EMPAX MET

SIEGFRIED

Hipoglucemiante oral. Combinación de drogas utilizadas en el tratamiento de diabetes mellitus tipo II, reductoras del nivel de glucemia.

Composición.

Empax Met comprimidos recubiertos 5/850 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Empagliflozina 5,00 mg; Metformina Clorhidrato 850,00 mg. Excipientes: Povidona 42,50 mg; Almidón de maíz 2,00 mg; Dióxido de silicio coloidal 0,20 mg; Celulosa Microcristalina 83,00 mg; Croscarmelosa sódica 37,00 mg; Estearato de magnesio 10,30 mg; Alcohol polivinílico 11,720 mg; Dióxido de titanio 7,325 mg; Polietilenglicol 3000 5,919 mg; Talco 4,336 mg; Óxido de hierro amarillo (CI N°77492) 0,70 mg. Empax Met comprimidos recubiertos 12,5/850 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Empagliflozina 12,50 mg; Metformina Clorhidrato 850,00 mg. Excipientes: Povidona 42,50 mg; Almidón de maíz 3,00 mg; Dióxido de silicio coloidal 0,30 mg; Celulosa Microcristalina 83,30 mg; Croscarmelosa sódica 38,00 mg; Estearato de magnesio 10,40 mg; Alcohol polivinílico 11,920 mg; Dióxido de titanio 7,450 mg; Polietilenglicol 3000 6,020 mg; Talco 4,410 mg; Óxido de hierro rojo (CI N°77491) 0,20 mg. Empax Met comprimidos recubiertos 5/1000 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Empagliflozina 5,00 mg; Metformina Clorhidrato 1000,00 mg. Excipientes: Povidona 50,00 mg; Almidón de maíz 2,00 mg; Dióxido de silicio coloidal 0,20 mg; Celulosa Microcristalina 91,00 mg; Croscarmelosa sódica 40,00 mg; Estearato de magnesio 11,80 mg; Alcohol polivinílico 14,920 mg; Dióxido de titanio 9,325 mg; Polietilenglicol 3000 7,535 mg; Talco 5,520 mg; Óxido de hierro amarillo (CI N°77492) 2,70 mg. Empax Met comprimidos recubiertos 12,5/1000 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Empagliflozina 12,50 mg; Metformina Clorhidrato 1000,00 mg. Excipientes: Povidona 50,00 mg; Almidón de maíz 3,00 mg; Dióxido de silicio coloidal 0,20 mg; Celulosa Microcristalina 83,00 mg; Croscarmelosa sódica 40,00 mg; Estearato de magnesio 11,30 mg; Alcohol polivinílico 15,400 mg; Dióxido de titanio 9,625 mg; Polietilenglicol 3000 7,777 mg; Talco 5,698 mg; Óxido de hierro rojo (CI N°77491) 1,50 mg.

Farmacología.

Empax Met es la asociación de dos drogas hipoglucemiantes con mecanismos de acción diferentes y complementarios, para mejorar el control glucémico, en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II: Empagliflozina, un inhibidor SGLT2 (transportador de sodio-glucosa tipo 2), y Metformina, una biguanida. Empagliflozina: Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente del SGLT2. Empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es 5.000 veces más selectivo para el SGLT2 que para el SGLT1, el transportador más importante responsable de la absorción de glucosa en el intestino. El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular, para devolverla a la circulación. En los pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia, se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa. Empagliflozina, al reducir la reabsorción renal de glucosa, mejora el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2. La glucosa eliminada por el riñón (glucosuria), depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular (TFG). La inhibición del SGLT2, en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia, conduce a un exceso de excreción de glucosa por la orina. Además, el inicio de la administración de Empagliflozina, aumenta la excreción de sodio, que da lugar a diuresis osmótica y a una reducción del volumen intravascular. La eliminación de glucosa por la orina en pacientes diabéticos tipo 2, aumenta después de la primera dosis de Empagliflozina, y se mantiene durante un intervalo de dosificación de 24 horas. El aumento de la eliminación de glucosa por orina se mantiene hasta un período de tratamiento de 4 semanas, con un promedio de 78 g/día aproximadamente, con dosis de 25 mg de Empagliflozina administradas en una toma diaria. Este aumento de la eliminación urinaria de glucosa, derivó en una reducción inmediata de los niveles séricos de glucosa, en pacientes con diabetes tipo 2. Empagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma, tanto en ayunas como postprandiales. El mecanismo de acción de Empagliflozina es independiente de la función de las células beta y de la vía metabólica de la insulina, lo que contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia. Se observó una mejora de los marcadores indirectos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-beta (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-insulina. Además, la excreción de glucosa por la orina, desencadena una pérdida de calorías, que se asocia a una pérdida de grasa corporal y a una reducción de peso corporal. La glucosuria observada con Empagliflozina se ve acompañada por una ligera diuresis, que puede contribuir a la reducción sostenida y moderada de la presión arterial. Estudios clínicos de Empagliflozina como monoterapia y combinada con Metformina, pioglitazona, una sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina, mostraron que se obtuvieron mejoras clínicamente significativas en la HbA1c, la glucemia en ayunas, el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica. Metformina: Metformina es un antihiperglucemiante perteneciente al grupo de las biguanidas, que disminuye la glucemia basal y postprandial. Metformina no estimula la secreción de insulina y no produce, por lo tanto, hipoglucemia. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción y se considera que podría actuar: 1) disminuyendo la producción hepática de glucosa, por inhibición de la glucogenólisis y la gluconeogénesis; 2) en el músculo, aumentando la sensibilidad o la cantidad de receptores de la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa periférica; y 3) disminuyendo la absorción intestinal de la glucosa. Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular, a través de su acción sobre la glucógeno-sintasa. Metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa (GLUT) de membrana conocidos hasta el momento. Se ha informado además que Metformina produce un efecto favorable sobre el metabolismo de los lípidos, independiente de su efecto sobre la glucemia. Administrada en dosis terapéuticas, Metformina disminuye el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos plasmáticos. Farmacocinética: Estudios de bioequivalencia (realizados en sujetos sanos), han demostrado que la asociación en monodosis de Empagliflozina/Metformina, en sus concentraciones 5/850 mg, 5/1000 mg, 12,5/850 mg y 12,5/1000 mg, son bioequivalentes a la coadministración de las correspondientes dosis de Empagliflozina y Metformina como comprimidos individuales. La administración postprandial de 12,5 mg de Empagliflozina /1000 mg de Metformina, mostró una reducción de los valores de Empagliflozina del 9% en el ABC y una reducción de la Cmax del 28%, en comparación con la administración en ayunas. En el caso de Metformina, el ABC se redujo un 12% y la Cmax se redujo un 26% en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos, en relación con Empagliflozina y Metformina, no se considera clínicamente significativo. No obstante, dado que se recomienda que Metformina se la administre con las comidas, también se propone que la administración de Empax Met se realice junto a ellas. Empagliflozina: Absorción: Luego de la administración oral de Empagliflozina, la absorción es rápida y la concentración plasmática máxima se alcanza en una Tmax promedio de 1,5 horas. Luego, las concentraciones plasmáticas disminuyen de forma bifásica, con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El ABC plasmática media, en estado estacionario, y la Cmax, fueron de 1.870 nmol.h y 259 nmol/l con Empagliflozina 10 mg y de 4.740 nmol.h y 687 nmol/l con Empagliflozina 25 mg una vez al día. La exposición sistémica de Empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y de estado estacionario de Empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal respecto al tiempo. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de Empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes tipo 2. La administración de 25 mg de Empagliflozina, después de la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías, dio lugar a una exposición ligeramente inferior; el ABC disminuyó en aproximadamente el 16% y la Cmax disminuyó en aproximadamente un 37% en comparación con las condiciones de ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de la Empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, por lo que Empagliflozina puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución, en estado de equilibrio, es de 73,8 litros. La unión a proteínas de Empagliflozina es del 86,2%. Metabolización: No se detectaron metabolitos importantes de Empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2-, 3- y 6-O glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco. Estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de Empagliflozina en humanos, es la glucuronización por las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. Eliminación: La vida media de eliminación de Empagliflozina es de 12,4 horas. Con una pauta posológica de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas de Empagliflozina en estado estacionario, se alcanzaron en la quinta dosis. Acorde con la vida media, en estado estacionario, se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al ABC plasmática. Tras la administración de una solución oral de Empagliflozina a voluntarios sanos, el fármaco se eliminó por las heces (41%) y por orina (54%). La mayor parte del fármaco se recuperó, tanto en las heces como en la orina, en su estado original, sin cambios. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, y pacientes con fallo renal/enfermedad renal terminal, el ABC de Empagliflozina, aumentó en aproximadamente el 18%, 20%, 66% y 48% respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de Empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y fallo renal/enfermedad terminal renal, en comparación con los pacientes con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de Empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave, en comparación con los sujetos con una función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el clearance oral aparente de Empagliflozina, disminuía con un descenso en la TFG (tasa de filtrado glomerular), dando lugar a un aumento en la exposición al fármaco. No se recomiendan ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal en base a los datos farmacocinéticos observados. Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, según la clasificación Child-Pugh, el ABC de Empagliflozina, aumentó en aproximadamente el 23%, 47%, y 75%, y la Cmax aumentó un 4%, 23% y 48% respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en pacientes con insuficiencia hepática, en base a los datos farmacocinéticos observados. Índice de masa corporal El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Empagliflozina, según un análisis farmacocinético poblacional. Género: El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Empagliflozina, según un análisis farmacocinético poblacional. No se requiere ningún ajuste de la dosis en función del género. Raza: No se requiere ningún ajuste de la dosis en función de la raza. Pacientes de edad avanzada La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Empagliflozina, según un análisis farmacocinético poblacional. No se requiere ningún ajuste de la dosis de Empagliflozina en esta población. Población pediátrica No se han realizado estudios de la cinética de Empagliflozina en esta población. Metformina: Absorción: Tras una dosis por vía oral de Metformina, el Tmax se alcanza a las 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 o de 850 mg de clorhidrato de Metformina, es de aproximadamente un 50 - 60% en sujetos sanos. Luego de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20 - 30%. Tras la administración oral, la absorción de Metformina es saturable e incompleta. Se presume que la farmacocinética de la absorción de Metformina no es lineal. Con las dosis y los regímenes posológicos recomendados de Metformina, las concentraciones plasmáticas, en estado de equilibrio dinámico, se alcanzan dentro de un lapso de 24 a 48 horas, y por lo general, son inferiores a 1 microgramo/ml. Los niveles plasmáticos máximos de Metformina, no superan los 5 microgramos/ml, ni siquiera con las dosis máximas. La ingesta de alimentos reduce el grado de absorción y disminuye ligeramente la absorción de Metformina. Luego de la administración de 850 mg de Metformina, se observó una concentración plasmática pico de un 40% más baja, una disminución del 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta el pico plasmático. Se desconocen los efectos clínicos de estos descensos. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de Metformina es insignificante. El volumen de distribución es de 63 a 276 litros. Metabolización y eliminación: Metformina no sufre ninguna clase de metabolismo en el organismo humano, y se elimina sin cambios en la orina, por filtración glomerular y secreción tubular. La vida media de eliminación es de 6,5 horas aproximadamente. En presencia de insuficiencia renal, la depuración renal de Metformina disminuye proporcionalmente con el clearance de creatinina, aumentando la vida media de eliminación y la concentración plasmática. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Los datos son escasos en pacientes con insuficiencia renal moderada y no puede estimarse la exposición sistémica de Metformina en esta población, en comparación con sujetos sanos con función renal conservada. La dosis se deberá adaptar según la eficacia clínica/tolerabilidad. Población pediátrica Datos de dosis únicas: Tras la administración de dosis únicas de 500 mg de Metformina, los pacientes pediátricos, mostraron un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos. Datos de dosis múltiples: Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg de Metformina, dos veces por día, durante 7 días en pacientes pediátricos, la Cmax y el ABC fueron aproximadamente un 33% y un 40% más bajas respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron 500 mg de Metformina, dos veces por día, durante 14 días. Este aspecto tiene relevancia clínica limitada, ya que la dosis se ajusta en forma individual para cada caso en particular en función del control glucémico logrado.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 Empax Met está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, insuficientemente controlada con la dieta y el ejercicio: Cuando el tratamiento con Empagliflozina y Metformina resulta adecuado. En los casos en que no se logra un control adecuado de la diabetes con Empagliflozina o Metformina solas. En los casos que no se logra un control adecuado de la diabetes con Empagliflozina o Metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina. Cuando se estén recibiendo Empagliflozina y Metformina coadministrados como fármacos por separado. Prevención de eventos cardiovasculares: Empax Met está indicado, en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, en los casos en que el tratamiento con Empagliflozina y Metformina resulta adecuado, y se requiere Empagliflozina para reducir el riesgo de: Mortalidad por todas las causas, al reducir la muerte cardiovascular. Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Dosificación.

Adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min): La dosis recomendada es de un comprimido dos veces por día. La posología se debe ajustar en base al régimen actual del tratamiento del paciente, a la efectividad y tolerabilidad. La dosis no debe exceder la dosis máxima diaria de 25 mg de Empagliflozina, y sin superar la dosis diaria máxima recomendada de Metformina. Aquellos pacientes que no tengan un control adecuado de la glucemia con Metformina sola o en combinación con otras drogas, entre ellas insulina, la dosis inicial recomendada de Empax Met, debe aportar una dosis de 5 mg de Empagliflozina, administrada dos veces por día (dosis diaria total de 10 mg), y una dosis de Metformina similar a la que ya esté recibiendo el paciente. En los casos en que el paciente tolere una dosis diaria total de 10 mg de Empagliflozina, se podrá incrementar la dosis hasta los 25 mg de Empagliflozina. Aquellos pacientes que ya estén siendo tratados con Empagliflozina, deben continuar recibiendo la misma dosis de Empagliflozina. Pacientes que pasen de un régimen de Empagliflozina (dosis diaria total de 10 mg o 25 mg) y de Metformina a Empax Met, deberán recibir la misma dosis diaria de Empagliflozina y de Metformina que ya estaban recibiendo, o la dosis de Metformina más cercana posible a la terapéuticamente adecuada. Cuando se administre Empax Met en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, se puede considerar una dosis inferior de estas dos últimas (sulfonilurea o insulina), para reducir el riesgo de hipoglucemias. Forma de administración: Empax Met debe administrarse junto con las comidas para reducir los efectos indeseables gastrointestinales asociados a Metformina. Omisión de dosis Si el paciente olvida tomar una dosis, esta se debe tomar en cuanto se acuerde el paciente; no se debe tomar una dosis doble el mismo día. Si ese fuera el caso, se deberá omitir la dosis olvidada. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis de Empax Met en pacientes con insuficiencia renal leve. Se debe evaluar la función renal (TFG) antes de iniciar el tratamiento con Metformina, y al menos, una vez al año, a partir de ello. En pacientes con riesgo aumentado de progresión a la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se recomienda evaluar la función renal con una frecuencia mayor (3 a 6 meses). Dosis de Empagliflozina y Metformina en insuficiencia renal: Metformina: TFG 60-89 ml/min: La dosis máxima diaria es de 3000 mg. Se puede considerar la reducción de la dosis según el deterioro de la función renal. TFG 45-59 ml/min: La dosis máxima diaria es de 2000 mg. La dosis inicial es la mitad de la dosis máxima. TFG 30-44 ml/min: Dosis máxima diaria es de 1000 mg. La dosis inicial es la mitad de la dosis máxima. TFG < 30 ml/min: Contraindicada. Empagliflozina: TFG 60-89 ml/min: Dosis máxima diaria es de 25 mg.No se requieren ajustes de la dosis. TFG 45-59 ml/min: No se requieren ajustes de la dosis. TFG 30-44 ml/min: No se requieren ajustes de la dosis. TFG < 30 ml/min: No se recomienda el uso de Empagliflozina. Insuficiencia hepática: No se debe administrar este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: Dado el mecanismo de acción de Empagliflozina, una disminución de la función renal, provocará una reducción de la eficacia de Empagliflozina. Dado que Metformina se elimina a nivel renal, y los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar una disminución de la función renal, este medicamento se debe utilizar con precaución en esta población. Es necesario monitorear la función renal para ayudar a prevenir una acidosis láctica asociada a Metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o mayores, se debe tener en cuenta el aumento del riesgo de hipovolemia. En pacientes de 85 años o mayores, no se recomienda comenzar el tratamiento con Empagliflozina, dada la limitada experiencia terapéutica en esta población. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a Empagliflozina, Metformina, o a cualquiera de los componentes del producto. Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como, acidosis láctica y/o cetoacidosis diabética). Pre-coma diabético. Insuficiencia renal severa (TFG < 30 ml/min/1,73m²). Cuadros agudos que puedan alterar la función renal, tales como, deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de sustancias de contraste yodadas. Enfermedad o afección que pueda producir hipoxia tisular, como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. Empax Met no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas fueron notificadas durante la exposición a Empagliflozina como monoterapia o de la asociación de Empagliflozina/Metformina. Dichas reacciones adversas se las clasifica por órganos y sistemas: Infecciones: Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis, otras infecciones genitales, infecciones urinarias (pielonefritis, infección urinaria). Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier). Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (estos eventos se observan con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipoglucemia (cuando se asocia a insulina o a una sulfonilurea), acidosis láctica, disminución de la absorción de vitamina B12 (observado durante tratamientos prolongados con Metformina), cetoacidosis. Trastornos hepatobiliares: Alteración en los valores de las pruebas de la función hepática. Hepatitis. Trastornos del sistema nervioso: Alteración del gusto. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito. Reacciones alérgicas de la piel (exantema, urticaria, eritema). Angioedema. Trastornos vasculares: Hipovolemia. Trastornos renales y urinarios: Incremento de la micción. Disuria. Trastornos generales: Sed. Alteraciones de laboratorio: Incremento de los lípidos en suero. Disminución de la tasa de filtración glomerular. Aumento de la creatinina en sangre. Incremento del hematocrito.

Advertencias.

Cetoacidosis diabética: Se han notificado casos raros de cetoacidosis, incluidos casos potencialmente mortales y con desenlace mortal, en pacientes con diabetes mellitus, tratados con inhibidores del SGLT2, incluida Empagliflozina. En algunos de estos casos, el cuadro clínico fue atípico, presentando ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre (por debajo de los 250 mg/dl). Se desconoce si dosis mayores de Empagliflozina pueden producir cetoacidosis. La cetoacidosis puede manifestarse con náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. El paciente debe ser evaluado de forma inmediata para detectar cetoacidosis en caso que aparezcan estos síntomas, independientemente del nivel de glucemia. En los casos en que se sospeche o se diagnostique la presencia de cetoacidosis, el tratamiento con Empagliflozina debe ser suspendido de forma inmediata. En caso de pacientes que estén hospitalizados por una cirugía mayor o enfermedad aguda grave, se deberá interrumpir el tratamiento con Empagliflozina. Se recomienda controlar los niveles de cuerpos cetónicos en sangre, en estos pacientes. El tratamiento con Empagliflozina se puede reanudar cuando los valores de cuerpos cetónicos sean normales, y el estado del paciente se haya estabilizado. Antes de iniciar el tratamiento con Empagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan predisponer a cetoacidosis: Pacientes con una baja reserva de células beta funcionales (por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 2 con péptido C bajo, o con diabetes autoinmune latente del adulto, o pacientes con antecedentes de pancreatitis). Pacientes con trastornos que den lugar a una ingesta restringida de alimentos o a una deshidratación grave. Pacientes cuyas dosis de insulina estén reducidas. Pacientes con mayores necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores del SGLT2 se deben usar con precaución en estos pacientes. No se recomienda reiniciar el tratamiento con un inhibidor del SGLT2 en pacientes con cetoacidosis previa, mientras estaban en tratamiento con un inhibidor del SGLT2, a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante. No se debe utilizar Empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1. Datos de ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1, tratados con inhibidores del SGLT2, sugieren un incremento de la incidencia de cetoacidosis. Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. Metformina se acumula en el empeoramiento agudo de la función renal, lo que incrementa el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea, vómitos intensos, fiebre, reducción de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir, en forma temporal, el tratamiento con Metformina, y consultar con el médico. Medicamentos que puedan alterar en forma aguda la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos, AINEs), deben iniciarse con precaución en pacientes tratados con Metformina. Otros factores de riesgo para la aparición de acidosis láctica son: Consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, cualquier proceso asociado a hipoxia, o consumo concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica. Se debe informar a los pacientes ante la aparición de los siguientes síntomas, que caracterizan a la acidosis láctica, como ser: Disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de sospecha de acidosis láctica, el paciente debe suspender el tratamiento con Metformina y buscar asistencia médica inmediata. Los hallazgos de laboratorio diagnósticos de acidosis láctica, muestran disminución del pH ( < 7,35), niveles aumentados de lactato plasmático, ( > 5mmol/l), aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados, puede provocar nefropatía inducida por el contraste. Esto puede ocasionar acumulación de Metformina y puede incrementar el riesgo de acidosis láctica. Se debe interrumpir la administración de Metformina antes o en el momento de la prueba, y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Durante el período post-comercialización, se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier), en pacientes de ambos sexos, con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2 (incluida Empagliflozina). Se trata de una infección necrotizante, rara pero grave y potencialmente mortal, que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento antibiótico. Se indicará a los pacientes que acudan al médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, dolor a la palpación, eritema o inflamación en la región genital o perineal, con fiebre o malestar general. Si se sospecha gangrena de Fournier, se debe interrumpir el tratamiento con Empagliflozina e instaurar un tratamiento inmediato (incluidos antibióticos y tratamiento quirúrgico). Insuficiencia renal: No se recomienda el tratamiento con Empagliflozina cuando la TFG es inferior a 30 ml/min o un clearance de creatinina inferior a 30 ml/min. Se debería interrumpir el