EZETROL

ORGANON ARG

Ezetrol (ezetimibe) es una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y los esteroles vegetales relacionados.

Composición.

Cada comprimido contiene: Ezetimibe 10 mg.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria: EZETROL, administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y el colesterol que no es de alta densidad (no-HDL-C) y para el incremento de la lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C), en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no-familiar). EZETROL, administrado en combinación con Fenofibrato, está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para la reducción del colesterol total elevado, LDL-C, Apo B y no-HLD-C en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo): EZETROL, administrado con una estatina, está indicado para la reducción de los niveles elevados de CT y LDL-C en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años) con HFHo. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adyuvantes (por ejemplo, LDL aféresis). Sitosterolemia Homocigota (Fitosterolemia): EZETROL está indicado para la reducción de los niveles elevados de sitosterol y campesterol en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

Dosificación.

El paciente debe estar sometido a una dieta hipolipemiante adecuada y debe continuar con la misma durante el tratamiento con EZETROL. La dosis recomendada de EZETROL es 10 mg una vez por día, utilizado solo o en combinación con una estatina o Fenofibrato. EZETROL puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin los alimentos. Uso en pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Uso en los pacientes pediátricos: Niños y adolescentes ≥ 10 años: No se requieren ajustes de la dosis (ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Niños menores de 10 años: No se recomienda el tratamiento con EZETROL. Uso en la insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntaje de Child-Pugh 5 a 6) no se requiere un ajuste de la dosis. El tratamiento con ezetimibe no se recomienda en los pacientes con disfunción hepática moderada (puntaje de Child-Pugh 7 a 9) o grave (puntaje de Child-Pugh > 9). (Ver Precauciones y Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Uso en la insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Co-administración con secuestradores de ácidos biliares: EZETROL debe administrarse dos o más horas antes, o cuatro o más horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente de la medicación. Cuando EZETROL se administre en combinación con una estatina o Fenofibrato por favor remitirse al prospecto interno de ese medicamento en particular.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración en los que se administró EZETROL 10 mg al día solo (N = 2.396), con una estatina (N = 11.308), o con fenofibrato (n = 185), los pacientes demostraron: que EZETROL fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, la incidencia global de los efectos adversos reportados con EZETROL fue similar a la reportada con placebo, y la tasa de discontinuación debido a experiencias adversas fue comparable entre EZETROL y placebo. Las siguientes reacciones adversas, frecuentes (≥ 1/100, < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1,000, < 1/100), relacionadas a la droga fueron reportadas en pacientes que toman EZETROL solo (n = 2.396) y con una mayor incidencia que con placebo (n = 1159), o en pacientes que toman EZETROL co-administrado con una estatina (n = 11.308) y con una incidencia mayor que administrando la estatina sola (n = 9.361). EZETROL Administrado en monoterapia: Parámetros Bioquímicos: Poco frecuentes: Aumento de ALT y/o AST; Aumento de CPK sérica, Aumento de gamma-glutamil transferasa, pruebas de función hepática anormal. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Tos. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, flatulencia. Poco frecuentes: dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, náuseas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco frecuentes: artralgia, espasmos musculares, dolor de cuello. Trastornos metabólicos y nutricionales: Poco frecuentes: disminución del apetito. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipertensión, sofocos. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: dolor en el pecho; dolor. EZETROL Co-administrado con una estatina: Parámetros Bioquímicos: Frecuentes: Aumento de ALT y/o AST. Trastornos del Sistema Nervioso: Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: parestesia. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: sequedad de boca, gastritis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: prurito, sarpullido, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Frecuentes: mialgia. Poco frecuentes: dolor de espalda, debilidad muscular y dolor en las extremidades. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: astenia, edema periférico. EZETROL Co-administrado con fenofibrato: Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal. En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento para eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (95% IC) para elevaciones clínicamente importantes ( > 3 veces LSN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron 4,5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para monoterapia con fenofibrato y para EZETROL co-administrado con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por tratamiento de exposición. Las correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron de 0.6% (0.0, 3.1) y 1,7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y co-administración de EZETROL con fenofibrato, respectivamente. (Ver Precauciones). No se observaron elevaciones de CPK > 10 veces LSN en ninguno de los grupos de tratamiento de este estudio. En un estudio con pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (N = 248), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo al cual se había co-administrado EZETROL y simvastatina fue similar al de pacientes adultos a los cuales se co-administró EZETROL y simvastatina. Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados con monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces LSN, consecutiva) fue similar entre EZETROL (0,5%) y placebo (0,3%). En los ensayos de administración concomitante, la incidencia fue del 1,3% en los pacientes tratados con EZETROL en combinación con una estatina y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones por lo general fueron asintomáticas, no se asociaron con colestasis y retornaron a los valores basales después de interrumpido el tratamiento o con la continuación del mismo (Ver Precauciones). Los aumentos clínicamente importantes de CPK (≥10 veces LSN) en los pacientes tratados con EZETROL, administrado solo o en combinación con una estatina, fueron similares a las elevaciones observadas con el placebo o la estatina cuando se administraron solos, respectivamente. Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización. Dado que han sido identificadas como reportes espontáneos, sus frecuencias verdaderas se desconocen y no pueden ser estimadas. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: trombocitopenia. Trastornos del sistema nervioso: mareo, parestesia. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, estreñimiento, náuseas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia, miopatía/rabdomiólisis (Ver Precauciones). Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: astenia. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria. Trastornos hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis, colecistitis. Trastornos psiquiátricos: depresión. Parámetros bioquímicas: aumento de CPK y de las transaminasas hepáticas.

Precauciones.

Cuando EZETROL se administre en combinación con una estatina o Fenofibrato por favor remitirse al prospecto interno de ese medicamento en particular. Enzimas hepáticas: En estudios de co-administración controlados, en los que los pacientes recibieron EZETROL en combinación con una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 veces el límite superior normal [LSN]). Cuando EZETROL se administre concomitantemente con una estatina, las pruebas de función hepática se deben llevar a cabo al inicio del tratamiento y según las recomendaciones de la estatina (Ver Reacciones adversas). Músculo esquelético: En los ensayos clínicos no hubo una mayor incidencia de miopatía o rabdomiólisis asociada con EZETROL^® en comparación con la rama control pertinente (placebo o estatina sola). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otras drogas hipolipemiantes. En los ensayos clínicos, la incidencia de CPK > 10 veces el LSN fue del 0,2 % para EZETROL^® versus el 0,1 % para el placebo, y del 0,1 % para EZETROL^® co-administrado con una estatina versus el 0,4 % para las estatinas solas. En la experiencia post-comercialización con EZETROL, han sido reportados casos de miopatía y rabdomiólisis independientemente de la casualidad. La mayor parte de los pacientes que desarrollan rabdomiólisis estaban tomando estatina previamente al inicio de la terapia con EZETROL. Sin embargo, la rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente con EZETROL en monoterapia y muy raramente con la adición de EZETROL a agentes conocidos de estar asociados a un mayor riesgo de rabdomiólisis. Todos los pacientes que inician la terapia con EZETROL deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente acerca de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. EZETROL y cualquier estatina que el paciente esté tomando concomitantemente debe suspenderse inmediatamente si se sospecha o se diagnostica una miopatía. La presencia de estos síntomas y un nivel de creatina fosfokinasa (CPK) > 10 veces el límite superior normal indican miopatía. Insuficiencia hepática: Debido a que no se conocen los efectos del incremento de la exposición a ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, no se recomienda el empleo de EZETROL en estos pacientes (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Fibratos No ha sido estudiada la co-administración de ezetimibe con fibratos (que no sea Fenofibrato. Por lo tanto, no está recomendada la co-adminsitración de EZETROL y fibratos (que no sea Fenofibrato). Ver Interacciones farmacológicas). Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe EZETROL y fenofibrato, debe indicarse estudios de vesícula biliar y considerarse una terapia hipolipemiante alternativa (Ver Efectos adversos y el Prospecto de fenofibrato). Ciclosporina: Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimibe en el curso de esquemas de tratamiento con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en los pacientes que reciben EZETROL^® y ciclosporina (Ver Interacciones farmacológicas). Anticoagulantes: si EZETROL se administra junto a warfarina o algún otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, la Razón Internacional Normalizada (RIN) debe ser monitoreado apropiadamente (Ver Interacciones farmacológicas).

Interacciones.

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimibe no induce el sistema de enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimibe y las drogas que se sabe que son metabolizadas por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Ezetimibe no tuvo efectos sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam o warfarina durante la co-administración de las drogas. La administración concomitante de cimetidina con ezetimibe no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimibe pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad del mismo. Este descenso de la tasa de absorción no se considera clínicamente significativo. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC promedio de ezetimibe total (ezetimibe + ezetimibe-glucurónido) aproximadamente un 55%. El incremento en la reducción del LDL-C derivado de agregar ezetimibe a la colesteramina puede verse reducido por esta interacción. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes post-transplante renal con un clearance de creatinina mayor de 50 ml/min con una dosis estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de ezetimibe provocó un incremento de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) la media del área bajo la curva del ezetimibe total comparado con una población sana de control de otro estudio (n=17). En otro estudio diferente, un paciente transplantado renal con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 13,2 ml/min/1,73 m²) que recibía medicación múltiple, incluyendo ciclosporina, mostró una exposición doce veces mayor al ezetimibe comparado a los casos control. En un estudio cruzado, de dos períodos, en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimibe durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7, dio lugar a un incremento promedio del 15 % en el AUC de la ciclosporina (rango 10 % de disminución a 51 % de aumento), en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (Ver Precauciones). Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimibe co-administrado con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico. No ha sido estudiada la co-administración de ezetimibe con otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimibe aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos es desconocida, la administración conjunta de EZETROL con fibratos (excepto fenofibrato), no se recomienda hasta que su uso en pacientes sea estudiado. Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimibe alrededor de 1,5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimibe aproximadamente 1,7 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Anticoagulantes: La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y en el tiempo de protrombina en un estudio en 12 hombres adultos sanos. Se reportaron casos de valores aumentados de la Razon Internacional Normalizada (RIN) posterior a la comercialización en pacientes que habían añadido a EZETROL a la terapia con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver Precauciones). Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas durante la co-administración de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad y desarrollo: En estudios de dos años realizados en ratones y ratas, ezetimibe no fue carcinogénico. En una serie de pruebas in vivo e in vitro ezetimibe no resultó genotóxico. Las combinaciones de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no demostraron genotoxicidad en una serie de ensayos in vivo e in vitro. Ezetimibe no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras. Ezetimibe no fue teratogénico en ratas o conejos y no afectó el desarrollo prenatal o posnatal. La administración concomitante de ezetimibe y estatinas no fue teratogénica en ratas. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (fusión esternal, fusión de las vértebras caudales, reducción en el número de vértebras caudales) cuando ezetimibe (1.000 mg/kg; ≥ 146 veces la exposición humana a 10 mg diarios, en base al AUC_{0-24 h} de ezetimibe total) se administró en combinación con lovastatina (2,5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la estatina varió de 1,4 (atorvastatina) a 547 (lovastatina) veces la exposición humana a 10 mg diarios (simvastatina o atorvastatina) o 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), en base al AUC _{0-24 h}. Uso durante el embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a la droga durante el embarazo. Los estudios realizados en animales a los que se administró ezetimibe solo, no indican efectos nocivos directos o indirectos en lo que respecta a gestación, desarrollo fetal/embrionario, parto o desarrollo posnatal. No obstante se recomienda precaución cuando se prescriba la droga a una mujer durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas gestantes. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Cuando ezetimibe sea administrado en combinación con una estatina, por favor remitirse al prospecto interno de esa estatina en particular. Uso durante la lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que ezetimibe se excreta en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana; por lo tanto, EZETROL no debe administrarse a las mujeres durante la lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante. Uso en población pediátrica: La seguridad y eficacia de la co-administración de EZETROL junto a simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en un ensayo clínico controlado en varones adolescentes y en niñas en las cuales había pasado al menos un año de su menarca. Los pacientes adolescentes tratados con EZETROL y hasta 40 mg/día de simvastatina tuvieron un perfil de efectos adversos similar al de adultos tratados con simvastatina y EZETROL. En este estudio controlado, no se detectó ningun efecto sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes o niñas, ni ningún efecto en la longitud del ciclo menstrual en las niñas. (Ver Posología y Administración, Efectos adversos) EZETROL no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menarcas.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos.