GLUCEMIX MET 50/1000
BAGO
Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.
Composición.
Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/500 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato 500 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa; Estearato de Magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa 18,56; Dióxido de Titanio; Polietilenglicol 4000; Talco; Oxido de Hierro Amarillo; Oxido de Hierro Rojo c.s. Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/850 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato (correspondientes a 660 mg de Metformina) 850 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa 84,15 mg; Estearato de Magnesio 9,85 mg; Hipromelosa 18,56; Dióxido de Titanio 2,90 mg; Polietilenglicol 4000 1,86 mg; Talco 1,86 mg; Oxido de Hierro Amarillo 0,82 mg c.s. Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/1000 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato (correspondientes a 780 mg de Metformina) 1000 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa 99 mg; Estearato de Magnesio 11,0 mg; Hipromelosa 20,00 mg; Dióxido de Titanio 2,20 mg; Polietilenglicol 4000 2,00 mg; Talco 2,00 mg; Óxido de Hierro Amarillo 1,80 mg c.s.
Farmacología.
Acción Farmacológica: Glucemix Met combina dos antihiperglucémicos con modos de acción diferentes para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2: Vildagliptin, un miembro de la clase de los inhibidores de la DPP 4 (dipeptidil-peptidasa 4), y el clorhidrato de Metformina, que pertenece a la clase de las biguanidas. No se han realizado estudios de eficacia clínica con Glucemix Met. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de cada uno de los componentes por separado ya esta establecida y en estudios clínicos se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración simultánea de dichos componentes en forma separada. Tales estudios clínicos permitieron confirmar el beneficio adicional de Vildagliptin en pacientes afectados de diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con clorhidrato de Metformina. En un estudio doble ciego y controlado con placebo en pacientes con diabetes de tipo 2 cuya hiperglucemia no lograba controlarse lo suficiente con la dosis máxima de clorhidrato de Metformina en monoterapia, la adición de Vildagliptin (50 mg una vez al día o 100 mg diarios repartidos en dos tomas) durante 24 semanas dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c y a un incremento de la proporción de pacientes que lograban una reducción de la HbA1c de al menos el 0,7% en comparación con los pacientes que siguieron tomando solamente clorhidrato de Metformina. La HbA1c (%) basal media del grupo variaba entre el 8,3% (placebo más clorhidrato de Metformina) y el 8,4% (en los dos grupos que recibieron Vildagliptin y clorhidrato de Metformina). Vildagliptin asociada con el clorhidrato de Metformina dio lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de la HbA1c en comparación con el placebo (diferencias intergrupales del -0,7% al -1,1% con 50 mg y 100 mg de Vildagliptin, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron un descenso clínicamente significativo y firme de la HbA1c (definido como un descenso igual o superior a un 0,7% respecto al valor basal) era significativamente más elevada en los dos grupos tratados con Vildagliptin más clorhidrato de Metformina (46% y 60%, respectivamente) que en el grupo que recibió clorhidrato de Metformina más placebo (20%). Los pacientes tratados con la asociación de Vildagliptin más clorhidrato de Metformina no experimentaron cambios significativos de peso corporal respecto al basal. Al cabo de 24 semanas, tanto la tensión arterial sistólica como la diastólica habían descendido respecto a los valores basales en los grupos tratados con Vildagliptin más clorhidrato de Metformina. Las variaciones medias respecto a los valores basales fueron -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg y -0,8/-0,1 mmHg en los pacientes que recibieron clorhidrato de Metformina combinado con 50 mg de Vildagliptin una vez al día, 50 mg de Vildagliptin dos veces al día o placebo, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales variaba entre el 10% y el 15% en los grupos que recibieron Vildagliptin más clorhidrato de Metformina, frente al 18% en el grupo tratado con clorhidrato de Metformina y placebo. Se evaluó el efecto de Vildagliptin combinada con clorhidrato de Metformina en otro estudio clínico doble ciego y controlado con placebo de 52 semanas de duración en total (estudio de 12 semanas más la extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes de tipo 2 en tratamiento estable con clorhidrato de Metformina (con dosis de entre 1500 mg y 3000 mg diarios). Con la adición de Vildagliptin (50 mg una vez al día) al clorhidrato de Metformina se obtuvo una reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0,6%) respecto al valor basal en comparación con el placebo más clorhidrato de Metformina (+0,1%) al final del intervalo de estudio de 12 semanas (HbA1c basal media del 7,7% y el 7,9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo tratamiento complementario con Vildagliptin o placebo unas 40 semanas más (extensión doble ciego y controlada con placebo). Al cabo de 52 semanas, la variación media de la HbA1c respecto al valor basal era significativamente mayor y constante en los pacientes tratados con Vildagliptin (50 mg) más clorhidrato de Metformina que en los que siguieron tomando clorhidrato de Metformina solo (diferencia intergrupal: -1,1%), lo cual evidencia un efecto duradero sobre el control de la glucemia. En cambio, en el grupo del clorhidrato de Metformina más placebo, el control de la glucemia empeoró durante el estudio. En un estudio de 24 semanas (LAF 2354) Vildagliptin (50 mg dos veces al día) fue comparado con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes inadecuadamente controlados con Metformina. La reducción de HbA1c media desde el basal de 8,4% fue del -0,9% en la rama con Vildagliptin + Metformina y del -1,0% en la rama de pioglitazona agregada a Metformina. El descenso de HbA1c desde el basal > 9% fue mayor (-1,5%) en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron la pioglitazona agregada a la Metformina presentaron un aumento de peso de 1,9 kg. Los que recibieron Vildagliptin agregado a la Metformina aumentaron 0,3 kg. En la extensión a 28 semanas, la reducción de la HbA1c y las diferencias de peso se mantuvieron. En un estudio a largo plazo de hasta 2 años (LAF 2308) Vildagliptin (100 mg al día) fue comparado con glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con Metformina. Luego de 1 año, la reducción de HbA1c media fue del -0,4% para los pacientes con Vildagliptin + Metformina y del -0,5% para los que recibieron glimepirida + Metformina. El cambio en el peso fue de -0,2 kg para Vildagliptin versus +1,6 kg para glimepirida. La incidencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo de Vildagliptin (1,7%) que en el de glimepirida (16,2%). Al final del estudio (2 años) las HbA1c fueron similares a los valores basales de ambos grupos de tratamiento y se mantuvieron los cambios en el peso y las diferencias en la hipoglucemia. Vildagliptin: Vildagliptin, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia. La administración de Vildagliptin produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de Vildagliptin inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un período de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP 1 (péptido 1 glucagonoide) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, Vildagliptin potencia la sensibilidad de las células beta (b) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina glucoso-dependiente. El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 con 50 o 100 mg diarios mejoró significativamente los marcadores de la función de las células b. El grado de mejora de la función de dichas cilulas depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no aquejados de diabetes (normoglucémicos), Vildagliptin no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa. Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, Vildagliptin potencia la sensibilidad de las células alfa (a) a la glucosa, y da lugar a una secrecisn de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina. El incremento del cociente insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia. Durante el tratamiento con Vildagliptin no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciado gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que Vildagliptin ejerce sobre la función de los islotes por mediación de la incretina. Más de 15.000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en estudios clínicos controlados con placebo o principio activo, con diseño de doble ciego y tratamiento de hasta más de 2 años de duración. En esos estudios, se administró Vildagliptin en dosis diarias de 50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día a más de 9.000 pacientes. Más de 5.000 varones y más de 4.000 mujeres recibieron 50 o 100 mg de Vildagliptin al día. De los pacientes tratados con 50 o 100 mg diarios de Vildagliptin, más de 1.900 pacientes eran ≥ 65 años de edad. En esos estudios, Vildagliptin se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 nunca sin tratamiento farmacológico previo, o en politerapia a pacientes insuficientemente regulados con otros antidiabéticos. En términos generales, Vildagliptin mejoró el control glucémico cuando se administró en monoterapia o se utilizó asociada con clorhidrato de Metformina, a juzgar por las reducciones clínicamente significativas de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas desde el inicio hasta la conclusión del estudio. Cuando se administró en monoterapia o asociada con clorhidrato de Metformina en estudios de hasta 52 semanas de duración, tales mejoras de la homeostasis de la glucosa fueron duraderas. Clorhidrato de Metformina: El clorhidrato de Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. El clorhidrato de Metformina reduce la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, el clorhidrato de Metformina no produce hipoglucemia ni en los pacientes con diabetes de tipo 2, ni tampoco en los sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de Metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, de hecho, descender. El clorhidrato de Metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa e incrementar la capacidad de transporte de transportadores de membrana específicos de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4). En los seres humanos, con independencia de su actuación en la glucemia, el clorhidrato de Metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de Metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos. Un estudio aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha demostrado el beneficio extendido del control intenso de la glucosa sanguínea en la diabetes de tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso que recibieron tratamiento con clorhidrato de Metformina después del fracaso de la dieta sola reveló: Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo del clorhidrato de Metformina (29,8 acontecimientos/1000 años-paciente), comparado con la dieta sola (43,3 acontecimientos/1000 años-paciente), p = 0,0023, y con los grupos que recibieron una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto (40,1 acontecimientos/1000 años-paciente), p = 0,0034. Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de Metformina: 7,5 acontecimientos/1000 años-paciente, dieta sola: 12,7 acontecimientos/1000 años-paciente, p = 0,017. Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: clorhidrato de Metformina: 13,5 acontecimientos/1000 años-paciente, comparados con la dieta sola: 20,6 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,011), y con los grupos tratados con una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto: 18,9 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,021). Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de Metformina: 11 acontecimientos/1000 años-paciente, dieta sola: 18 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,01). Farmacocinética: Absorción: En los estudios de bioequivalencia de Glucemix Met con tres niveles de dosis (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg), comparado con la asociación de comprimidos separados de Vildagliptin y clorhidrato de Metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de Vildagliptin y el clorhidrato de Metformina que componen los comprimidos recubiertos de Glucemix Met eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado. Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de Vildagliptin de Glucemix Met. La Cmáx y el AUC del clorhidrato de Metformina de Glucemix Met disminuían un 26% y un 7%, respectivamente, cuando se administraba éste con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de Metformina, como quedó reflejado en la Tmáx (de 2,0 a 4,0 horas). Estas variaciones de la Cmáx y el AUC son coherentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de Metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la Vildagliptin y el clorhidrato de Metformina contenidos en Glucemix Met fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos. Vildagliptin: Tras la administración oral en ayunas, Vildagliptin se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se registran a las 1,7 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de Vildagliptin, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2,5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (AUC). La biodisponibilidad es del 85%. Clorhidrato de Metformina: Tras la administración oral de una dosis de Metformina, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza después de unas 2,5 h (tmáx). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de Metformina administrado en ayunas es de un 50% a un 60%. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%. Tras la administración oral, la absorción de Metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de Metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicas habituales de Metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan entre las 24-48 h y generalmente son inferiores a 1 mg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de Metformina (Cmáx) no excedieron de 4 mg/ml, incluso a las dosis máximas. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de Metformina en comprimidos de 500 mg a 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la dosis, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de Metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx) media descienda un 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) descienda un 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de Metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos. Linealidad: Vildagliptin se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de Vildagliptin y el AUC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Distribución: Vildagliptin: La unión de Vildagliptin a proteínas plasmáticas es reducida (9,3%); Vildagliptin se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de Vildagliptin en el estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica que hay distribución extravascular. Clorhidrato de Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de Metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 litros. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de Metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en un 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de Metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de Metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 mg/ml. En los estudios clínicos controlados del clorhidrato de Metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 mg/ml, incluso a las dosis máximas. Metabolismo: Vildagliptin: El metabolismo es la vía de eliminación principal de Vildagliptin en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de Vildagliptin, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP4. Vildagliptin no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que Vildagliptin no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P450. Metformina: Metformina es excretada sin cambios en la orina. No se han detectado metabolitos en humanos. Excreción y eliminación: Vildagliptin: Tras la administración oral de [14C]-Vildagliptin, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de Vildagliptin inalterada representa el 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de Vildagliptin son de 41 l/hora y 13 l/hora, respectivamente. La vida media de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La vida media de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis. Clorhidrato de Metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de Metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de cerca de 6,5 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de unas 17,6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: Sexo: Vildagliptin: No se observaron diferencias en la farmacocinética de Vildagliptin entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de Metformina en los varones fue comparable al de las mujeres. Obesidad: Vildagliptin: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de Vildagliptin. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce Vildagliptin. Insuficiencia hepática: Vildagliptin: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Vildagliptin en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a Vildagliptin (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (un 20% y un 8%, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó un 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a Vildagliptin es del 30% aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la Vildagliptin. No se recomienda la administración de Vildagliptin a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 3 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento. Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: Vildagliptin: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a Vildagliptin era más elevada (Cmáx de 8% a 66%; AUC de 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1,6 y 6,7 veces). Las variaciones de exposición a Vildagliptin no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la vida media de eliminación de Vildagliptin. Tomando como base la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de Vildagliptin en los pacientes de los estudios clínicos cuyas filtraciones glomerulares (TFG) eran inferiores a 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la dosis recomendada de Vildagliptin es de 50 mg una vez al día (ver Advertencias). Clorhidrato de Metformina: En los pacientes con menoscabo de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea del clorhidrato de Metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina. Ancianos: Vildagliptin: En ancianos sanos (≥70 años), la exposición general a Vildagliptin (100 mg una vez al día) aumentó un 32%, con un incremento de la concentración plasmática máxima del 18%, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiadas, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de Metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de Metformina disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de Metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal. No se debe instaurar un tratamiento con Glucemix Met en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay insuficiencia renal. Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos. Grupo étnico: Vildagliptin: No hay pruebas de que el origen étnico afecte la farmacocinética de Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de Metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n=249), negra (n=51) y de origen hispánico (n=24). Datos de toxicidad preclínica: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen Glucemix Met. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con Vildagliptin o la Metformina individualmente. Vildagliptin: Se observaron retrasos en la conducción intra-cardíaca del impulso eléctrico en perros; la dosis sin efecto fue de 15 mg/kg (7 veces la exposición en humanos en base a la Cmáx). En ratas y ratones se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones. La dosis sin efecto en ratas fue de 25 mg/kg (5 veces la exposición en humanos en base al AUC) y en ratones de 750 mg/kg (142 veces la exposición en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a Vildagliptin. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a Vildagliptin era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a Vildagliptin, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a Vildagliptin, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Vildagliptin no fue mutágena en diversos estudios de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos. En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -AUC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -AUC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que Vildagliptin presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, ni en los seres humanos tratados con Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción. Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de Metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de Metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de Metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día. En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de Metformina tenga capacidad mutágena: Estudio de Ames (S. typhimurium) y estudio de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.
Indicaciones.
GLUCEMIX MET está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en pacientes que no pueden conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de Metformina en monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de Vildagliptin y Metformina en comprimidos individuales.
Dosificación.
Adultos: Dependiendo de la dosis de Metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con GLUCEMIX MET puede iniciarse con dos comprimidos recubiertos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por la mañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de Vildagliptin más 2000 mg de clorhidrato de Metformina. Los pacientes en tratamiento con Vildagliptin y Metformina en comprimidos individuales pueden cambiarse al tratamiento con GLUCEMIX MET manteniendo la misma dosis de cada componente. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de Vildagliptin. No se dispone de experiencia clínica con Vildagliptin y Metformina en combinación triple con otros fármacos antidiabéticos. La administración de GLUCEMIX MET con o justo después de las comidas puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados a Metformina (ver Farmacocinética). Información adicional sobre poblaciones especiales: Insuficiencia renal: GLUCEMIX MET no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver Contraindicaciones, Advertencias y Farmacocinética). Insuficiencia hepática: Glucemix Met no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver Advertencias y Farmacocinética). Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): Dado que Metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentar una función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Glucemix Met debe monitorizarse regularmente su función renal. La administración de GLUCEMIX MET no ha sido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de GLUCEMIX MET en esta población. Población pediátrica ( < 18 años): Glucemix Met no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes. Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético. Fallo o insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min). Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados. Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. Insuficiencia hepática (ver Dosificación; Advertencias y Reacciones Adversas). Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. Lactancia (ver Lactancia).
Reacciones adversas.
No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Glucemix Met. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Glucemix Met con la administración concomitante de vildagliptin y metformina. Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptin y metformina, al añadir vildagliptin a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos en los que metformina se haya añadido a vildagliptin. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir el tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria. Con vildagliptin, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en monoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones ≥ tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación, presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de 0,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptin una vez al día, 50 mg de vildagliptin dos veces al día y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia. Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptin con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptin se administró en combinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptin. Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptin en ensayos doble ciego en terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuación según la clasificación por órganos/sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversas ennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100), raras (≥1/10000, < 1/1000), muy raras ( < 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta 2 años no mostraron ningún indicio adicional de seguridad o riesgos imprevistos cuando vildagliptin fue combinado con metformina. En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptin más metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptin más metformina o con placebo más metformina. En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron vildagliptin en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptin. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mg diarios de vildagliptin a metformina (+0,2 Kg y -1,0 Kg para vildagliptin y placebo, respectivamente). Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas Vildagliptin:
La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controlados debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados