguridad y eficacia de emicizumab no se han estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. En los ensayos clínicos se incluyó a pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia hepática grave. Emicizumab es un anticuerpo monoclonal y se elimina mediante catabolismo y no a través del metabolismo hepático, por lo que no se prevé que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. Otras poblaciones especiales: El modelado muestra que, en pacientes con hipoalbuminemia y bajo peso corporal para su edad, la dosificación menos frecuente da lugar a una menor exposición al emicizumab; las similaciones indican que estos pacientes todavía se beneficiarían de un control de sangrado clínicamente significativo. Ningún paciente con tales características fue incluido en los ensayos clínicos. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas incluyendo variables de farmacología de seguridad y variables de la toxicidad reproductiva. Fertilidad: Emicizumab no provocó alteraciones en los órganos reproductivos de monos cynomolgus machos o hembras hasta la dosis más alta estudiada de 30 mg/kg/semana (equivalente a 11 veces la exposición humana a la dosis más alta de 3 mg/kg/semana, según el ABC). Teratogenicidad: No se dispone de datos sobre las posibles reacciones adversas de emicizumab en el desarrollo embriofetal. Reacciones en el lugar de inyección: Se ha observado hemorragia reversible, infiltración perivascular de células mononucleares, degeneración/necrosis de la hipodermis e hinchazón del endolelio en la hipodermis en animales después de una inyección subcutánea.

Indicaciones.

Hemlibra está indicado para la profilaxis de rutina de los episodios de sangrado en pacientes con: hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del factor VIII, hemofilia A severa (deficiencia congénita del factor VIII, FVIII < 1%) sin inhibidores del factor VIII. Hemlibra puede ser usado en todos los grupos etarios.

Dosificación.

