GENVOYA^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR18.

Composición.

Cada comprimido recubierto de GENVOYA^® contiene: Elvitegravir 150mg, Cobicistat (en dióxido de silicio) 150mg, Emtricitabina 200mg, Tenofovir alafenamida fumarato 11.2mg (equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida) Excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Hidroxipropilcelulosa, Dióxido de silicio coloidal, Lauril sulfato de sodio, Estearato de magnesio, Alcohol polivinílico*, Dióxido de titanio*, Polietilenglicol 3350*, Talco*, Colorante FD&C azul N°2*, Óxido de hierro amarillo (CIN°77492)* c.s. * Se refiere a los componentes del Opadry II verde 85F110095. Excipientes con efecto conocido: GENVOYA^® contiene lactosa monohidrato.

Farmacología.

Descripción: Los comprimidos de GENVOYA^® contienen elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato. Elvitegravir es un inhibidor de la transferencia de las cadenas de la integrasa del VIH-1. La integrasa es una enzima codificada por el VIH-1 necesaria para la replicación viral. Cobicistat es un inhibidor selectivo del mecanismo de las enzimas del citocromo P450 (CYP) de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por parte de cobicistat potencia la exposición sistémica a los sustratos de CYP3A, como elvitegravir. Emtricitabina es un inhibidor análogo de nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un análogo nucleósido de 2'-desoxicitidina. Tenofovir alafenamida es un inhibidor análogo de nucleótidos de la transcriptasa inversa (INtTI) y un profármaco fosfonoamidato de tenofovir (análogo de 2'-desoxiadenosina monofosfato). Los comprimidos de GENVOYA^® son de color verde, en forma de cápsula, marcado en una de las caras del comprimido con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "510". Los comprimidos de GENVOYA^® se administran por vía oral. Cada comprimido contiene 150mg de elvitegravir, 150mg de cobicistat, 200mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10mg de tenofovir alafenamida. Los comprimidos también incluyen los siguientes excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Hidroxipropilcelulosa, Dióxido de silicio, Lauril sulfato sódico, Estearato magnésico. Los comprimidos están recubiertos con Alcohol polivinílico, Dióxido de titanio, Polietilenglicol 3350, Talco, Colorante FD&C Blue N°2, Óxido de hierro amarillo. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Elvitegravir es un inhibidor de la transferencia de las cadenas de la integrasa del VIH-1. La integrasa es una enzima codificada por el VIH-1 necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa impide la integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) del VIH-1 en el ADN genómico del huésped, con el consiguiente bloqueo de la formación de provirus del VIH-1 y de la propagación de la infección viral. Cobicistat es un inhibidor selectivo del mecanismo de las enzimas del citocromo P450 (CYP) de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por parte de cobicistat potencia la exposición sistémica a los sustratos de CYP3A, como elvitegravir, cuya biodisponibilidad resulta limitada y su vida media acortada por el metabolismo dependiente de CYP3A. Emtricitabina es un inhibidor análogo de nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un análogo nucleósido de 2'-desoxicitidina. Emtricitabina es fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inhibe la replicación del VIH a través de su incorporación en el ADN viral mediante la transcriptasa inversa (TI) del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB. Tenofovir alafenamida es un inhibidor análogo de nucleótidos de la transcriptasa inversa (INtTI) y un profármaco fosfonamidato de tenofovir (análogo de 2'-desoxiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamida es permeable en las células y, debido a su mayor estabilidad plasmática y activación intracelular mediante hidrólisis por la catepsina A, tenofovir alafenamida es más eficaz que tenofovir disoproxilo para concentrar tenofovir en las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos. Tenofovir intracelular es subsecuentemente fosforilado al metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la TI del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Tenofovir muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral con alimentos en pacientes infectados por el VIH-1, las concentraciones plasmáticas máximas se observaron aproximadamente 4 horas después de la dosis para elvitegravir, 3 horas después de la dosis para cobicistat, 3 horas después de la dosis para emtricitabina y 1 hora después de la dosis para tenofovir alafenamida. Los valores medios en estado estacionario de Cmáx, AUCtau y Cmín (media ± DE) en pacientes infectados por el VIH-1, respectivamente, fueron de 1,7 ± 0,39 mg/mL, 23 ± 7,5 mgh/mL y 0,45 ± 0,26 mg/mL para elvitegravir, lo que genera un cociente inhibitorio de aproximadamente 10 (relación Cmín: IC95 ajustado para unión a proteínas para el virus VIH-1 de tipo salvaje). Los valores medios correspondientes al estado estacionario de Cmáx, AUCtau, y Cmín (media ± DE) fueron de 1,1 ± 0,40 mg/mL, 8,3 ± 3,8 mgh/mL y 0,05 ± 0,13 mg/mL para cobicistat, 1,9 ± 0,5 mg/mL, 13 ± 4,5 mgh/mL y 0,14 ± 0,25 mg/mL para emtricitabina. Los valores medios correspondientes al estado estacionario de Cmáx y AUCtau para tenofovir alafenamida fueron de 0,16 ± 0,08 mg/mL y de 0,21 ± 0,15 mgh/mL, respectivamente. Para elvitegravir, la Cmáx y el AUC aumentaron en un 22% y un 36% con la comida ligera y en un 56% y un 91% con la comida de alto contenido graso, con respecto a las condiciones de ayuno. Los valores de exposición a cobicistat no resultaron afectados por la comida ligera y, aunque se produjo un escaso descenso del 24% y del 18% en la Cmáx y el AUC respectivamente con la comida de alto contenido graso, no se observaron diferencias en su efecto de potenciación farmacológica sobre elvitegravir. Los valores de exposición a emtricitabina no resultaron afectados por las comidas ligeras o de alto contenido graso. En cuanto a las condiciones de ayuno, la administración de GENVOYA^® con una comida ligera (unas 400 kcal, 20% de grasa) o con una comida de alto contenido graso (unas 800 kcal, 50% de grasa) no afectó los valores globales de exposición a tenofovir alafenamida en un grado clínicamente relevante (aproximadamente un AUC un 15% y un 18% mayores con una comida ligera o de alto contenido graso, respectivamente, en comparación a las condiciones de ayuno). Distribución: Elvitegravir se une en un 98-99% a las proteínas plasmáticas humanas y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el intervalo de 1 ng/mL a 1,6 mg/mL. La relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 1,37. Cobicistat se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas humanas y la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 2. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración en el intervalo de 0,02 a 200 mg/mL. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de aproximadamente 1,0 y la relación de concentración media del fármaco entre semen y plasma fue de aproximadamente 4,0. La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas es < 0,7% y fue independiente de la concentración en el intervalo de 0,01-25 mg/ml. La unión ex vivo de tenofovir alafenamida a proteínas plasmáticas en las muestras recogidas durante los estudios clínicos fue de aproximadamente el 80%. Biotransformación: Elvitegravir sufre principalmente metabolismo oxidativo mediante CYP3A y secundariamente glucuronidación por las enzimas UGT1A1/3. Tras la administración oral de [14C]-elvitegravir potenciado, elvitegravir fue la sustancia predominante en el plasma, representando aproximadamente el 94% de la radiactividad circulante. Los metabolitos generados mediante hidroxilación aromática y alifática o glucuronidación están presentes en niveles muy bajos, demostrandouna actividad antiviral considerablemente menor contra el VIH-1, y no contribuyen a la actividad antiviral global de elvitegravir. Cobicistat se metaboliza mediante una oxidación mediada por CYP3A (mayor) y CYP2D6 (menor) y no sufre glucuronidación. Tras la administración oral de [14C]-cobicistat, el 99% de la radiactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat en forma inalterada. Los estudios in vitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Tras la administración de [14C]-emtricitabina, se obtuvo una recuperación completa de la dosis de emtricitabina en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (aproximadamente el 14%). El 13% de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres aparentes metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereómeros 3'-sulfóxido (~ el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O glucurónido (~ el 4% de la dosis). No hubo otros metabolitos identificables. El metabolismo es la ruta de eliminación principal de tenofovir alafenamida en los seres humanos, suponiendo > 80% de una dosis oral. Los estudios in vitro han mostrado que tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por medio de la catepsina A en las CMSP (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos y por medio de la carboxilesterasa 1 en los hepatocitos. In vivo, tenofovir alafenamida se hidroliza en las células para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al metabolito activo tenofovir difosfato. En los estudios clínicos humanos, una dosis oral de 10mg de tenofovir alafenamida en GENVOYA^® dio lugar a concentraciones de tenofovir difosfato más de 4 veces superiores en las CMSP y concentraciones de tenofovir en plasma con reducción mayor al 90% en comparación con una dosis oral de 245mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) en E/C/F/TDF. In vitro, tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4. Cuando se administra de forma concomitante con el conocido inductor moderado de CYP3A efivarenz, la exposición a tenofovir alafenamida no se ve afectada significativamente. Después de la administración de tenofovir alafenamida, la radiactividad [14C] en plasma mostró un perfil dependiente del tiempo, siendo tenofovir alafenamida la especie más abundante en las primeras horas iniciales y el ácido úrico en el periodo restante. Eliminación: Tras la administración oral de [14C]-elvitegravir/ritonavir, el 94,8% de la dosis se recuperó en las heces, lo que concuerda con la excreción hepatobiliar de elvitegravir; el 6,7% de la dosis administrada se recuperó en la orina. La mediana de la vida media plasmática terminal de elvitegravir tras la administración de E/C/F/TDF es de aproximadamente 12,9 horas. Tras la administración oral de [14C]-cobicistat, el 86% y el 8,2% de la dosis se recuperaron en las heces y en la orina, respectivamente. La mediana de la vida media plasmática terminal de cobicistat tras la administración de E/C/F/TDF es de aproximadamente 3,5 horas y los valores de exposición a cobicistat asociados generan una Cmín de elvitegravir aproximadamente 10 veces mayor que el IC95 ajustado para unión a proteínas del virus VIH-1 de tipo salvaje. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86%) y en las heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 mL/min. Después de la administración oral, la vida media de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es una ruta menor, con < 1% de la dosis eliminada por la orina. Tenofovir alafenamida se elimina principalmente después de la metabolización a tenofovir. Tenofovir alafenamida y tenofovir tienen una mediana de vida media plasmática de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. Tenofovir se elimina del organismo a través de los riñones por filtración glomerular y secreción tubular activa. Farmacocinética en poblaciones especiales: Edad, sexo y raza: No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con el sexo o la raza para elvitegravir potenciado con cobicistat, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida. Las exposiciones a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida alcanzadas en 24 pacientes adolescentes de 12 a < 18 años que recibieron GENVOYA^® en el estudio GS-US-292-0106 fueron similares a las exposiciones alcanzadas en adultos que nunca habían recibido tratamiento después de la administración de GENVOYA^® (Tabla 1).

Las exposiciones medias a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida alcanzadas en niños de 8 a < 12 años ( > 25 kg; n = 23) que recibieron GENVOYA^® en el estudio GS-US-292-0106 eran mayores (20 a 80%) que las exposiciones medias alcanzadas en adultos (Tabla 2).

Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, tenofovir alafenamida o tenofovir entre los individuos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado > 15 pero < 30 mL/min) en los estudios de elvitegravir potenciado con cobicistat o de tenofovir alafenamida, respectivamente. La exposición sistémica media a emtricitabina fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 mL/ min) (33,7 mgh/mL) que en sujetos con función renal normal (11,8 mgh/mL). Insuficiencia hepática: Tanto elvitegravir como cobicistat se metabolizan y eliminan principalmente por vía hepática. Se realizó un estudio de la farmacocinética de elvitegravir potenciado con cobicistat en pacientes no infectados por el VIH-1 con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat entre los pacientes con insuficiencia hepáticamoderada y los individuos con función hepática normal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no sufre un metabolismo significativo a través de las enzimas hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser escasa. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o su metabolito tenofovir en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, las concentraciones plasmáticas totales de tenofovir alafenamida y tenofovir son más bajas que las observadas en sujetos con función hepática normal. Cuando se corrigen por la unión a proteínas, las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida no unido a proteínas (libre) son similares en pacientes con insuficiencia hepática grave y en sujetos con función hepática normal. Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C: No se ha evaluado por completo la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida en los pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C. Escasos datos procedentes deanálisis farmacocinéticos poblacionales (n = 24) indicaron que la infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C no produce un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a elvitegravir potenciado. Embarazo y posparto. Los resultados informados de un estudio prospectivo (IMPAACT P1026s) mostraron que el tratamiento con regímenes que contienen cobicistat y elvitegravir durante el embarazo da como resultado exposiciones más bajas de elvitegravir y cobicistat (Tabla 3).

Microbiología: Actividad antiviral in vitro: Elvitegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida demostraron actividad antiviral sinérgica en los cultivos celulares. La sinergia antiviral se mantuvo para elvitegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida cuando se analizaron en presencia de cobicistat. La actividad antiviral de elvitegravir frente a aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en células linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas y linfocitos de sangre periférica y los valores de la concentración efectiva al 50% (CE50) oscilaron entre 0,02 y 1,7 nM. Elvitegravir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F, G y O (con valores de CE50 de0,1 a 1,3 nM) y actividad frente al VIH-2 (CE50 de 0,53 nM). Cobicistat no presenta actividad antiviral detectable frente al VIH-1 y no antagoniza los efectos antivirales de elvitegravir, emtricitabina o tenofovir. La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en CMSP. Los valores de CE50 para emtricitabina oscilaron entre 0,0013 y 0,64 mM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50 de 0,007 a 0,075 mM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE50 de 0,007 a 1,5 mM). La actividad antiviral de tenofovir alafenamida frente a aislamientos clínicos y de laboratorio del subtipo B del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, CMSP, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitosT CD4+. Los valores de la CE50 de tenofovir alafenamida oscilaron entre 2,0 y 14,7 nM. Tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH-1 (M, N y O), incluyendo los subtipos A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50 de 0,10 a 12,0 nM) y mostró actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE50 de 0,91 a 2,63 nM). Resistencia: In vitro: La sensibilidad reducida a elvitegravir se asocia con mayor frecuencia a las mutaciones primarias de la integrasa T66I, E92Q y Q148R. Las mutaciones adicionales de la integrasa observadas en la selección mediante cultivos celulares fueron H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q y R263K. El VIH-1 con las sustituciones seleccionadas por raltegravir, T66A/K, Q148H/K y N155H, mostró resistencia cruzada a elvitegravir. No se puede demostrar resistencia in vitro con cobicistat debido a su ausencia de actividad antiviral. La sensibilidad reducida a emtricitabina se asocia con mutaciones M184V/I en la TI del VIH-1. Los aislamientos del VIH-1 con sensibilidad reducida a tenofovir alafenamida expresan una mutación K65R en la TI del VIH-1; además, se ha observado de forma transitoria una mutación K70E en la TI del VIH-1. Los aislamientos del VIH-1 con la mutación K65R muestran una sensibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. Pacientes que no han recibido tratamiento previo: En un análisis combinado, se realizó la genotipificación en los aislamientos del VIH-1 del plasma de pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo tratados con GENVOYA^® en los estudios de fase 3GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111 con ARN del VIH-1 - 400 copias/mL en el momento del fracaso virológico confirmado, en la semana 144 o en el momento en el que se interrumpió de forma temprana la medicación del estudio. Hasta la semana 144, el desarrollo de una o más mutaciones asociadas con resistencia primaria a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamida fue observado en aislamientos del VIH-1 de 12 de 22 pacientes con datos genotípicos evaluables a partir de aislamientos emparejados al inicio y luego del fracaso del tratamiento con GENVOYA^® (12 de 866 pacientes [1.4%]) en comparación con 12 de 20 aislamientos con fracaso al tratamiento en pacientes con datos genotípicos evaluables del grupo de tratamiento con E/C/F/TDF (12 de 867 pacientes [1,4%]). De los aislamientos del VIH-1 de 12 pacientes con desarrollo de resistencia en el grupo tratado con GENVOYA^®, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n = 11) y K65R/N (n = 2) en la TI y T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = y N155H (n = 2) en la integrasa. De los aislamientos del VIH-1 de 12 pacientes con desarrollo de resistencia en el grupo tratado con E/C/F/TDF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n = 9) y K65R/N (n = 4), yL210W 9n = 1) en la TI y E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) y N155H/S (n = 3) en la integrasa. La mayoría de los aislamientos del VIH-1 de los pacientes de ambos grupos de tratamiento que desarrollaron mutaciones de resistencia a elvitegravir desarrollaron mutaciones de resistencia tanto a emtricitabina como a elvitegravir. En los análisis fenotípicos de los pacientes de la población de análisis de las resistencias final, 7 de 22 pacientes (32%) tenían aislamientos del VIH-1 con sensibilidad reducida a elvitegravir en el grupo tratado con GENVOYA^® en comparación con los aislamientos del VIH-1 de 7 de 20 pacientes (35%) en el grupo tratado con E/C/F/TDF, y los aislamientos del VIH-1 de 8 pacientes (36%) tenían una sensibilidad reducida a emtricitabina en el grupo tratado con GENVOYA^® en comparación con los aislamientos del VIH-1 de 7 pacientes (35%) del grupo tratado con E/C/F/TDF. Un paciente del grupo tratado con GENVOYA^® (1 de 22 [4,5%]) y 2 pacientes del grupo tratado con E/C/F/TDF (2 de 20 [10%]) mostraron una sensibilidad reducida a tenofovir. En pacientes suprimidos virológicamente: Fueron identificados tres pacientes con resistencia de reciente aparición del VIH-1 a GENVOYA^® fue identificado (M184M/I; MI84I+E92G; MI84V+E92Q) hasta la semana 96 en un ensayo clínico de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde una pauta que contenía emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato y un tercer fármaco (GS-US-292-0109, n = 959). En pacientes coinfectados por VIH y VHB: En un estudio clínico de pacientes con VIH virológicamente suprimidos coinfectados por hepatitis B crónica que recibieron GENVOYA^® durante 48 semanas (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacientes calificaron para el análisis de resistencia. En estos 2 pacientes, no se identificaron sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a cualquiera de los componentes de GENVOYA^® en VIH-1 o VHB. Resistencia cruzada en pacientes infectados por el VIH-1, que no habían recibido tratamiento previo o suprimidos virológicamente: Los virus resistentes a elvitegravir muestran diferentes grados de resistencia cruzada al inhibidor de la transferencia de la cadena de la integrasa raltegravir, dependiendo del tipo y el número de mutaciones. Los virus que expresan las mutaciones T66I/A mantienen la sensibilidad a raltegravir, mientras que la mayoría de los demás patrones mostraron una sensibilidad reducida a raltegravir. Los virus que expresan mutaciones de resistencia a elvitegravir o raltegravir mantienen la sensibilidad a dolutegravir. Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. Las mutaciones K65R y K70E redundan en una sensibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina.

Indicaciones.

GENVOYA^® está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sin ninguna mutación conocida asociada con resistencia a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o tenofovir, como sigue: En adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores y con un peso corporal de al menos 35 kg. En niños de 6 años de edad o mayores y con un peso corporal de al menos 25 kg para los cuales regímenes alternativos no son adecuados debido a toxicidades. Ver secciones Farmacología clínica, Dosificación y Advertencias - Generales.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Dosis recomendada: Adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con un peso de al menos 25 kg: Un comprimido que se debe tomar una vez al día con alimentos. Si el paciente omite una dosis de GENVOYA^® en el plazo de 18 horas desde el horario normal de administración, debe tomar GENVOYA^® lo antes posible con alimentos y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de GENVOYA^® por más de 18 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración. Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar GENVOYA^®, debe tomar otro comprimido. Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis de GENVOYA^® en pacientes de edad avanzada (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Estudios clínicos). Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis de GENVOYA^® en adultos o adolescentes (de al menos 12 años de edad y al menos 35 kg de peso corporal) con un aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) - 30 mL/min. No se dispone de datos para dar recomendaciones de posología en niños menores de 12 años con insuficiencia renal. GENVOYA^® no se debe iniciar en pacientes con un ClCr estimado < 30 mL/min, ya que se dispone de datos limitados sobre el uso de GENVOYA^® en esta población (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Estudios clínicos). El tratamiento con GENVOYA^® se debe suspender en los pacientes cuyo ClCr estimado descienda por debajo de 30 mL/min durante el tratamiento (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Estudios clínicos). Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis de GENVOYA^® en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado GENVOYA^® en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh); por lo tanto, no se recomienda el uso de GENVOYA^® en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Advertencias - Generales). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de GENVOYA^® en niños menores de 6 años de edad o que pesen < 25 kg. No se dispone de datos. Embarazo: El tratamiento con cobicistat y elvitegravir durante el embarazo da como resultado una menor exposición a elvitegravir (ver secciones Advertencias - Generales y Propiedades farmacocinéticas). Por lo tanto, la terapia con GENVOYA^® no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que quedan embarazadas durante la terapia con GENVOYA^® deben cambiarse a un régimen alternativo (ver secciones Advertencias - Generales e Interacciones - Uso en poblaciones específicas) Forma de administración: GENVOYA^® se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección Propiedades farmacocinéticas). El comprimido recubierto con película no se debe masticar o triturar. Para pacientes que no pueden tragar el comprimido entero, el comprimido puede ser dividido en dos y se deben tomar las dos mitades una después de la otra, asegurándose que se tome la dosis completa. Formas farmacéuticas y concentraciones: Comprimido recubierto con película, de color verde, en forma de cápsula, de dimensiones 19 mm x 8,5 mm, marcado en una de las caras del comprimido con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "510". Cada comprimido contiene 150mg de elvitegravir, 150mg de cobicistat, 200mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10mg de tenofovir alafenamida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. La administración concomitante está contraindicada con los medicamentos que son altamente dependientes de CYP3A para la depuración y para los cuales concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones adversas graves o potencialmente mortales. Por lo tanto, GENVOYA^® no debería ser administrado en forma concomitante con medicamentos que incluyen, pero no están limitados a, los siguientes (ver secciones Advertencias - Generales e Interacciones): antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1: alfuzosina; antiarrítmicos: amiodarona, quinidina; derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina; fármacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal: cisaprida; inhibidores de la HMG Co-A reductasa: lovastatina, simvastatina; neurolépticos/antipsicóticos: pimozida, lurasidona; inhibidores de la PDE-5: sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar; sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía oral, triazolam. Está contraindicada la administración concomitante con medicamentos que son fuertes inductores de CYP3A debido al potencial para la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a GENVOYA^®. Por lo tanto, GENVOYA^® no debería ser administrado en forma concomitante con medicamentos que incluyen, pero no están limitados a, los siguientes (ver secciones Advertencias - Generales e Interacciones): antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; antimicobacterianos: rifampicina; medicamentos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum). La administración concomitante con dabigatrán etexilato, un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) está contraindicada (ver sección Interacciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los estudios de fase 2 y 3 en los que 2.396 pacientes recibieron GENVOYA^® y por experiencia postcomercial. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos a lo largo de 144 semanas fueron náuseas (11%), diarrea (7%) y cefalea (6%) (datos combinados de los estudios clínicos de fase 3 GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111 en 866 pacientes adultos sin tratamiento previo que recibieron GENVOYA^®). Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas de la Tabla 7 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección Advertencias - Generales). Síndrome de reconstitución inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Gravesy hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección Advertencias - Generales). Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección Advertencias - Generales). Cambios en la creatinina sérica: Cobicistat aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de la creatinina sin afectar a la función glomerular renal. En los estudios clínicos con GENVOYA^®, se produjeron aumentos de la creatinina sérica en la semana 2 del tratamiento y se mantuvieron estables a lo largo de 144 semanas. En los pacientes que nunca habían recibido tratamiento, se observó un cambio medio con respecto al valor basal de 0,04 ± 0,12mg/dL (3,5 ± 10,6 mg/L) después de 144 semanas de tratamiento. Los aumentos medios con respecto al valor basal en el grupo tratado con GENVOYA^® fueron menores que los observados en el grupo tratado con elvitegravir 150mg/cobicistat 150mg/emtricitabina 200mg/tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) 245mg (E/C/F/TDF) en la semana 144 (diferencia -0,04, p < 0,001). Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos: En estudios en pacientes sin terapia antirretroviral previa se observaron aumentos con respecto al valor basal en ambos grupos de tratamiento para los parámetros lipídicos en condiciones de ayuno de colesterol total, colesterol directo ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 1446. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en el grupo tratado con GENVOYA^® que en el tratado con E/C/F/TDF en la semana 144 (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el colesterol directo ligado a LDL y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en el cociente colesterol total/colesterol HDL en la semana 144 fue de 0,2 (-0,3; 0,7) en el grupo tratado con GENVOYA^® y de 0,1 (-0,4; 0,6) en el grupo tratado con E/C/F/TDF (p < 0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento). Población pediátrica: La seguridad de GENVOYA^® fue evaluada a lo largo de 48 semanas en pacientes adolescentes infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad, con un peso corporal ≥ 35 kg, que nunca habían recibido tratamiento (GS-US-292-0106, n = 50), o que estaban virológicamente suprimidos (GS-US-292-1515, n = 50), y en niños virológicamente suprimidos de 8 a < 12 años de edad, con un peso corporal > 25 kg (GS-US-292-0106, n = 23). El perfil de seguridad en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con GENVOYA^® era similar al de los adultos. Otras poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La seguridad de GENVOYA^® en 248 pacientes infectados por el VIH-1 que nunca habían recibido tratamiento (n = 6), o bien eran pacientes suprimidos virológicamente (n = 242), con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft-Gault [eTFGCG]: 30-69 mL/min) fue evaluada a lo largo de 144 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0112). El perfil de seguridad de GENVOYA^® en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal (ver sección 8). Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB: La seguridad de GENVOYA^® fue evaluada en 72 pacientes coinfectados por VIH/VHB que recibían un tratamiento para el VIH en un estudio clínico abierto (GS-US-292-1249), hasta la Semana 48, en la cual los pacientes cambiaron de otro régimen antirretroviral (que incluía tenofovir disoproxil fumarato en 69 de 72 pacientes) a GENVOYA^®. En base a estos datos limitados, el perfil de seguridad de GENVOYA^® en pacientes con coinfección por VIH/VHB era similar al de los pacientes con monoinfección por VIH-1. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_ net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR SA, enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@gador.com.ar, o telefónicamente al 0800 220 2273.

Advertencias.

Generales: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C: Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de GENVOYA^® en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC). Tenofovir alafenamida es activo contra el virus de la hepatitis B (VHB). La interrupción del tratamiento con GENVOYA^® en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con GENVOYA^® hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GENVOYA^® en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento. Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con

Interacciones.

GENVOYA^® no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, no se facilita información sobre interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales (incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos [ITINN]) (ver sección Advertencia - Generales). Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. GENVOYA^® no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizados para el tratamiento de la infección por VHB. Elvitegravir: Elvitegravir se metaboliza principalmente por CYP3A, por lo que los medicamentos que inducen o inhiben CYP3A pueden alterar la exposición a elvitegravir. La administración concomitante de GENVOYA^® con medicamentos inductores de CYP3A puede llevar a concentraciones plasmáticas disminuidas de elvitegravir y un efecto terapéutico reducido de GENVOYA^® (ver "Uso concomitante contraindicado" y sección Contraindicaciones). Elvitegravir puede tener potencial para inducir CYP2C9 y/o enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) inducibles; como tal, puede reducir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de estas enzimas. Cobicistat: Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo de CYP3A y también es un sustrato de CYP3A. Cobicistat es también un inhibidor débil de CYP2D6 y se metaboliza, en menor grado, a través de CYP2D6. Los medicamentos que inhiben CYP3A pueden reducir el aclaramiento de cobicistat, dando lugar a concentraciones plasmáticas aumentadas de cobicistat. Los medicamentos que son altamente dependientes del metabolismo de CYP3A y tienen un elevado metabolismo de primer paso son los más susceptibles a aumentos grandes en la exposición cuando se administran de forma concomitante con cobicistat (ver "Uso concomitante contraindicado" y sección Contraindicaciones). Cobicistat es un inhibidor de los siguientes transportadores: glicoproteína P (Pgp), proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3. La administración concomitante con medicamentos que son sustrato de P-gp, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 puede llevar a concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos. Emtricitabina: Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado de forma concomitante. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina. Tenofovir alafenamida: Tenofovir alafenamida es transportado por la P-gp y BCRP. Los medicamentos que afectan notablemente a la actividad de la P-gp y BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Sin embargo, cuando se administra de forma concomitante con cobicistat en GENVOYA^®, se alcanza prácticamente la inhibición máxima de la P-gp por cobicistat, dando lugar a una mayor disponibilidad de tenofovir alafenamida con unas exposiciones resultantes comparables a las de 25mg de tenofovir alafenamida administrado solo. De este modo, no se prevé que las exposiciones a tenofovir alafenamida tras la administración de GENVOYA^® aumenten más cuando se utiliza en combinación con otro inhibidor de la P-gp y/o la BCRP (p. ej., ketoconazol). En base a datos de un estudio in vitro no se espera que la administración concomitante de tenofovir alafenamida e inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. Febuxostat) aumente la exposición sistémica a tenofovir in vivo. Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre tenofovir alafenamida y otros medicamentos es bajo. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP in vitro. Los inhibidores de OATP y BCRP incluyen la ciclosporina. Uso concomitante contraindicado: La administración concomitante de GENVOYA^® con ciertos medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que se asocia con la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas graves o potencialmente mortales como vasoespasmo periférico o isquemia (p. ej., dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), o miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., simvastatina, lovastatina), o sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria (p. ej., midazolam administrado por vía oral o triazolam). Está contraindicada la administración concomitante de GENVOYA^® con otros medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A como la amiodarona, quinidina, cisaprida, pimozida, lurasidona, alfuzosina y sildenafilo para la hipertensión arterial pulmonar (ver sección Contraindicaciones). La administración concomitante de GENVOYA^® con ciertos productos medicinales inductores de CYP3A como hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína puede causar una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de cobicistat y elvitegravir, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias (ver sección Contraindicaciones). Otras interacciones: Cobicistat y tenofovir alafenamida no son inhibidores de UGT1A1 humana in vivo. No se sabe si cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida son inhibidores de otras enzimas UGT. Las interacciones entre los componentes de GENVOYA^® y los medicamentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran a continuación en la Tabla 4 (el aumento está indicado como "↑"; la disminución, como "↓"; la ausencia de cambios, como "↔"). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con GENVOYA^® o con los componentes de GENVOYA^® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida) en forma de fármacos individuales y/o en combinación, o son interacciones medicamentosas potenciales que pueden ocurrir con GENVOYA^®.

Estudios realizados con otros medicamentos: De acuerdo con los estudios de interacciones medicamentosas realizados con GENVOYA^® o con los componentes de GENVOYA^®, no se han observado ni son de prever interacciones medicamentosas clínicamente relevantes entre los componentes de GENVOYA^® y los siguientes medicamentos: entecavir, famciclovir, ribavirina, famotidina y omeprazol Toxicología preclínica: Elvitegravir fue negativo en una prueba de mutagenicidad bacteriana in vitro (test de Ames) y en un estudio de micronúcleos de rata in vivo en dosis de hasta 2.000mg/kg. En una prueba de aberraciones cromosómicas in vitro, elvitegravir fue negativo con activación metabólica; sin embargo, sin activación se observó una respuesta equívoca. Cobicistat no fue mutagénico ni clastogénico en los estudios convencionales de genotoxicidad. Los estudios ex vivo en conejos y los estudios in vivo en perros sugieren que cobicistat presenta un bajo potencial de prolongación del QT y puede prolongar ligeramente el intervalo PR y reducir la función ventricular izquierda a concentraciones al menos 11 veces más altas que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 150mg. En un estudio clínico en seres humanos con 35 individuos sanos, los ecocardiogramas realizados en la situación basal y tras recibir 150mg de cobicistat una vez al día durante al menos 15 días no indicaron cambios clínicamente significativos en la función ventricular izquierda. Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos con cobicistat no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, se observó un aumento de la pérdida post-implantación y una disminución del peso fetal en las ratas asociados con reducciones significativas del peso corporal materno a dosis de 125mg/kg/día. Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Elvitegravir, cobicistat y emtricitabina han demostrado todos ellos un potencial carcinogénico bajo en ratones y ratas. Los estudios no clínicos de tenofovir alafenamida en ratas y perros mostraron los huesos y el riñón como los órganos diana primarios para la toxicidad. La toxicidad ósea fue observada en forma de reducción de la densidad mineral ósea en ratas y perros a exposiciones a tenofovir al menos 4 veces superiores a las esperadas después de la administración de GENVOYA^®. Hubo una mínima infiltración de histiocitos presente en el ojo de perros con exposiciones a tenofovir alafenamida y tenofovir aproximadamente 4 y 17 veces superiores, respectivamente, a las esperadas después de la administración de GENVOYA^®. Tenofovir alafenamida no fue mutagénico ni clastogénico en los estudios convencionales de genotoxicidad. Dado que existe una menor exposición a tenofovir en ratas y ratones después de la administración de tenofovir alafenamida en comparación con tenofovir disoproxilo, los estudios de carcinogenicidad y un estudio peri-postnatal en ratas fueron realizados solamente con tenofovir disoproxilo. Los estudios convencionales de potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo no mostraron riesgos especiales para los seres humanos. Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, tenofovir disoproxil redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en un estudio peri-postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre. Uso en poblaciones específicas: Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres: El uso de GENVOYA^® se debe acompañar del empleo de métodos anticonceptivos efectivos (ver secciones Advertencias - Generales e Interacciones). Embarazo: Registros de embarazos con antirretrovirales: A fin de monitorear los resultados fetales de las mujeres embarazadas expuestas a GENVOYA^®, se ha establecido un registro de embarazos con antirretrovirales (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR). Se recomienda a los médicos que registren a las pacientes en el sitio web: www.apregistry.com, o que lo comuniquen llamando al +54 11 4858 9000 (extensión 229) o enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@gador.com. No hay estudios adecuados y bien controlados de GENVOYA^® o de sus componentes en mujeres embarazadas. No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de GENVOYA^® en mujeres embarazadas. No obstante, existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos expuestos) que indican que emtricitabina no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de elvitegravir, cobicistat o emtricitabina, cuando se administran por separado, en términos de parámetros de fertilidad, embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal. Los estudios de tenofovir alafenamida realizados en animales no han mostrado evidencia de efectos perjudiciales en los parámetros de fertilidad, embarazo o desarrollo fetal de tenofovir alafenamida (ver sección Toxicología preclínica). Se ha demostrado que el tratamiento con cobicistat y elvitegravir durante el segundo y tercer trimestres del embarazo da como resultado una menor exposición al elvitegravir. Los niveles de cobicistat disminuyen y pueden no proporcionar un aumento suficiente de su efecto potenciador. La reducción sustancial en la exposición a elvitegravir puede resultar en un fracaso virológico y en un mayor riesgo de transmisión de la infección por VIH de madre a hijo. Por lo tanto, la terapia con GENVOYA^® no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que quedan embarazadas durante la terapia con GENVOYA^® deben cambiarse a un régimen alternativo (ver secciones Dosificación y Advertencias - Generales). Lactancia: Se desconoce si elvitegravir, cobicistat o tenofovir alafenamida se excretan en la leche materna. Emtricitabina se excreta en la leche materna. En estudios en animales se ha observado que elvitegravir, cobicistat y tenofovir se excretan en la leche. No hay datos suficientes sobre los efectos de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. Por tanto, GENVOYA^® no se debe utilizar durante la lactancia. Para evitar la transmisión del VIH al niño, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no amamanten sus hijos bajo ninguna circunstancia. Fertilidad: No hay datos de fertilidad relativos al uso de GENVOYA^® en seres humanos. En los estudios en animales no se observaron efectos de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida sobre los parámetros de apareamiento ni de fertilidad (ver sección Toxicología preclínica). Uso pediátrico: Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Uso geriátrico: Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Insuficiencia renal e insuficiencia hepática. Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Estudios clínicos: Pacientes infectados por el VIH-1 que no han recibido tratamiento previo: En los estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir GENVOYA^® (n = 866) una vez al día o elvitegravir 150mg/cobicistat 150mg/emtricitabina 200mg/tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) 245mg (E/C/F/TDF) (n = 867) una vez al día. La media de edad fue de 36 años (intervalo 18-76), el 85% era hombre, el 57% blanco, el 25% negro y el 10% asiático. El 19% de los pacientes fue identificado como hispano/latino. La media del ARN del VIH-1 plasmático basal fue de 4,5 log10 copias/mL (intervalo 1,3-7,0) y el 23% tenía cargas virales basales de > 100.000 copias/mL. La media de la cuenta basal de células CD4+ fue de 427 células/mm3 (intervalo 0-1.360) y el 13% tenía una cuenta de células CD4+ < 200 células/mm3. GENVOYA^® demostró superioridad estadística en cuanto a la consecución de un ARN del VIH-1 < 50 copias/mL al compararlo con E/C/F/TDF. La diferencia en porcentaje fue de 4,2% (IC del 95%: 0,6% a 7,8%). Los resultados combinados de los tratamientos a las 48 y a las 144 semanas se muestran en la Tabla 5. (Ver Tabla 5)

El incremento medio con respecto a la situación basal en la cuenta de células CD4+ fue de 230 células/mm3 en los pacientes tratados con GENVOYA^® y de 211 células/mm3 en los pacientes tratados con E/C/F/TDF (p = 0,024) en la semana 48, y de 326 células/mm3 en los pacientes tratados con GENVOYA^® y de 305 células/mm3 en los pacientes tratados con E/C/F/TDF (p = 0,06) en la semana 144. Pacientes infectados por el VIH-1 suprimidos virológicamente: En el estudioGS-US-292-0109, se evaluaron la eficacia y la seguridad de cambiar desde efavirenz (EFV)/emtricitabina (FTC)/tenofovir disoproxil fumarato (TDF), FTC/TDF más atazanavir (potenciado con cobicistat o con ritonavir) o E/C/F/TDF a GENVOYA^® en un estudio abierto aleatorizado de adultos infectados por el VIH-1 suprimidos virológicamente (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) (n = 1.436). Los pacientes debían haber estado suprimidos de forma estable (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) con su régimen basal durante al menos 6 meses y tenían un VIH-1 sin mutaciones de resistencia a ninguno de los componentes de GENVOYA^® antes de incorporarse al estudio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a cambiar desde su tratamiento basal a GENVOYA^® (n = 959) o a permanecer con su régimen basal antirretroviral (n = 477). Los pacientes tenían una media de edad de 41 años (intervalo 21-77), el 89% era hombre, el 67% blanco y el 19% negro. La media de la cuenta basal de células CD4+ era de 697 células/mm3 (intervalo 79-1.951). Los pacientes fueron estratificados según su régimen de tratamiento previo. En el cribado, el 42% de los pacientes recibía FTC/TDF más atazanavir (potenciado con cobicistat o con ritonavir), el 32% de los pacientes recibían E/C/F/TDF y el 26% de los pacientes recibía EFV/FTC/TDF. El cambio desde un régimen basado en tenofovir disoproxil a GENVOYA^® fue superior a la hora de mantener un ARN del VIH-1 < 50 copias/mL en comparación con permanecer con el régimen basal (Tabla 6). (Ver Tabla 6)

Pacientes infectados por el VIH-1 con insuficiencia renal leve o moderada: En el estudio GS-US-292-0112, se evaluaron la eficacia y la seguridad de GENVOYA^® en un estudio clínico abierto con 242 pacientes infectados por el VIH-1 con insuficiencia renal leve o moderada (eTFGCG: 30-69 mL/min). Los pacientes habían estado suprimidos virológicamente (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) durante al menos 6 meses antes de cambiar a GENVOYA^®. La media de la edad fue de 58 años (intervalo 24-82), con 63 pacientes (26%) ≥ 65 años. El 79% era hombre, el 63% blanco, el 18% negro y el 14% asiático. El 13% de los pacientes fue identificado como hispano/latino. Al inicio, 80 pacientes (33%) tenían una eTFGCG < 50 mL/min y 162 pacientes tenían una eTFGCG ≥ 50 mL/min. La mediana de la eTFGbasal fue de 56 mL/min. La media de la cuenta basal de células CD4+ fue de 664 células/ mm3 (intervalo 126-1.813). En la semana 144, el 83,1% (197/237 pacientes) mantenía un ARN del VIH-1 < 50 copias/mL después de cambiar a GENVOYA^®. Pacientes coinfectados por VIH y VHB: En el estudio abierto GS-US-292-1249, se evaluó la eficacia y la seguridad de GENVOYA^® en pacientes adultos coinfectados por VIH-1 y hepatitis crónica B. Sesenta y nueve de los 72 pacientes recibieron terapia antirretroviral previa que contenía tenofovir disoproxil. Al comienzo del tratamiento con GENVOYA^®, los 72 pacientes habían sido VIH suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) durante al menos 6 meses con o sin supresión de ADN del VHB y tenían función hepática compensada. La edad media era de 50 años (intervalo 28-67), 92% de los pacientes eran hombres, 69% eran blancos, 18% eran negros y 10% eran asiáticos. El recuento celular de CD4+ inicial medio era de 636 células/ mm3 (intervalo 263-1498). Ochenta y seis por ciento de los pacientes (62/72) estaban VHB-suprimidos (ADN de VHB < 29 UI/mL) y 42% (30/72) eran HBeAg positivos al inicio. De los pacientes que eran HBeAg positivos al inicio, 1/30 (3.3%) lograron la seroconversión a anti HBe en la Semana 48. De los pacientes que eran HBsAg positivos al inicio, 3/70 (4.3%) lograron la seroconversión a anti-HBs en la Semana 48. En la Semana 48, 92% de los pacientes (66/72) mantuvieron el ARN del VIH-1 < 50 copias/mL después de cambiar a GENVOYA^®. El cambio medio del valor inicial al recuento de células CD4+ en la Semana 48 fue de 2 células/mm3. Noventa y dos por ciento (66/72 pacientes) tenían ADN del HBV < 29 IU/mL usando el análisis de no disponible = fracaso en la Semana 48. De los 62 pacientes que estaban VHB suprimidos al inicio, 59 permanecieron suprimidos y 3 no tenían datos disponibles. De los 10 pacientes que no estaban VHB suprimidos al inicio (ADN del VHB ≥ 29 UI/mL), 7 resultaron suprimidos, 2 permanecieron detectables y 1 no tenía datos disponibles. Hay datos clínicos limitados sobre el uso de GENVOYA^® en pacientes coinfectados por VIH/VHB que no recibieron tratamiento previo. Cambios en las mediciones de la densidad mineral ósea: En los estudios realizados con pacientes que no habían recibido tratamiento previo, GENVOYA^® se asoció con reducciones más bajas de la densidad mineral ósea (DMO) comparado con E/C/F/TDF medida mediante análisis DEXA de la cadera (cambio medio: -0,8% comparado con -3,4%, p < 0,001) y de la columna lumbar (cambio medio: -0,9% comparado con -3,0%, p < 0,001) después de 144 semanas de tratamiento. Se observaron mejorías en la DMO, 96 semanas después de cambiar a GENVOYA^® desde un régimen que contiene TDF, en comparación con el mantenimiento del régimen que contiene TDF. Cambios en las mediciones de la función renal: En los estudios realizados con pacientes que no habían recibido tratamiento previo, GENVOYA^® se asoció con un menor impacto sobre los parámetros de seguridad renal (medidos después de 144 semanas de tratamiento por la tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft-Gault y el cociente proteína/creatinina en orina, y después de 96 semanas de tratamiento por el cociente albúmina/creatinina en orina) en comparación con E/C/F/TDF (ver también sección Advertencias - Generales). A lo largo de 144 semanas de tratamiento, ningún sujeto interrumpió el tratamiento con GENVOYA^® debido a un acontecimiento adverso renal aparecido durante el tratamiento comparado con 12 sujetos que interrumpieron el tratamiento con E/C/F/TDF (p < 0,001). Se mantuvo un perfil de seguridad renal mejorado hasta la Semana 96 en pacientes que cambiaron a GENVOYA^® en comparación con aquellos que permanecieron en un régimen que contenía tenofovir disoproxil. Población pediátrica: Estudio GS-US-292-0106: En el estudio GS-US-292-0106, se evaluaron la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de GENVOYA^® en un estudio abierto con adolescentes infectados por el VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento de 12 a < 18 años de edad con un peso corporal - 35 kg (n = 50) en la Cohorte 1, y en niños virológicamente suprimidos de 8 a < 12 años de edad, con un peso corporal > 25 kg (n = 23) en la Cohorte 2. Los pacientes en la Cohorte 1 tenían una edad media de 15 años (intervalo 12 a 17), 44% eran hombres, 12% asiáticos y 88% negros. Al inicio, el ARN del VIH-1 plasmático medio era de 4.6 log10 copias/mL, la mediana de la cuenta de células CD4+ era de 456 células/mm3 (intervalo: 95 a 1,110) y la mediana de CD4+% era de 23% (intervalo: 7 a 45%). En conjunto, 22% tenían un valor basal plasmático de ARN del VIH-1 > 100.000 copias/mL. En la Semana 48, la tasa de respuesta virológica a GENVOYA^® en adolescentes infectados por VIH-1 sin tratamiento previo era similar a las tasas de respuesta en estudios de adultos infectados por VIH-1 sin tratamiento previo. En pacientes tratados con GENVOYA^®, 92% (46/50) alcanzaron ARN del VIH-1 < 50 copias/mL. El incremento medio con respecto al valor basal en la cuenta celular de CD4+ en la Semana 48 era de 224 células/mm3. Tres pacientes tuvieron fracaso virológico en la Semana 48; no se detectó resistencia virológica a GENVOYA^®. Los pacientes en la Cohorte 2 tenían una edad media de 10 años (intervalo: 8 a 11), un peso inicial medio de 32 kg (intervalo: 26 a 58), 39% eran hombres, 13% asiáticos, y 78% negros. Al inicio, la mediana de la cuenta de células CD4+ era de 969 células/mm3 (intervalo: 603 a 1421), y la mediana de CD4+% era de 39% (intervalo: 30 a 51%). Después de cambiar a GENVOYA^®, 100% (23/23) de los pacientes en la Cohorte 2 permaneció suprimido (ARN del VIHI-1 < 50 copias/mL) en la Semana 48. El cambio medio con respecto al valor basal en la cuenta de células CD4+ y el porcentaje en la Semana 48 era de 90 células/mm3 y -1.3%, respectivamente. Ningún paciente calificó para el análisis de resistencia hasta la Semana 48. Estudio GS-US-292-1515: En el Estudio GS-US-292-1515, se evaluaron la eficacia y la seguridad de GENVOYA^® en un estudio abierto de adolescentes infectados por VIH-1, virológicamente suprimidos, de entre 12 y 18 años de edad, con un peso corporal - 35 kg (n = 50). Los pacientes en el estudio tenían una mediana de edad de 15 años (intervalo: 12 a 17 años), 64% eran mujeres y 98% eran negras. Al inicio, la mediana de la cuenta de células CD4+ era de 742 células/mm3 (intervalo: 255 a 1246) y la mediana de CD4+% era de 34% (intervalo: 21 a 53%). Después de cambiar a GENVOYA^®, 90% (45/50) de los pacientes permanecieron suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en la Semana 48. El cambio medio con respecto al valor basal en la cuenta de células CD4+ y el porcentaje en la Semana 48 era de 43 células/mm3 y -0.1%, respectivamente. Cinco sujetos tuvieron fracaso virológico al final del estudio; no se detectó resistencia fenotípica o genotípica a GENVOYA^®.

Conservación.

Conservar a temperatura desde 15°C hasta 30°C. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección Reacciones adversas). El tratamiento de la sobredosis de GENVOYA^® consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo la monitorización de las constantes vitales así como la observación del estado clínico del paciente. Dado que elvitegravir y cobicistat se unen en gran medida a proteínas plasmáticas, es improbable que se eliminen de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Emtricitabina se puede eliminar mediante hemodiálisis, que elimina aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un periodo de diálisis de 3 horas iniciado en un plazo de hasta 1,5 horas después de la administración de emtricitabina. Tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54%. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir se pueden eliminar con diálisis peritoneal. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654 6648/4658 7777. Opcionalmente otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

GENVOYA^® se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

05/2020. AR-SEP18-EU-JUL18 (v21.0). G00185702-00.