GADOCOR^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: Agente beta-bloqueante, selectivo.

Composición.

Cada comprimido de GADOCOR^® 5 contiene: Nebivolol (equivalente a Nebivolol clorhidrato 5,45 mg) 5 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Croscaramelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal anhidro, Polisorbato 80, Hidroxipropilmetilcelulosa E15LVPR, Celulosa microcristalina PH102, Estearato de magnesio c.s. Cada comprimido de GADOCOR^® 10 contiene: Nebivolol (equivalente a Nebivolol clorhidrato 10,9 mg) 10 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Croscaramelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal anhidro, Polisorbato 80, Hidroxipropilmetilcelulosa E15LVPR, Celulosa microcristalina PH102, Estearato de magnesio c.s.

Farmacología.

Farmacodinamia Nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y RSSS-nebivolol (o l-nebivolol), que presenta dos actividades farmacológicas: - Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: efecto atribuíble al enantiómero SRRR (d-enantiómero) - Tiene una ligera acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L- arginina/óxido nítrico. Tanto en pacientes normotensos como hipertensos, las dosis únicas y repetidas de nebivolol disminuyen el ritmo cardíaco y la presión sanguínea en reposo y durante el ejercicio. Durante el tratamiento crónico se mantiene el efecto antihipertensivo. Nebivolol carece de antagonismo alfa-adrenérgico en dosis terapéuticas. Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en pacientes hipertensos, la resistencia vascular sistémica disminuye. La reducción del gasto cardíaco puede verse limitada tanto en reposo como durante el ejercicio, a pesar de la reducción de la frecuencia cardiaca, debido a un aumento del volumen sistólico. En comparación con otros antagonistas de los receptores beta1, no está completamente establecida la relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas. Nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh) mediada por óxido nítrico (NO) en pacientes hipertensos, la cual está disminuida en pacientes con disfunción endotelial. Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado que nebivolol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca y que a dosis farmacológicas, no tiene acción estabilizadora de membrana. No tiene efecto significativo sobre la capacidad máxima de ejercicio ni la resistencia en voluntarios sanos.

Farmacocinética.

Luego de la administración oral de nevibolol, ambos enantiómeros se absorben rápidamente, sin afectarse por las comidas por lo que puede administrarse con o sin éstas. Nebivolol se metaboliza ampliamente, vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación; en parte a hidroxi-metabolitos activos, y además formando glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. La metabolización mediante hidroxilación aromática está supeditada al polimorfismo oxidativo genético dependiente del CYP2D6. La biodisponibilidad oral de nebivolol es variable, según sean pacientes metabolizadores rápidos o metabolizadores lentos, siendo en promedio del 12% en metabolizadores rápidos y virtualmente completa en metabolizadores lentos. A causa de la variación debida al metabolismo, la dosis de nevibolol siempre debe ajustarse de forma individual a los requerimientos del paciente, por lo que los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores. Las vidas medias de eliminación de los enantiómeros de nebivolol, en metabolizadores rápidos, son de un promedio de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más largas. Las vidas medias de eliminación de los hidroximetabolitos de ambos enantiómeros son de una media de 24 horas en metabolizadores rápidos y unas dos veces más en metabolizadores lentos. La farmacocinética de nebivolol no se afecta por la edad. La unión a proteínas plasmáticas es del 98% para ambos enantiómeros, ligándose en plasma predominantemente a la albúmina. Se excreta por orina y heces, metabolizado casi en su totalidad.

Indicaciones.

Hipertensión: Tratamiento de la hipertensión esencial. Insuficiencia cardiaca crónica Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, asociado a tratamiento estándar en pacientes de 70 años o más.

Dosificación.

Hipertensión: Adultos. La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día y puede ser tomado durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial se hace evidente después de 1-2 semanas de tratamiento y en algunos casos, se alcanza el efecto óptimo tras 4 semanas de tratamiento. Combinación con otros agentes antihipertensivos. Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes antihipertensivos, observándose hasta la fecha un efecto antihipertensivo adicional sólo combinando nevibolol 5 mg con hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg. Insuficiencia cardiaca crónica El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable, sin insuficiencia aguda durante las últimas 6 semanas, debe iniciarse con un aumento gradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento. La dosis de otros medicamentos cardiovasculares, incluyendo diuréticos y/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, debe quedar establecida durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con GADOCOR^® Según la tolerabilidad del paciente, el ajuste de la dosis inicial debe realizarse a intervalos semanales o bisemanales de la siguiente manera: Iniciar con 1,25 mg de nebivolol, incrementando a 2,5 mg de nebivolol una vez al día, continuando con 5 mg una vez al día y finalmente 10 mg una vez al día, siendo esta última la dosis máxima recomendada. Tanto el inicio de tratamiento como cada ajuste de dosis deberán ser supervisados por un médico experimentado, al menos 2 horas, para asegurar que el estado clínico (la frecuencia cardiaca, presión sanguínea, alteraciones de la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) permanece estable. La aparición de ciertos acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstos reciban la dosis máxima recomendada. De ser necesario, la dosis alcanzada también puede disminuirse paso a paso y reintroducirse cuando se crea conveniente. Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o intolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirla inmediatamente de ser necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo auriculoventricular). No se recomienda interrumpir bruscamente el tratamiento con nebivolol, ya que esto podría llevar a un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardiaca. Si la interrupción resulta necesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente a la mitad. El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con nebivolol es generalmente un tratamiento de larga duración.Los comprimidos pueden ser tomados con las comidas. Poblaciones especiales:Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada en pacientes tratados por insuficiencia cardiìaca, ya que la titulacioìn hasta la dosis maìxima tolerada se ajustaraì individualmente en cada paciente. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (creatinina seìrica ≥ 250 mmol/L). Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no estaì recomendado.En pacientes que reciben tratamiento para la hipertensioìn con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al diìa. De ser necesario, la dosis puede aumentarse a 5 mg. Pacientes con insuficiencia hepaìtica. Los datos en pacientes con insuficiencia hepaìtica son limitados. Por lo tanto, el uso de GADOCOR^® en estos pacientes estaì contraindicado. Ancianos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente. En pacientes mayores de 65 años y que reciben tratamiento para hipertensión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. De ser necesario se puede incrementar la dosis a 5 mg. En mayores de 75 años, dada la limitada experiencia en estos pacientes, se debe administrar con precaución y monitorizar en forma continua. Niños y adolescentes No se han realizado estudios en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el uso en niños y adolescentes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los compuestos del producto. Shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca aguda o episodios de descompensación de la insuficiencia cardiaca que requieran tratamiento intravenoso con inotrópicos. Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Como sucede con otros beta-bloqueantes, GADOCOR^® está contraindicado en: Enfermedad del nodo sinusal, incluyendo bloqueo sinoauricular. Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos). Bradicardia (frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos/minuto previo al inicio de la terapia). Hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg). Alteraciones graves de la circulación periférica. • Antecedentes de asma bronquial y broncoespasmo. Feocromocitoma no tratado. Acidosis metabólica.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas, que figuran a continuación, se enumeran separadamente para la hipertensión y para la insuficiencia cardiaca crónica debido a la diferente naturaleza de ambas enfermedades. Hipertensión Las reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve a moderado, se clasifican por órganos y sistemas y según su frecuencia: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), ocasionales (≥ 1/1.000 a ≤ 1/100) y raras (≤ 1/1.000) y desconocidas. Trastornos psiquiátricos. Ocasionales: pesadillas, depresión. Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: vértigo, cefalea, parestesia. Raras: síncope. Desconocidas: confusión, alucinaciones, psicosis. Trastornos oculares. Ocasionales: visión alterada. Desconocidas: sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Trastornos cardiacos. Ocasionales: bradicardia, insuficiencia cardiaca, enlentecimiento de la conducción AV/bloqueo AV. Trastornos vasculares. Ocasionales: hipotensión, claudicación intermitente. Desconocidas: extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuentes: disnea. Ocasionales: broncoespasmo. Trastornos gastrointestinales. Frecuente: estreñimiento, náuseas, diarrea. Ocasionales: vómitos, dispepsia, flatulencia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Ocasionales: prurito, rash eritematoso. Raras: agravamiento de la psoriasis. Trastornos del aparato reproductor y de la mama. Ocasionales: impotencia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Frecuentes: edema, cansancio. Trastornos del sistema inmunitario. Desconocida: edema angioneurótico e hipersensibilidad. Insuficiencia cardiaca crónica. Las reacciones adversas más frecuentes con nebivolol fueron bradicardia y mareo. Otras descriptas, posiblemente relacionadas con nebivolol, son empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, hipotensión postural, bloqueo auriculoventricular de primer grado y edema de las extremidades inferiores.

Advertencias.

Anestesia: Las advertencias y precauciones, que se detallan a continuación, son aplicables a los beta-bloqueantes en general. Si se interrumpiera el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes. Ciertos anestésicos causan depresión miocárdica, por lo que se deberá tener especial precaución. Frente a reacciones vagales, se puede proteger al paciente, mediante la administración intravenosa de atropina. Cardiovasculares: Los Beta-bloqueantes no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que estén estabilizados. El inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con nebivolol requiere una monitorización regular y la interrupción del tratamiento no debe realizarse bruscamente a menos que esté claramente indicado. El tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos en pacientes con cardiopatía isquémica, debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. En el caso de ser necesario, el tratamiento de reemplazo debe iniciarse concomitantemente, para prevenir la exacerbación de la angina de pecho. Se debe reducir la dosis de los beta-bloqueantes, si el pulso desciende por debajo de 50 - 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, ya que éstos pueden inducir bradicardia. Emplear con precaución debido: Al efecto negativo de los betabloqueantes en el tiempo de conducción, en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.- A vasoconstricción arterial coronaria mediada por el receptor alfa, en pacientes con angina de Prinzmetal: los beta-bloqueantes pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. A un agravamiento de las alteraciones de la circulación periférica, en pacientes con síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente. Metabólicas/Endocrinas: GADOCOR^® no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos, aunque se debe tener precaución en estos pacientes, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). En los pacientes con hipertiroidismo, los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de taquicardia y la supresión brusca de la medicación puede aumentar la sintomatología. Respiratorias Los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que pueden incrementar la broncoconstricción. Otras precauciones: Este medicamento contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. Sólo después de un estudio minucioso los pacientes con psoriasis podrán tomar beta-bloqueantes. Interacciones farmacológicas: Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta adrenérgicos en general: Asociaciones no recomendadas. Antiarrítmicos de Clase I (quinidina, hidroquinidina, propafenona,cibenzolina, lidocaína, flecainida, disopiramida, mexiletina): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y puede aumentar el efecto inotrópico negativo. Antihipertensivos de acción central (clonidina, metildopa,guanfacina, rilmenidina, moxonidina): pueden empeorar la insuficiencia cardiaca por un descenso del tono simpático a nivel central (por vasodilatación, reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardíaco). Una interrupción brusca del antihipertensivo de acción central puede incrementar el riesgo de "hipertensión de rebote", particularmente si es previa a la discontinuación de un beta-bloqueante. Antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo / diltiazem: influencia negativa sobre la conducción auriculoventricular y la contractibilidad. En pacientes tratados con beta-bloqueantes, la administración intravenosa de verapamilo, puede desencadenar un bloqueo auriculoventricular y una profunda hipotensión. Asociaciones para utilizar con precaución: Anestésicos - líquidos volátiles halogenados: el anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando GADOCOR^®, ya que el uso concomitante de beta-bloqueantes con anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión. Como regla general, evitar la interrupción repentina del tratamiento beta-bloqueante. Insulina y fármacos antidiabéticos orales: si bien nebivolol no afecta los niveles de glucosa, el uso concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (tales como palpitaciones, taquicardia). Antiarritmicos de Clase III (Amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular. Baclofeno (medicamento antiespástico), amifostina (medicamento antineoplásico): el uso concomitante con antihipertensivos es probable que aumente la caída de la presión arterial, por lo que se deberá ajustar la dosis del antihipertensivo. Asociaciones que deberán tenerse en cuenta: Antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas (amlodipino, nifedipino, nitrendipino, felodipino, lacidipino, nicardipino, nimodipino): el uso concomitante puede incrementar el riesgo de hipotensión, además no puede excluirse un deterioro subsiguiente de la función ventricular sistólica en pacientes con insuficiencia cardiaca. Antipsicóticos, antidepresivos (tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas): El uso concomitante puede aumentar el efecto hipotensor de los beta-bloqueantes (efecto aditivo). Glucósidos digitálicos: el uso concomitante puede incrementar el tiempo de conducción auriculoventricular, no evidenciado en estudios con nebivolol. Nebivolol no modifica la cinética de la digoxina. Agentes simpaticomiméticos: el uso concomitante puede contrarrestar el efecto de los beta-bloqueantes. Los beta adrenérgicos pueden causar una actividad alfa adrenérgica no contrarrestada, de los simpaticomiméticos con efectos adrenérgicos tanto alfa como beta (riesgo de hipertensión, bradicardia grave y bloqueo cardiaco). Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): ningún efecto sobre la acción reductora de la presión sanguínea de nebivolol. Interacciones farmacocinéticas: Como la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo del nebivolol, la administración concomitante de sustancias que inhiben esta enzima, sobretodo paroxetina, fluoxetina, tioridazina y quinidina pueden aumentar los niveles plasmáticos de nebivolol, incrementando el riesgo de bradicardia intensa y reacciones adversas. La coadministración con cimetidina incrementó la concentración plasmática de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La coadministración de ranitidina no afectó a las propiedades farmacocinéticas del nebivolol. Siempre que el nebivolol se tome con las comidas y se tome un antiácido entre las comidas, los dos tratamientos pueden recetarse simultáneamente. La asociación de nebivolol con nicardipina incrementó levemente los niveles plasmáticos de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La coadministración con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó las propiedades farmacocinéticas de nebivolol. Nebivolol no afectó la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina. Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo. Los efectos farmacológicos de nebivolol pueden causar efectos perjudiciales durante el embarazo y/o en el feto/recién nacido. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual se ha asociado a retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto o parto prematuro. Además pueden producirse reacciones adversas (por ejemplo hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. De ser necesario el tratamiento con beta-bloqueantes, es preferible administrar un bloqueante adrenérgico beta1-selectivo. A menos que sea claramente necesario, nebivolol no debe usarse durante el embarazo. En caso de utilizarse durante el embarazo, se debe monitorear el crecimiento del feto y el flujo sanguíneo uteroplacentario. Considerar la administración de un tratamiento alternativo ante la aparición de efectos perjudiciales durante el embarazo o en el feto. Controlar y monitorear estrictamente al recién nacido ya que durante los 3 primeros días, son esperables síntomas de hipoglucemia y bradicardia. Uso durante la lactancia. La excreción de nebivolol por la leche materna ha sido demostrada en estudios en animales, aunque se desconoce si este principio activo se excreta por la lecha humana. La mayoría de beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, pasan a la leche materna en grado variable. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante la administración de nebivolol. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos obtenidos de estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogénesis potencial, no muestran un riesgo especial para los humanos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que Nebivolol 5 mg no afecta la función psicomotriz. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

No se dispone de datos sobre la sobredosificación con nebivolol. Los síntomas de sobredosis con beta-bloqueantes consisten en: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda. Ante una sobredosis o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe ser tratado en una unidad de cuidados intensivos y mantenerse bajo estricta supervisión médica. Deben comprobarse los niveles de glucemia y realizarse maniobras que impidan la absorción de cualquier residuo del fármaco tales como lavado gástrico, administración de carbón activado y un laxante. Puede ser necesaria la respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes deberán tratarse con la administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deberán tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, con catecolaminas. El efecto betabloqueante puede contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5 m g/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 mg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, la isoprenalina puede asociarse con la dopamina. Si no se produjera el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50 - 100 mg/kg de glucagón. De ser necesario, la inyección puede repetirse pasada una hora, para continuar -si el paciente lo requiriese- con una perfusión i.v. de glucagón 70 mg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede colocarse un marcapasos. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

GADOCOR^® 5 y 10: se presenta en estuches conteniendo 30 comprimidos.

Revisión.

08 /2015.