General: El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o trastornos hemorrágicos. Posología: El tratamiento (incluida la profilaxis de rutina) con agentes bypaseantes (por ejemplo, CCPa y rFVIIa) debe suspenderse el día anterior al comienzo de la terapia con Hemlibra (véase Precauciones y advertencias). La profilaxis con el factor VIII (FVIII) puede prolongarse durante los 7 primeros días de tratamiento con Hemlibra. La dosis recomendada es de 3 mg/kg una vez por semana durante las primeras 4 semanas (dosis de carga), seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg una vez por semana 3 mg/kg cada dos semanas, o 6 mg/kg cada cuatro semanas, todas las dosis administradas en forma de inyección subcutánea. El régimen de dosis de carga es el mismo, independientemente del régimen de dosis de mantenimiento. El régimen de dosis de mantenimiento debe seleccionarse basándose en la preferencia del médico y el paciente/cuidador para su cumplimiento. La dosis del paciente (en mg) y el volumen (en ml) deben calcularse de la siguiente manera: Dosis de carga (3 mg/kg) una vez por semana durante las 4 primeras semanas: Peso corporal del paciente (kg) x dosis (3 mg/kg) = cantidad total (mg) de emicizumab que debe administrarse. Seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg una vez por semana, 3 mg/kg cada dos semanas o 6 mg/kg cada cuatro semanas, a partir de la semana 5: Peso corporal del paciente (kg) x dosis (1,5; 3 o 6 mg/kg) = cantidad total (mg) de emicizumab que debe administrarse. El volumen total de Hemlibra que debe administrarse por vía subcutánea se calcula de la manera siguiente: Cantidad total (mg) de emicizumab que debe administrarse ÷ concentración del vial (mg/ml) = volumen total de Hemlibra (ml) que debe inyectarse. No se deben combinar concentraciones diferentes de Hemlibra (30 mg/ml y 150 mg/ml) en la misma jeringa para llegar al volumen total a administrar. No se debe administrar un volumen superior a 2 ml por inyección. Ejemplos: Paciente con peso corporal de 16 kg, con un régimen de dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg una vez a la semana: Ejemplo de dosis de carga (4 primeras semanas): se necesitan 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg de emicizumab para la dosis de carga una vez a la semana. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 48 mg por 150 mg/ml: se deben inyectar 48 mg de emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml de Hemlibra a una concentración de 150 mg/ml. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Ejemplo de dosis de mantenimiento (a partir de la semana 5): se necesitan 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg de emicizumab para la dosis de mantenimiento. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 24 mg por 30 mg/ml: se deben inyectar 24 mg de emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml de Hemlibra a una concentración de 30 mg/ml una vez a la semana. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Paciente con un peso corporal de 40 kg, con un régimen de dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada dos semanas: Ejemplo de dosis de carga (4 primeras semanas): se necesitan 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg de emicizumab para la dosis de carga una vez a la semana. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 120 mg por 150 mg/ml: se deben inyectar 120 mg de emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml de Hemlibra a una concentración de 150 mg/ml. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Ejemplo de dosis de mantenimiento (a partir de la semana 5): se necesitan 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg de emicizumab para la dosis de mantenimiento. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 120 mg por 150 mg/ml: se deben inyectar 120 mg de emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml de Hemlibra a una concentración de 150 mg/ml cada dos semanas. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Paciente con un peso corporal de 60 kg, con un régimen de dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada cuatro semanas: Ejemplo de dosis de carga (4 primeras semanas): se necesitan 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg de emicizumab para la dosis de carga una vez a la semana. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 180 mg por 150 mg/ml: se deben inyectar 180 mg de emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml de Hemlibra a una concentración de 150 mg/ml. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Ejemplo de dosis de mantenimiento (a partir de la semana 5): se necesitan 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg de emicizumab para la dosis de mantenimiento. Para calcular el volumen que debe administrarse, divida la dosis calculada de 360 mg por 150 mg/ml: se deben inyectar 360 mg de emicizumab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml de Hemlibra a una concentración de 150 mg/ml cada cuatro semanas. Escoja la posología apropiada y el volumen de las concentraciones de los viales disponibles. Duración del tratamiento: Hemlibra está destinado para el tratamiento profiláctico a largo plazo. Ajustes de dosis durante el tratamiento: No se recomiendan ajustes de dosis durante el tratamiento con Hemlibra. Retraso u omisión de dosis: Si un paciente olvida una inyección subcutánea de Hemlibra, se debe indicar al paciente que deberá administrarse la dosis olvidada tan pronto como sea posible, hasta un día antes del día de la siguiente dosis programada. A continuación, el paciente debe recibir la dosis siguiente el día previsto habitual. El paciente no debe recibir dos dosis el mismo día para compensar la dosis olvidada. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes pediátricos (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). No se dispone de datos en pacientes menores de 1 año de edad. Pacientes de edad avanzada: No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes ≥ 65 años de edad (véanse Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). No se dispone de datos en pacientes mayores de 77 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal y hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). Los datos disponibles sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada son limitados. No se ha estudiado emicizumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Manejo en el marco perioperatorio La seguridad y eficacia de emicizumab no se ha evaluado formalmente en el marco quirúrgico. En los ensayos clínicos, algunos pacientes han tenido cirugías sin interrumpir profilaxis con emicizumab. Si se necesitan agentes bypaseantes (por ejemplo, CCPa y rFVIIa) en el período perioperatorio, consulte la guía de administración sobre el uso de agentes bypaseantes en Precauciones y advertencias. Si se requiere FVIII en el marco perioperatorio, consultar Interacciones. Cuando se monitorice la actividad hemostática subyacente de un paciente, consultar Precauciones y advertencias sobre pruebas de laboratorio no afectadas por emicizumab. Inducción de inmunotolerancia (ITI, por sus siglas en inglés). Todavía no se ha determinado la seguridad y eficacia de emicizumab en los pacientes que están recibiendo inducción de inmunotolerancia. No se dispone de datos. Formas de administración: Hemlibra es para administración por vía subcutánea exclusivamente y debe administrarse utilizando una técnica aséptica apropiada (véase Observaciones particulares). La inyección debe limitarse a los lugares de inyección recomendados: el abdomen, el área superior externa de los brazos y los muslos (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). La administración de la inyección subcutánea de Hemlibra en el área superior externa del brazo debe ser realizada por un cuidador o profesional de la salud. Alternar el sitio de la inyección puede ayudar a prevenir o reducir las reacciones en el lugar de la inyección (véase Reacciones adversas). La inyección subcutánea de Hemlibra no se debe administrar en lunares, cicatrices o áreas donde la piel esté sensible, con hematoma, enrojecida, dura o no intacta. Durante el tratamiento con Hemlibra es preferible que otros medicamentos de administración subcutánea se inyecten en lugares anatómicos diferentes. Administración por el paciente y/o el cuidador Un profesional de la salud guiará al paciente y/o al cuidador sobre la administración de Hemlibra. Después de un entrenamiento adecuado en técnicas de inyección subcutánea, el paciente podrá autoinyectarse o bien su cuidador podrá administrarle Hemlibra, si su médico determina que es apropiado. El médico y el cuidador deben determinar la idoneidad del niño que se autoinyecta Hemlibra. Sin embargo, la autoadministración no se recomienda para niños menores de 7 años de edad. Para obtener instrucciones completas sobre la administración de Hemlibra, consulte Información para el Paciente e Instrucciones de uso.

Contraindicaciones.

Hemlibra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a emicizumab o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más graves informadas en los ensayos clínicos con Hemlibra fueron microangiopatía trombótica (MAT) y eventos trombóticos, incluyendo trombosis del seno cavernoso (TSC) y trombosis venosa superficial concomitantemente con necrosis cutánea (véanse Precauciones y advertencias y la información detallada a continuación). Las RAMs más frecuentes notificadas en ≥ 10% de los pacientes tratados con al menos una dosis de Hemlibra fueron: reacciones en el lugar de inyección (20%), artralgia (15%) y cefalea (14%). En total, tres pacientes (0,8%) de los ensayos clínicos que recibían profilaxis con Hemlibra suspendieron el tratamiento debido a las RAMs, las cuales fueron MAT, necrosis cutánea simultánea con tromboflebitis superficial y cefalea. Tabla de reacciones adversas: Las siguientes RAMs se basan en los datos agrupados de cuatro ensayos clínicos de fase III (estudios en adultos y adolescentes [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3, y BO39182 - HAVEN 4] y un estudio pediátrico [BH29992 - HAVEN 2]), en los cuales un total de 373 pacientes de sexo masculino con hemofilia A recibieron por lo menos una dosis de Hemlibra como profilaxis de rutina. Doscientos setenta y seis (71%) eran adultos, 47 (13%) eran adolescentes (≥ 12 a < 18 años), 55 (15%) eran niños (≥ 2 a < 12 años) y cinco (1%) eran lactantes y niños pequeños (de 1 mes a < 2 años). La mediana de la duración de la exposición en los estudios fue de 33 semanas (intervalo: de 0,1 a 94,3semanas). Las RAMs de los ensayos clínicos fase III en pacientes que recibieron Hemlibra se enumeran dentro de la clasificación de órganos del sistema MedDRA en la Tabla 2 Las categorías de frecuencia correspondientes para cada RAM se basan en la siguiente definición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de algunas reacciones adversas: Microangiopatía trombótica (MAT): En los ensayos clínicos agrupados fase III, se reportaron eventos de MAT en menos del 1% de los pacientes (3/373) y en el 9,7% de los pacientes (3/31) que recibieron por lo menos una dosis de CCPa mientras estaban tratados con emicizumab. Las 3 MAT se dieron cuando se administró una cantidad acumulada media > 100 U/kg/24 horas de CCPa durante 24 horas o más durante un evento de tratamiento (véase Precauciones y advertencias). Los pacientes presentaron trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves en la actividad de ADAMTS13. Un paciente reanudó el tratamiento con Hemlibra después de la resolución de la MAT sin recurrencia. Eventos trombóticos: En los ensayos clínicos agrupados fase III, se informaron eventos trombóticos graves en menos del 1% de los pacientes (2/373) y en el 6,5% de los pacientes (2/31) que recibieron por lo menos una dosis de CCPa mientras estaban tratados con emicizumab. Ambos episodios trombóticos graves se dieron cuando se administró una cantidad acumulada media > 100 U/kg/24 horas de CCPa d

Precauciones.

Trazabilidad de los medicamentos biológicos: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados (o mencionados) en la historia clínica del paciente. Se debe aconsejar a los pacientes/cuidadores que registren el número de lote del producto cada vez que se administre Hemlibra fuera de un entorno asistencial. Microangiopatía trombótica (MAT) asociada con Hemlibra y concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa): Se han notificado casos de microangiopatía trombótica (MAT) en un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra cuando se administró una cantidad acumulada media > 100 U/kg/24 horas de concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) durante 24 horas o más (véase Reacciones adversas). El tratamiento para los acontecimientos de MAT consistió en tratamiento sintomático con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Después de la suspensión del CCPa e interrupción de Hemlibra, se observaron evidencias de mejora en el plazo de una semana. Esta rápida mejora difiere de la evolución clínica habitual observada en el síndrome hemolítico urémico atípico y las MAT clásicas como la púrpura trombocitopénica trombótica (véase Reacciones adversas). Un paciente reanudó el tratamiento con Hemlibra luego de resolverse la MAT y continuó siendo tratado sin nuevos eventos. Los pacientes que reciban profilaxis con Hemlibra deben ser controlados para detectar la aparición de MAT cuando se administre CCPa. El médico deberá discontinuar de inmediato el CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos y/o hallazgos de laboratorio compatibles con MAT y tratarlo de acuerdo con la práctica clínica. Los médicos y los pacientes/cuidadores deben sopesar los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra luego de la resolución completa de la MAT de manera individual. En el caso de que se indique un agente bypaseante en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véase a continuación la guía de dosificación sobre el uso de agentes bypaseantes. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con alto riesgo de MAT (por ejemplo, con antecedentes médicos o familiares de MAT), o al tratar a los que están recibiendo medicaciones concomitantes conocidas por ser factor de riesgo para el desarrollo de MAT (por ejemplo, ciclosporina, quinina, tacrolimus). Tromboembolismo asociado con Hemlibra y concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa): Se han notificado episodios trombóticos graves en un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra cuando se administró una cantidad acumulada media > 100 U/kg/24 horas de CCPa durante 24 horas o más (véase Reacciones adversas). Ningún caso requirió tratamiento anticoagulante. Después de la suspensión del CCPa e interrupción de Hemlibra, se observaron evidencias de mejora o resolución en el plazo de un mes (véase Reacciones adversas). Un paciente reanudó el tratamiento con Hemlibra luego de resolverse el episodio trombótico y continuó siendo tratado sin nuevos eventos. Los pacientes que reciban profilaxis con Hemlibra deben ser monitorizados para detectar la aparición de tromboembolismo cuando se administra un CCPa. El médico debe discontinuar de inmediato el CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra en caso de aparición de síntomas clínicos, estudios por imagen y/o hallazgos de laboratorio compatibles con eventos trombóticos y tratarlo de acuerdo con la práctica clínica. Los médicos y los pacientes/cuidadores deben sopesar los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra luego de la resolución completa de los eventos trombóticos de manera individual. En el caso de que se indique un agente bypaseante en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véase a continuación la guía de dosificación sobre el uso de agentes bypaseantes. Guía de dosificación sobre el uso de agentes bypaseantes en pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra: Discontinúe el tratamiento con agentes bypaseantes el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra. Los médicos deben conversar con todos los pacientes y/o cuidadores sobre la dosis exacta y el cronograma de aplicación de los agentes bypaseantes a utilizar, si fuera necesario, mientras reciban profilaxis con Hemlibra. Hemlibra aumenta el potencial de coagulación del paciente. Por lo tanto, la dosis del agente bypaseante requerida puede ser inferior a la utilizada sin profilaxis con Hemlibra. La dosis y la duración del tratamiento con agentes bypaseantes dependerán de la localización y extensión del sangrado, así como del estado clínico del paciente. Se debe evitar el uso de CCPa a menos que no haya otras opciones terapéuticas/alternativas disponibles. Si se indica CCPa en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, la dosis inicial no debe superar las 50 U/kg y se recomiendan controles analíticos (incluyendo, pero no solo restringido a monitorización renal, pruebas plaquetarias y valoración de trombosis). Si el sangrado no se controla con la dosis inicial de CCPa de hasta 50 U/kg, las dosis adicionales de CCPa se deben administrar bajo consejo o supervisión médica que tenga en cuenta el control analítico para el diagnóstico de MAT o tromboembolismo y la verificación de los sangrados antes de administrar nuevas dosis. La dosis total de CCPa no debe superar las 100 U/kg en las primeras 24 horas de tratamiento. Los médicos responsables deben sopesar cuidadosamente el riesgo de MAT y tromboembolismo frente al riesgo de sangrado al considerar el tratamiento con CCPa que supere el máximo de 100 U/kg en las primeras 24 horas. En pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra en los estudios clínicos, no se observaron casos de MAT ni eventos trombóticos con el uso del factor VII activado recombinante (rFVIIa) en monoterapia. Se debe seguir la guía de dosificación sobre el uso de agentes bypaseantes durante al menos 6 meses después de la suspensión de la profilaxis con Hemlibra (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). Efectos de emicizumab en las pruebas de coagulación: Emicizumab restaura la actividad de cofactor de tenasa del factor VIII activado (FVIIIa) que falta. Las pruebas analíticas de coagulación basadas en la coagulación intrínseca, incluyendo el tiempo de coagulación activada (TCA) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), miden el tiempo de coagulación total, incluido el tiempo necesario para la activación del FVIII en FVIIIa por la trombina. Estas pruebas basadas en la vía intrínseca arrojarán tiempos de coagulación manifiestamente reducidos con emicizumab, ya que no necesita ser activado por la trombina. Por lo tanto, este tiempo de coagulación intrínseca manifiestamente reducido alterará todos los análisis de un único factor basados en el aPTT, como el análisis de la actividad del FVIII en una etapa (One stage) (véase Precauciones y advertencias, Tabla 1). Sin embargo, los análisis de un solo factor que utilizan métodos cromogénicos o inmunológicos no están afectados por emicizumab y pueden utilizarse para controlar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento, con consideraciones específicas para los análisis cromogénicos descritas más adelante. Las pruebas cromogénicas de medición de actividad del factor VIII pueden estar fabricadas con proteínas de coagulación humanas o bovinas. Los análisis que contienen factores de coagulación humanos responden a emicizumab pero podrían sobreestimar su potencial hemostático clínico. En cambio, los análisis que contienen factores de coagulación bovinos no son sensibles a emicizumab (no se mide ninguna actividad) y pueden usarse para controlar la actividad del factor VIII endógeno o infundido, o para medir los inhibidores anti-FVIII. Emicizumab permanece activo en presencia de inhibidores contra el factor VIII, por lo que dará lugar a un resultado falso negativo en los tests de Bethesda coagulométricos para la inhibición funcional del factor VIII. En su lugar, puede usarse un test de Bethesda cromogénico que utilice una prueba cromogénica del factor VIII de origen bovino, insensible a emicizumab. Estos dos marcadores farmacodinámicos no reflejan el verdadero efecto hemostático de emicizumab in vivo (el aPTT está claramente reducido y la actividad del factor VIII observada podría estar sobrestimada), sino que dan una indicación relativa del efecto procoagulante de emicizumab. En resumen, las pruebas analíticas coagulométricas basadas en la vía intrínseca en pacientes tratados con Hemlibra no se deben usar para controlar su actividad, determinar la posología para la reposición de factores o anticoagulación, ni medir los títulos de inhibidores del factor VIII. Se debe tener precaución si se usan pruebas analíticas coagulométricas basadas en la vía intrínseca, ya que la interpretación errónea de sus resultados podría conducir a un tratamiento insuficiente de los pacientes con episodios de sangrado, lo que puede generar sangrados graves o potencialmente mortales. Las pruebas analíticas alteradas y no alteradas por emicizumab se muestran en la Tabla 1 a continuación. Dada su prolongada semivida, estos efectos en las pruebas de coagulación pueden persistir hasta 6 meses después de la última dosis (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos: No se dispone de datos en niños < 1 año de edad. El sistema hemostático en desarrollo en los neonatos y lactantes es dinámico y cambiante y al hacer la valoración del beneficio-riesgo se deben tener en cuenta las concentraciones relativas de proteínas pro y anticoagulantes en estos pacientes, incluyendo el riesgo potencial de trombosis (por ejemplo, trombosis relacionada con el catéter venoso central). Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil/Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Hemlibra y durante 6 meses después de finalizar el mismo (véase Características farmacológicas - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). Fertilidad: Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (véase Características farmacológicas - Propiedades, Datos preclínicos sobre seguridad). No se dispone de datos sobre fertilidad en seres humanos. Por lo tanto, el efecto de emicizumab en la fertilidad masculina y femenina se desconoce. Embarazo: No se dispone de datos de estudios clínicos sobre el uso de emicizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con Hemlibra. Se desconoce si emicizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. Hemlibra se debe utilizar durante el embarazo si el posible beneficio para la madre supera el posible riesgo para el feto, teniendo en cuenta que, durante el embarazo y después del parto, el riesgo de trombosis aumenta y que varias complicaciones del embarazo se han relacionado con un mayor riesgo de coagulación intravascular diseminada (CID). Lactancia: Se desconoce si emicizumab se excreta en la leche materna. No se han realizado estudios para evaluar el impacto de emicizumab sobre la producción de leche o su presencia en la leche materna. Se conoce que la IgG humana está presente en la leche humana. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/no iniciar el tratamiento con Hemlibra luego de considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Hemlibra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Interacciones.

La experiencia clínica indica que existe una interacción farmacológica entre emicizumab y los CCPa (véanse Precauciones y advertencias y Reacciones adversas). Según los experimentos preclínicos, existe una posibilidad de hipercoagulabilidad con rFVIIa o FVIII con emicizumab. Emicizumab aumenta el potencial de coagulación, por lo que la dosis de rFVIIa o FVIII necesaria para lograr la hemostasia podría ser inferior a la utilizada sin profilaxis con Hemlibra. En caso de complicación trombótica, el médico debe considerar suspender el tratamiento con rFVIIa o FVIII e interrumpir la profilaxis con Hemlibra según indicación clínica. Medidas adicionales deben estar adaptadas a las circunstancias clínicas individuales. La decisión sobre las modificaciones de dosis debe tener en cuenta la vida media de las medicaciones; en concreto, la interrupción de emicizumab puede no tener un efecto inmediato. La monitorización con un ensayo de método cromogénico FVIII puede guiar la administración de los factores de coagulación, y se pueden considerar pruebas de perfiles trombofílicos. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa adecuados o bien controlados con Hemlibra. Hay una experiencia limitada con la administración concomitante de anti-fibrinolíticos con CCPa o rFVIIa a pacientes en profilaxis con Hemlibra. Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de eventos trombóticos al administrar anti-fibrinolíticos sistémicos en combinación con CCPa o rFVIIa en pacientes tratados con Hemlibra.

Conservación.

Los viales deben conservarse en heladera entre 2°C a 8°C. Conservar el vial en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Para las condiciones de almacenamiento después de la primera apertura del medicamento, véase Observaciones particulares, Período de validez. Aspecto y contenido del envase: Viales de 3 ml de vidrio de tipo I, sellados con tapones de goma de 14 mm y engastados con cápsulas de aluminio de 15 mm dotadas de discos de plástico de fácil apertura. Envases con 1 vial. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La solución Hemlibra es una solución estéril, sin conservantes y lista para usar para inyección subcutánea. La misma no necesita ser diluida. Antes de la administración, es necesario inspeccionar visualmente Hemlibra para comprobar que no hay partículas o decoloración. Hemlibra es una solución incolora a ligeramente amarilla. La solución de Hemlibra debe desecharse si encuentra partículas visibles o si el producto está descolorido. Los viales de Hemlibra solución para inyección son de uso único. Para extraer la solución de Hemlibra del vial e inyectarla por vía subcutánea se necesita una jeringa, una aguja de transferencia y una aguja para inyección (consulte las características recomendadas a continuación). Véase a continuación las características recomendadas: Para una inyección de hasta 1 ml de solución de Hemlibra, debe usarse una jeringa de 1 ml, mientras que para una inyección mayor de 1 ml y hasta 2 ml se usará una jeringa de entre 2 y 3 ml. Consulte las Instrucciones de uso de la Información para el Paciente de Hemlibra para hallar las instrucciones de manipulación para combinar viales en una jeringa. Para administrar la dosis prescrita, no deben combinarse en una misma inyección viales de concentraciones diferentes de Hemlibra (30 mg/ml y 150 mg/ml). Jeringa de 1 ml: Criterios: Jeringa transparente de polipropileno o policarbonato con punta Luer-lock, graduación de 0,01 ml. Jeringa de 2 - 3 ml: Criterios: Jeringa transparente de polipropileno o policarbonato con punta Luer-lock, graduación de 0,1 ml. Aguja de transferencia: Criterios para la aguja de transferencia: Acero inoxidable con conexión Luer-lock, calibre 18 G, longitud de 35 mm (11/2"), preferentemente con punta semirroma. Aguja para inyección: Criterios: Acero inoxidable con conexión Luer-lock, calibre 26 G (rango aceptable: calibre de 25 - 27), longitud preferible de 9 mm (3/8") o como máximo 13 mm (1/2"), preferentemente con seguridad de la aguja. Consulte Posología y formas de administración y la Información para el Paciente para hallar información adicional sobre la administración. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Observaciones particulares Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre Hemlibra y las jeringas de polipropileno o policarbonato, los adaptadores de vial de policarbonato y las agujas de acero inoxidable. En ausencia de estudios de compatibilidad, Hemlibra no debe mezclarse con otros medicamentos. Período de validez: Vial sin abrir: Una vez retirados del refrigerador, los viales sin abrir se pueden conservar a temperatura ambiente (por debajo de 30°C) durante un máximo de 7 días. Después de su conservación a temperatura ambiente, los viales sin abrir pueden ser devueltos al refrigerador. Si se conservan fuera y luego se vuelven a guardar en el refrigerador, el tiempo total sin refrigeración no debe exceder los 7 días. Los viales no deben exponerse nunca a temperaturas superiores a 30°C. Deben desecharse los viales que se hayan conservado a temperatura ambiente durante más de 7 días o se hayan expuesto a temperaturas superiores a 30°C. Vial perforado y jeringa llena: Desde el punto de vista microbiológico, una vez transferido del vial a la jeringa, el medicamento debe utilizarse de manera inmediata. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Sobredosificación.

La experiencia con las sobredosis de Hemlibra es limitada. Síntomas: La sobredosis accidental puede dar lugar a hipercoagulabilidad. Manejo: Los pacientes que reciban una sobredosis accidental deben ponerse en contacto con su médico de manera inmediata y ser objeto de una estricta vigilancia. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: (011) 4654-6648; (011) 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: (011) 4300-2115; (011) 4363-2100/2200 (Interno 6217).

Presentación.

Vial de 1 ml con 30 mg (30 mg/ml): envase con 1. Vial de 0,4 ml con 60 mg (150 mg/ml): envase con 1. Vial de 0,7 ml con 105 mg (150 mg/ml): envase con 1. Vial de 1 ml con 150 mg (150 mg/ml): envase con 1.

Revisión.

Abril 2019. Aprobación: 21/08/2019. Disp. ANMAT N° DI2019-6760-APN-ANMAT#MSYDS (NI (Non-inhib [NI2018-0015])+RI+EMA (IB/0005+PSUSA-10668-201805+II/0002)+CDS: 2.0C+3.0C+4.0C+5.0C).