tratamiento con Empagliflozina cuando la TFG sea inferior a 30 ml/min o el clearance de creatinina inferior a 30 ml/min. No administrar Empagliflozina en pacientes con enfermedad terminal renal ni en pacientes sometidos a diálisis. Monitoreo de la función renal: Debido al mecanismo de acción de Empagliflozina, la eficacia terapéutica, depende de la función renal. Para ello, se recomienda evaluar la función renal, tal como se indica a continuación: Antes de iniciar el tratamiento con Empagliflozina y periódicamente durante el tratamiento, al menos una vez al año. Antes de iniciar el tratamiento con cualquier medicamento concomitante que pueda tener un impacto negativo en la función renal. Insuficiencia cardíaca: Pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de padecer hipoxia e insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, pueden utilizar Empax Met, bajo un control periódico de la función cardíaca y renal. Está contraindicado el uso de Empax Met en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, debido al uso de Metformina. La experiencia con Empagliflozina en la clase I-II de la NYHA (New York Heart Association), es limitada y no existen estudios clínicos con Empagliflozina en la clase III-IV de la NYHA. Lesión hepática: En ensayos clínicos, se han notificado casos de lesión hepática con el uso de Empagliflozina. No se ha establecido una relación causal entre Empagliflozina y la lesión hepática. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes mayores de 75 años, pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen, por lo que Empax Met debe indicarse con precaución en esta población. La experiencia es limitada en pacientes mayores de 85 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en esta población. Debido a que Metformina se elimina por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen tendencia al deterioro de la función renal, se debe efectuar un control periódico de la función renal en pacientes de edad avanzada que reciban Empax Met. Riesgo de hipovolemia: En base al mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria, puede provocar una disminución leve de la presión arterial. Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes para los que una caída de la presión arterial, inducida por la Empagliflozina, pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o mayores. En caso de otras patologías que puedan conducir a una pérdida de líquidos (por ejemplo, enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización de la volemia (por ejemplo, exploración física, medición de la presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo el hematocrito) y de los electrolitos, en el caso de pacientes tratados con Empagliflozina. Se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento hasta que se corrija la pérdida de líquidos. Infecciones urinarias: Estudios clínicos han mostrado que la frecuencia general de infecciones urinarias informadas como un evento adverso, fue mayor en el grupo tratado con Empagliflozina 10 mg más Metformina, en comparación con la observada en pacientes tratados con placebo más Metformina o Empagliflozina 25 mg más Metformina. En el período post-comercialización, se han notificado casos de infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis y urosepsis, en pacientes tratados con Empagliflozina. En el caso de pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento. Cirugías: Se debe suspender el tratamiento con Empax Met al momento de una cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se debe reinstaurar pasadas las 48 horas desde la cirugía o, tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. Glucosuria en orina: Debido al mecanismo de acción de Empagliflozina, los pacientes tratados con Empax Met, presentarán un valor positivo para la glucosuria. Amputación de miembros inferiores: En estudios clínicos a largo plazo, se ha observado un incremento en los casos de amputación de miembros inferiores (principalmente de los dedos de los pies), con otro inhibidor de SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Al igual que para todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo de los pies. Farmacovigilancia: Empax Met se encuentra sujeto a un Plan de Gestión de Riesgo de acuerdo a la Guía de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia propuesta por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). Interacciones medicamentosas: Empagliflozina: Interacciones farmacodinámicas: Diuréticos: El efecto de Empagliflozina puede adicionarse al efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos de asa, pudiendo aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión. Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden incrementar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia, cuando éstos se usan en forma concomitante con Empagliflozina. Interacciones farmacocinéticas: Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: Empagliflozina no inhibe, inactiva, ni induce las isoenzimas del CYP450. Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de Empagliflozina en humanos, es la glucuronización por las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. Empagliflozina no inhibe la UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o la UGT2B7. En dosis terapéuticas de Empagliflozina, el potencial de inactivación o de inhibición reversible de las principales isoformas de CYP450 o la UGT1A1, son remotas. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con Empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante. Empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo, a dosis terapéuticas. En base a estos estudios in vitro, se considera improbable que Empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. Empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1, y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. Empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, por lo que se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administraron Empagliflozina con otros productos medicinales de uso común. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis de Empagliflozina cuando se coadministre con productos medicinales comúnmente prescriptos. Glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, digoxina, torasemida, anticonceptivos hormonales e hidroclorotiazida Estudios de interacciones sugieren que la farmacocinética de Empagliflozina no se vio influida por la administración conjunta de estos medicamentos. Gemfibrozil, rifampicina, probenecid: Se observó un incremento del ABC de Empagliflozina luego de la coadministración de gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente relevantes. Metformina: Alcohol: La intoxicación alcohólica aguda incrementa el riesgo de acidosis láctica (principalmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática). Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol en su formulación. Medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede conducir a nefropatía inducida por contraste, dando lugar a la acumulación de Metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. En pacientes con TFG < 60 ml/min/1,73 m², la administración de Empax Met se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba, y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG entre 45 y 60 ml/min/1,73 m²), el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de la administración del medio de contraste yodado y deben dejarse transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, luego que se haya reevaluado la función renal y la misma no se haya deteriorado aún más. AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, Inhibidores ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos, especialmente los del asa Estos medicamentos pueden afectar la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica. Cuando se inicie tratamiento o se utilicen estas drogas en combinación con Metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal. Insulina y secretagogos de la insulina: La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, se puede necesitar una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia, cuando se usan en combinación con Metformina. Transportadores de cationes orgánicos (OCT): Metformina es un sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2. Verapamilo (inhibidor de OCT1): Puede reducir la eficacia de Metformina. Rifampicina (inductor de OCT1): Puede incrementar la absorción gastrointestinal de Metformina e incrementar su eficacia. Cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib, isavuconazol (inhibidores de OCT2): Pueden disminuir la eliminación renal de Metformina, por lo que puede llevar a un incremento de las concentraciones séricas de Metformina. Crizotinib, olaparib (inhibidores OCT1 y OCT2): Pueden alterar la eficacia y la eliminación renal de Metformina. Se debe utilizar con precaución cuando se utilicen estos transportadores de cationes orgánicos y Metformina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, ya que pueden producir incrementos séricos de la concentración de Metformina. Si fuese necesaria la coadministración, se deberá considerar un ajuste de dosis de Metformina. Embarazo: No hay datos sobre el uso de este medicamento o de Empagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales muestran que Empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación, en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano. No obstante, los estudios realizados en animales han mostrado efectos adve

Sobredosificación.

Síntomas: En estudios clínicos donde se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de Empagliflozina (equivalentes a 32 veces la dosis máxima diaria recomendada) en voluntarios sanos, fueron bien toleradas. Dosis de clorhidrato de Metformina de 85 gramos, no se ha observado hipoglucemia, pero si se han producido cuadros de acidosis láctica en dichas circunstancias. Una sobredosis de gran magnitud de Metformina o la presencia de factores de riesgos concomitantes, puede dar lugar a un cuadro de acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe tratarse en un hospital. Tratamiento: En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento adecuado al estado clínico del paciente. La eliminación del lactato y del clorhidrato de Metformina del organismo, es por medio de hemodiálisis. No se ha estudiado la eliminación de Empagliflozina mediante hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247 - Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Empax Met 5/850 mg comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Empax Met 5/1000 mg comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Empax Met 12,5/850 mg comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos. Empax Met 12,5/1000 mg comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos.