DUPERTAN^®

RAFFO

Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Antagonistas de la Angiotensina II, otras combinaciones.

Composición.

Cada comprimido recubierto de Sacubitrilo 24 mg + Valsartán 26 mg contiene: Sacubitrilo 24,0000 mg (Equivalente a Sacubitrilo sódico 25,5991 mg), Valsartán 26,0000 mg (Equivalente a Valsartán disódico 28,2966 mg). Excipientes cs. Cada comprimido recubierto de Sacubitrilo 49 mg + Valsartan 51 mg contiene: Sacubitrilo 49,0000 mg (Equivalente a Sacubitrilo sódico 51,1983 mg), Valsartán 51,0000 mg (Equivalente a Valsartán disódico 56,5931 mg). Excipientes cs. Cada comprimido recubierto de Sacubitrilo 97 mg + Valsartan 103 mg contiene: Sacubitrilo 97,0000 mg (Equivalente a Sacubitrilo sódico 102,3966 mg), Valsartán 103,0000 mg (Equivalente a Valsartán disódico 113,1862 mg). Excipientes cs.

Farmacología.

Mecanismo de acción: DUPERTAN contiene un inhibidor de la neprilisina, sacubitrilo, y un bloqueante del receptor de angiotensina II, valsartán. El metabolito activo del profármaco sacubitrilo, LBQ657, inhibe a la neprilisina (endopeptidasa neutra; NEP), y el valsartán bloquea al receptor tipo 1 (AT1) de la angiotensina II. Los efectos cardiovasculares y renales de la combinación de sacubitrilo + valsartán en los pacientes con insuficiencia cardiaca se atribuyen al aumento (por LBQ657) de los péptidos degradados por la neprilisina, como los péptidos natriuréticos (PN), y la inhibición simultánea de los efectos de la angiotensina II por el valsartán. Valsartán inhibe los efectos de la angiotensina II al bloquear selectivamente el receptor AT1 y también inhibe la liberación de la aldosterona que depende de la angiotensina II. Farmacodinamia: Los efectos farmacodinámicos de la combinación de sacubitrilo + valsartán se evaluaron después de la administración de dosis únicas y múltiples en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca, y son consistentes con la inhibición simultánea de la neprilisina y el bloqueo del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en: aumento de la natriuresis, aumento de GMPc y APN en orina, aumento de BNP y GMPc en plasma disminución de GMPc, fragmento de la región media del propéptido natriurético auricular (MR-proANP), fragmento aminoterminal del propéptido natriurético auricular de tipo B (NT-proBNP), aldosterona y endotelina-1 en plasma, además del bloqueo del receptor AT1 demostrado por el aumento de la actividad de renina plasmática y las concentraciones de renina plasmática. Dosis únicas de sacubitrilo + valsartán no tuvieron ningún efecto sobre la repolarización cardíaca en sujetos sanos. Neprilisina es una de las múltiples enzimas involucradas en la eliminación de amiloide-b (Ab) del cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR). La administración de sacubitrilo + valsartán en sujetos sanos se asoció con un aumento en el LCR Ab1-38; no hubo cambios en las concentraciones de CSF Ab1-40 o CSF Ab1-42. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida. La adición de sildenafil a sacubitrilo + valsartán en pacientes con hipertensión se asoció con una reducción adicional de la presión arterial. La administración conjunta de sacubitrilo + valsartán no alteró significativamente el efecto sobre la presión arterial de la nitroglicerina intravenosa. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración oral, el comprimido combinado se disocia en sacubitrilo y valsartán. Sacubitrilo se metaboliza a LBQ657. Las concentraciones plasmáticas máximas de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan a las 0.5, 2 y 1,5 horas, respectivamente. La biodisponibilidad oral absoluta de sacubitrilo estimada es ≥ 60%. Tras dos dosis diarias de sacubitrilo + valsartán combinados, los niveles en estado estacionario de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan en tres días. En el estado estacionario, sacubitrilo y valsartán no se acumulan significativamente, mientras que LBQ657 se acumula 1,6 veces. La administración con alimentos no tiene un impacto clínico significativo en la exposición sistémica de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán. DUPERTAN se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: Sacubitrilo, LBQ657 y valsartán muestran un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (94-97%). De acuerdo a la comparación entre las concentraciones plasmáticas y las del LCR, LBQ657 atraviesa la barrera hematoencefálica en grado limitado (0,28%). El volumen de distribución aparente medio de valsartán y sacubitrilo es de entre 75 litros y 103 litros, respectivamente. Metabolismo: Sacubitrilo es rápidamente convertido en LBQ657 por esterasas, posteriormente no se metaboliza en una proporción significativa. Valsartán se metaboliza mínimamente, solo alrededor de un 20% de la dosis se transforma en metabolitos. Se ha identificado en plasma un hidroxilmetabolito de valsartán a concentraciones bajas ( < 10%). Eliminación: Tras la administración oral, un 52-68% de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y ~13% de valsartán y sus metabolitos se excretan en orina; 37-48% de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y 86% de valsartán y sus metabolitos se excretan en heces. Sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se eliminan en plasma con una vida media de eliminación media de aproximadamente 1.4, 11.5 y 9.9 horas, respectivamente. Linealidad/no-linealidad: La farmacocinética de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán es aproximadamente lineal en un rango de dosis de 24 mg de sacubitrilo/26 mg de valsartán a 97 mg de sacubitrilo/103 mg de valsartán. Datos preclínicos de seguridad: Los estudios de carcinogénesis realizados en ratones y ratas con sacubitrilo y valsartán no identificaron ningún potencial carcinogénico para la combinación. Los estudios de mutagénesis y clastogénesis realizados con sacubitrilo y valsartán no revelaron ningún efecto ni a nivel genético ni cromosómico. La combinación de sacubitrilo + valsartán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hasta una dosis de 73 mg de sacubitrilo y 77 mg de valsartán/ kg/día (≤ 1vez y ≤ 0.18 veces la MRHD en base a los AUC de valsartán y LBQ657, respectivamente). Los efectos de la combinación de sacubitrilo + valsartán sobre las concentraciones de b-amiloide en LCR y tejido cerebral se evaluaron en monos cynomolgus jóvenes (de 2 a 4 años). A las dos semanas, la combinación de sacubitrilo + valsartán afectó el aclaramiento de CSF Ab, aumentando los niveles de CSF Ab 1-40, 1-42 y 1-38 en CSF; no hubo un aumento correspondiente en los niveles de Ab en el cerebro. A largo plazo (39 semanas), no hubo acumulación de b-amiloide en el cerebro.

Indicaciones.

DUPERTAN está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (NYHA Clase II-IV) y fracción de eyección reducida. DUPERTAN generalmente se administra junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, en lugar de un inhibidor de la ECA (IECA) o de otro bloqueante del receptor de angiotensina (ARA II).

Dosificación.

El uso concomitante de DUPERTAN con un Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) está contraindicado. Si el tratamiento con un IECA se cambia a DUPERTAN, se deberá dejar transcurrir un período de lavado de 36 horas entre la administración de los dos fármacos. Posología: La dosis inicial recomendada de DUPERTAN es 100 mg (49/51 mg) dos veces por día. La dosis de DUPERTAN se debe duplicar luego de 2 a 4 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 200 mg (97/103 mg) dos veces por día, según la tolerancia del paciente. Poblaciones especiales: Ajuste de las dosis para los pacientes que no recibían ningún IECA ni ARA II previamente o que recibieron dosis bajas de estos agentes: Se recomienda una dosis inicial de DUPERTAN 50 mg (24/26 mg) dos veces por día para los pacientes que no están recibiendo actualmente ningún inhibidor de la IECA ni ARA II y para los pacientes que recibieron dosis bajas de estos agentes previamente. La dosis de DUPERTAN se debe duplicar cada 2 a 4 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 200 mg (97/103 mg) dos veces por día, según la tolerancia del paciente. Ajuste de las dosis en insuficiencia renal grave: Se recomienda una dosis inicial de DUPERTAN 50 mg (24/26 mg) dos veces por día para los pacientes con insuficiencia renal grave (VEFG < 30 ml/min/1,73 m2). La dosis de DUPERTAN se debe duplicar cada 2 a 4 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 200 mg (97/103 mg) dos veces por día, según la tolerancia del paciente. No se necesita realizar ningún ajuste de la dosis inicial en insuficiencia renal leve a moderada. Ajuste de las dosis en insuficiencia hepática: Se recomienda una dosis inicial de DUPERTAN 50 mg (24/26 mg) dos veces por día para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clasificación Child-Pugh B). La dosis de DUPERTAN se debe duplicar cada 2 a 4 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 200 mg (97/103 mg) dos veces por día, según la tolerancia del paciente. No se necesita realizar ningún ajuste de la dosis inicial por insuficiencia hepática leve. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Forma de administración: Vía oral. DUPERTAN se puede administrar con o sin comida. Los comprimidos se deben tragar con un vaso de agua.

Contraindicaciones.

Pacientes con hipersensibilidad a sacubitrilo, a valsartán o a cualquiera de los componentes del producto. Pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con tratamientos previos con un IECA o ARA II. Uso concomitante con IECAs. No se debe administrar DUPERTAN dentro de las 36 horas posteriores al cambio de o a un IECA. Uso concomitante con aliskiren en pacientes con diabetes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas clínicamente significativas que aparecen en otras secciones del prospecto incluyen: Angioedema; Hipotensión; Insuficiencia renal; Hiperpotasemia. Las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥5% en pacientes que fueron tratados con la combinación de sacubitrilo + valsartán en estudios clínicos publicados comparativos con enalapril fueron: Hipotensión; Hiperpotasemia; Tos; Mareos e Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda. Otras reacciones adversas con una menor incidencia fueron: Angioedema (su incidencia fue superior en los pacientes de población negra), Hipotensión ortostática y Caídas. Anormalidades de Laboratorio: Con la combinación de sacubitrilo + valsartán se observaron disminuciones > 20% en la hemoglobina y el hematocrito en alrededor del 5% de los pacientes, incrementos > 50% en la creatinina sérica en el 2,2 % de los pacientes y concentraciones de potasio > 5,5 mEq/l en el 4% de los pacientes. Experiencia posterior a la comercialización: Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Hipersensibilidad que incluye erupción cutánea, prurito y reacción anafiláctica. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html

Precauciones.

Interacciones: Bloqueo dual del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): El uso concomitante de la combinación de sacubitrilo + valsartán con un IECA está contraindicado debido a que existe un mayor riesgo de producir angioedema. Se deberá evitar el uso de la combinación de sacubitrilo + valsartán con un ARA II debido al componente valsartán, un bloqueante del receptor de angiotensina II. El uso concomitante de combinación de sacubitrilo + valsartán con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes. Se deberá evitar el uso de aliskiren en pacientes con insuficiencia renal (VEFG < 60 ml/min/1,73 m2). Diuréticos ahorradores de potasio: Al igual que otros fármacos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede producir incrementos en el potasio sérico. Antiinflamatorios No Esteroides (AINEs) incluyendo a los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa 2 (Inhibidores COX-2): En los pacientes que son adultos mayores, con depleción del volumen (incluso aquéllos en tratamiento con diuréticos), o con la función renal comprometida, el uso concomitante de AINEs incluyendo a los inhibidores COX-2, junto con la combinación de sacubitrilo + valsartán puede resultar en el empeoramiento de la función renal, incluso en una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Se deberá monitorear la función renal en forma periódica. Litio: Se han informado incrementos en las concentraciones de litio sérico y toxicidad por litio durante la administración concomitante con antagonistas del receptor de angiotensina II. Se deberán monitorear los niveles de litio sérico durante el uso concomitante con la combinación de sacubitrilo + valsartán. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la combinación de sacubitrilo + valsartán: Debido a que el metabolismo mediado por enzimas CYP450 de sacubitrilo y valsartán es mínimo, no se espera que la administración conjunta con medicamentos que afecten a las enzimas CYP450 afecte la farmacocinética de la combinación de sacubitrilo + valsartán. Los estudios de interacciones demostraron que la administración conjunta de furosemida, warfarina, digoxina, carvedilol, levonorgestrel/etinilestradiol, amlodipina, omeprazol, hidroclorotiazida, metformina, atorvastatina y sildenafil, no alteró la exposición sistémica a sacubitrilo, LBQ657 ni valsartán. Efecto de la combinación de sacubitrilo + valsartán sobre otros medicamentos administrados conjuntamente: Los datos in vitro indican que sacubitrilo inhibe los transportadores de OATP1B1 y OATP1B3. Por lo tanto, la combinación de sacubitrilo + valsartán puede aumentar la exposición sistémica de sustratos de OATP1B1 y OATP1B3. Embarazo: La combinación de sacubitrilo + valsartán puede causar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas. El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbimortalidad fetal y neonatal. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá considerar un fármaco alternativo e interrumpir el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán. Sin embargo, si no existe ninguna alternativa adecuada al tratamiento con fármacos que afectan el sistema renina- angiotensina, y si se considera que el fármaco salva la vida de la madre, se deberá informar a la mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto. Se desconoce el riesgo basal estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo para la población indicada. El uso de fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina en las mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede resultar en oligohidramnios asociado a: función renal fetal reducida que deriva en anuria e insuficiencia renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformaciones esqueléticas, incluso hipoplasia craneal, hipotensión y muerte. Se deberán realizar ecografías seriadas para evaluar el líquido amniótico. Las pruebas fetales pueden ser adecuadas, dependiendo de la semana de gestación. Sin embargo, los pacientes y los médicos deberán tener presente que es posible que no se manifieste oligohidramnios sino hasta después de que el feto hubiera sufrido un daño irreversible sostenido. Si se observa la presencia de oligohidramnios, se deberá considerar el tratamiento con un fármaco alternativo. Se deberá observar de cerca a los neonatos con antecedentes de exposición intrauterina a la combinación de sacubitrilo + valsartán para detectar la presencia de hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. En los neonatos con antecedentes de exposición intrauterina a la combinación de sacubitrilo + valsartán, si se produce oliguria o hipotensión, se deberá evaluar la presión arterial y la perfusión renal. Puede que sea necesario realizar exsanguinotransfusiones o diálisis como medio para revertir la hipotensión y reemplazar la función renal. Lactancia: No existe información alguna referida a la presencia de la combinación de sacubitrilo + valsartán en la leche humana, a los efectos sobre los lactantes amamantados ni a los efectos sobre la producción de leche. La combinación de sacubitrilo + valsartán está presente en la leche de las ratas. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes amamantados a partir de la exposición a sacubitrilo- valsartán, se deberá informar a las mujeres que amamantan que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán. Uso Pediátrico: No se estableció la seguridad ni efectividad de la combinación de sacubitrilo + valsartán en pacientes pediátricos. Uso en pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias farmacocinéticas relevantes en pacientes adultos mayores (≥65 años) o muy mayores (≥75 años) en comparación con la población general. Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste de las dosis cuando se administra la combinación de sacubitrilo + valsartán a pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) es de 24/26 mg dos veces por día. No se recomienda el uso de la combinación de sacubitrilo + valsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), debido a que no se realizaron estudios en estos pacientes. Insuficiencia Renal: No se requiere el ajuste de las dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (VEFG 60 a 90 ml/min/1,73 m2) a moderada (VEFG 30 a 60 ml/min/1,73 m2). La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave (VEFG < 30 ml/min/1,73 m2) es de 24/26 mg dos veces por día.

Advertencias.

Toxicidad Fetal: La combinación de sacubitrilo + valsartán puede causar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas. El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbimortalidad fetal y neonatal. En caso de embarazo, se deberá considerar un fármaco alternativo e interrumpir el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán. Sin embargo, si no existe ninguna alternativa adecuada al tratamiento con fármacos que afectan el sistema renina- angiotensina, y si se considera que el fármaco salva la vida de la madre, se deberá informar a la mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto. Angioedema: La combinación de sacubitrilo + valsartán puede causar angioedema. Si se produce angioedema, se deberá interrumpir la administración de sacubitrilo + valsartán inmediatamente, se deberá proporcionar un tratamiento adecuado y se deberá monitorear al paciente para evaluar un posible compromiso de las vías respiratorias. La combinación de sacubitrilo + valsartán no debe ser administrada nuevamente. En los casos de angioedema confirmado, en los cuales la inflamación se limitó a la cara y a los labios, en general, la condición se resolvió sin tratamiento, a pesar de que los antihistamínicos han sido útiles para aliviar los síntomas. El angioedema asociado con el edema laríngeo puede ser mortal. Cuando existe compromiso de la lengua, de la glotis o de la laringe, que probablemente cause una obstrucción de las vías aéreas, se deberá administrar un tratamiento adecuado, por ejemplo, una solución de adrenalina en una proporción de 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea y tomar las medidas necesarias para garantizar el mantenimiento de la permeabilidad de las vías aéreas. La combinación de sacubitrilo + valsartán ha sido asociada con una mayor tasa de incidencia de angioedema en pacientes de población negra que en otros pacientes. Los pacientes con antecedentes de angioedema pueden presentar un mayor riesgo de experimentar angioedema con la combinación de sacubitrilo + valsartán. No se podrá utilizar la combinación de sacubitrilo + valsartán en pacientes con antecedentes conocidos de angioedema relacionado con tratamientos previos con un IECA o ARA II. Hipotensión: La combinación de sacubitrilo + valsartán disminuye la presión arterial y puede causar hipotensión sintomática. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, tales como los pacientes con depleción del volumen y/o de sal (por ejemplo, aquéllos tratados con dosis altas de diuréticos), presentan un mayor riesgo. Se deberá corregir la depleción del volumen o de sal antes de administrar la combinación de sacubitrilo + valsartán o comenzar con una dosis menor. Si se produce hipotensión, se deberá considerar el ajuste de la dosis de diuréticos, de los fármacos antihipertensivos concomitantes y el tratamiento de otras causas de la hipotensión (por ejemplo, hipovolemia). Si la hipotensión persiste a pesar de dichas medidas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán temporariamente. En general, no es necesario interrumpir el tratamiento. Deterioro de la función Renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), se pueden anticipar disminuciones en la función renal en individuos susceptibles tratados con la combinación de sacubitrilo + valsartán. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con IECAs y antagonistas del receptor de angiotensina fue asociado con oliguria, azoemia progresiva y, rara vez, con insuficiencia renal aguda y muerte. Se deberá monitorear de cerca la creatinina sérica, y reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán en pacientes que desarrollan una disminución en la función renal de relevancia clínica. Al igual que todos los fármacos que afectan el SRAA, la combinación de sacubitrilo + valsartán puede incrementar los niveles de urea y creatinina séricas en pacientes con estenosis arterial renal unilateral o bilateral. En los pacientes con estenosis arterial renal, se deberá monitorear la función renal. Hiperpotasemia: A través de sus acciones sobre el SRAA, la combinación de sacubitrilo + valsartán puede producir hiperpotasemia. Se deberá monitorear el potasio sérico periódicamente y tratar adecuadamente, en especial en pacientes con factores de riesgo para padecer hiperpotasemia tales como: insuficiencia renal grave, diabetes, hipoaldosteronismo, o una dieta rica en potasio. Puede que sea necesario reducir las dosis o interrumpir el tratamiento con la combinación de sacubitrilo + valsartán.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente menor de 25° C.

Sobredosificación.

Existen datos limitados disponibles referidos a la sobredosificación con la combinación de sacubitrilo + valsartán. En voluntarios sanos, se estudiaron una dosis única de sacubitrilo 583 mg + valsartán 617 mg, y dosis múltiples de sacubitrilo 437 mg + valsartán 463 mg (14 días) y fueron bien toleradas. Debido a los efectos hipotensores de la combinación de sacubitrilo + valsartán, el resultado más probable de la sobredosificación es la hipotensión. Se deberá proporcionar un tratamiento sintomático. Es poco probable que se pueda eliminar a la combinación de sacubitrilo + valsartán mediante hemodiálisis debido a su gran capacidad para unirse a las proteínas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital De Pediatría Ricardo Gutiérrez: Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata: Teléfono: (0221) 451-5555.