DUODART^®

GSK BIOPHARMA

Antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos (Código ATC G04CA52, grupo terapéutico al que pertenece tamsulosina en combinación con dutasteride).

Composición.

Cada cápsula dura de DUODART^® contiene una cápsula blanda de Dutasteride 0,5 mg y pellets de Clorhidrato de Tamsulosina 0,4 mg (equivalentes a 0,367 mg de tamsulosina). Cada cápsula dura contiene: Cuerpo: Carragenano E407 ≤1,3 mg; Cloruro de potasio ≤0,8 mg; Dióxido de titanio E171 aprox. 1 mg; Óxido de hierro rojo E172 aprox. 5 mg; Agua purificada aprox. 5 mg; Hipromelosa c.s.p. 100 mg. Tapa: Carragenano E407 ≤1,3 mg; Cloruro de potasio ≤0,8 mg; Dióxido de titanio E171 aprox. 6 mg; Amarillo 6 FD&C E110 aprox. 0,1 mg; Agua purificada aprox. 5 mg; Hipromelosa c.s.p. 100 mg; Tinta negra aprox. 0,05 mg. Otros: Cera carnauba c.s.; Almidón de maíz c.s. Cada cápsula blanda de Dutasteride contiene: Dutasteride 0,50 mg; Mono y diglicéridos del ácido caprílico/cáprico 299,47 mg; Butilhidroxitolueno 0,03 mg; Gelatina 116,11 mg; Glicerol 66,32 mg; Dióxido de Titanio E171 1,29 mg; Óxido de hierro amarillo E172 0,13 mg; Agua purificada c.s.; Triglicéridos de cadena media c.s.; Lecitina c.s. Composición del pellet de Clorhidrato de Tamsulosina (mg/cápsula dura): Núcleo: Clorhidrato de Tamsulosina 0,40 mg; Celulosa microcristalina 138,25 mg; Ácido metacrílico-copolímero del acrilato etílico 8,25 mg; Talco 8,25 mg; Trietilcitrato 0,825 mg; Agua purificada c.s.(*). Recubrimiento: Ácido metacrílico-copolímero del acrilato etílico 10,40 mg; Talco 4,16 mg; Trietilcitrato 1,04 mg; Agua purificada c.s.(*). (*)El agua purificada desaparece durante el proceso de secado del pellet.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados a severos de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). Reducción en el riesgo de Retención Urinaria Aguda (RUA) y cirugía en pacientes con síntomas moderados a severos de HPB.

Dosificación.

Adultos (incluyendo ancianos): La dosis recomendada de DUODART^® es una cápsula (0,5 mg/0,4 mg) tomada oralmente aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día. Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse o abrirse. El contacto con los componentes de la cápsula de dutasteride contenida dentro de la cápsula de cubierta dura puede causar irritación de la mucosa orofaríngea. Donde sea apropiado, DUODART^® puede utilizarse para sustituir dutasteride y clorhidrato de tamsulosina concomitantes en una terapia dual existente para simplificar el tratamiento. Donde sea clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo desde la monoterapia de dutasteride o clorhidrato de tamsulosina a DUODART^®. Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasteride-tamsulosina. No se prevé ajuste la dosis para pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasteride-tamsulosina, por lo que debe tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el uso de DUODART^® está contraindicado.

Contraindicaciones.

DUODART^® está contraindicado en: Mujeres, niños y adolescentes. Pacientes con hipersensibilidad a dutasteride, otros inhibidores de la 5 a-reductasa, tamsulosina (incluyendo angioedema inducido por tamsulosina) o cualquiera de los excipientes. Pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática. Pacientes con insuficiencia hepática grave.

Reacciones adversas.

No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con DUODART^®; sin embargo se ha demostrado la bioequivalencia de DUODART^® con dutasteride y tamsulosina co-administradas. Los datos presentados aquí se refieren a la co-administración de dutasteride y tamsulosina a partir del análisis a los 2 años del estudio CombAT (Combinación de Avodart^® y Tamsulosina), una comparación de 0,5 mg de dutasteride y 0,4 mg de tamsulosina una vez al día durante cuatro años como co-administración o como monoterapia. También se proporciona información sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes individuales (dutasteride y tamsulosina). COADMINISTRACIÓN DE DUTASTERIDE Y TAMSULOSINA: Datos de estudios clínicos: Los datos a los 2 años del estudio CombAT han demostrado que la incidencia de cualquier evento adverso considerado por el investigador como relacionado con el fármaco durante el primer y segundo año de tratamiento fue respectivamente del 22% y 5% para la terapia de co-administración de dutasteride + tamsulosina, del 14% y 5% para la monoterapia con dutasteride y un 13% y 4% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de eventos adversos en el grupo de terapia de co-administración en el primer año de tratamiento fue debido a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente trastornos de la eyaculación, observada en este grupo. Los siguientes eventos adversos considerados por el investigador como relacionados con el fármaco han sido informados con una incidencia mayor o igual al 1% durante el primer año de tratamiento en el análisis a los 2 años del Estudio CombAT; la incidencia de estos eventos durante el primer y segundo año de tratamiento se muestra en el cuadro siguiente:

MONOTERAPIA CON DUTASTERIDE: Datos de Estudios Clínicos: En tres estudios de fase III controlados con placebo del tratamiento con dutasteride (n=2.167) en comparación con el placebo (n=2.158), los eventos adversos considerados por el investigador como relacionados con el fármaco después de uno y dos años de tratamiento fueron similares en tipo y frecuencia a los observados en la rama de monoterapia con dutasteride del estudio CombAT (ver tabla arriba). No hubo cambios aparentes en el perfil de eventos adversos a lo largo de 2 años adicionales en una fase de extensión de estos estudios abiertos. Datos post-comercialización Los eventos adversos durante la experiencia post-comercialización se identifican a partir de reportes espontáneos post-comercialización, por lo que la incidencia real es desconocida. Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema. MONOTERAPIA CON TAMSULOSINA: Datos de estudios clínicos y datos postcomercialización: Las reacciones adversas y las categorías de frecuencia que se indican en la tabla a continuación se basan en la información disponible de dominio público. Las reacciones frecuentes y poco frecuentes son coherentes con las identificadas en un contexto de estudios clínicos y las categorías de frecuencia generalmente reflejan la incidencia sobre el placebo. Las reacciones raras y muy raras son consistentes con aquellas identificadas en los reportes postcomercialización y las categorías de frecuencia reflejan las tasas de notificación.

Durante la vigilancia postcomercialización, los reportes de Síndrome de Iris Fláccido Intraoperatorio (IFIS), una variante del síndrome de pupila pequeña, durante la cirugía de cataratas se asociaron con la terapia con bloqueantes alfa-1, incluyendo.

Advertencias.

DUODART^® debe prescribirse tras una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio y después de considerar las opciones de tratamiento alternativas, incluyendo monoterapias. En un estudio clínico de 4 años, la incidencia de insuficiencia cardíaca (un término compuesto de eventos reportados, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor entre los sujetos que tomaron la combinación de dutasteride y el alfa-bloqueante, tamsulosina, de lo que fue entre los sujetos que no tomaban la combinación. No se estableció relación de causalidad entre dutasteride (sola o en combinación con un alfa-bloqueante) e insuficiencia cardíaca. El tacto rectal, así como otras evaluaciones para el cáncer de próstata u otras condiciones que pueden causar los mismos síntomas que la HPB, deben realizarse en los pacientes con HPB antes de iniciar el tratamiento con DUODART^® y luego periódicamente. La concentración de antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) es un componente importante en la detección del cáncer prostático. Por lo general, una concentración de PSA sérico total mayor de 4 ng/ml (Hybritech) requiere una evaluación adicional y la consideración de una biopsia de próstata. Los médicos deben ser conscientes de que un nivel inicial de PSA inferior a 4 ng/ml en los pacientes que toman DUODART^® no excluye un diagnóstico de cáncer de próstata. DUODART^® causa una disminución de aproximadamente un 50% en los niveles séricos de PSA, después de 6 meses, en pacientes con HPB, incluso en presencia de cáncer de próstata. Aunque puede haber variaciones individuales, la reducción del PSA en aproximadamente un 50% es predecible, ya que se observó en todo el rango de valores iniciales de PSA (1,5 a 10 ng/ml). Por lo tanto, para interpretar un valor aislado de PSA en un hombre tratado con DUODART^® durante seis meses o más, los valores de PSA deben duplicarse para la comparación con los rangos normales en hombres no tratados. Este ajuste conserva la sensibilidad y la especificidad de la prueba de PSA y mantiene su capacidad para detectar el cáncer de próstata. Cualquier aumento sostenido de los niveles de PSA, durante la terapia con DUODART^® debe ser cuidadosamente evaluado, incluyendo la consideración de incumplimiento de la terapia con DUODART^®. Los niveles de PSA sérico total regresan a los valores iniciales dentro de los 6 meses de la discontinuación del tratamiento. La relación entre PSA libre y total permanece constante incluso bajo la influencia de DUODART^®. Si los médicos eligen usar porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en los hombres sometidos a terapia con DUODART^®, no parece ser necesario realizar el ajuste a este valor. El tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min) debe enfocarse con precaución dado que estos pacientes no se han estudiado. Al igual que con otros alfa-bloqueantes puede producirse una reducción de la presión arterial durante el tratamiento con tamsulosina, como resultado de lo cual, raramente, puede ocurrir síncope. Los pacientes que comienzan el tratamiento con DUODART^® deben ser advertidos de sentarse o acostarse ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareos, debilidad) hasta que los síntomas se resuelvan. Se ha observado Síndrome de Iris Fláccido Intraoperatorio (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña) durante cirugía de cataratas en algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina. El IFIS puede llevar a un aumento de las complicaciones de procedimiento durante la operación. Por lo tanto, no se recomienda el inicio de la terapia con DUODART^® en pacientes para quienes se ha programado cirugía de cataratas. Durante la evaluación preoperatoria, los cirujanos de cataratas y los equipos de oftalmología deben considerar si los pacientes con cirugía de cataratas programada están siendo o han sido tratados con DUODART^® a fin de garantizar que tengan lugar las medidas apropiadas para el manejo del IFIS durante la cirugía. La interrupción de tamsulosina 1 a 2 semanas antes de la cirugía de cataratas es considerada útil en forma anecdótica, pero el beneficio y la duración de la interrupción del tratamiento antes de la cirugía de cataratas todavía no se han establecido. Dutasteride se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con derrames de las cápsulas (Ver Embarazo y Lactancia). Si se tiene contacto con derrames de cápsulas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. No se ha estudiado DUODART^® en pacientes con enfermedad hepática. Se debe tener precaución en la administración de DUODART^® a los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Este medicamento contiene el colorante amarillo ocaso (E110), que puede causar reacciones alérgicas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacción de fármacos para DUODART^®. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre los componentes individuales. Dutasteride: Para obtener información sobre la disminución de los niveles séricos de PSA durante el tratamiento con dutasteride y orientación con respecto a la detección del cáncer de próstata. Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de dutasteride: Uso concomitante con inhibidores de CYP3A4 y/o glicoproteína P: Dutasteride se elimina principalmente por metabolismo. Los estudios in vitro indican que este metabolismo es catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se realizaron estudios formales de interacción con inhibidores potentes de CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones de dutasteride en suero fueron en promedio 1,6 a 1,8 veces mayor, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P) que en otros pacientes. La combinación a largo plazo de dutasteride con fármacos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administradas por vía oral) puede aumentar las concentraciones séricas de dutasteride. No es probable la inhibición adicional de la 5a-reductasa en la exposición aumentada a dutasteride. Sin embargo, se puede considerar una reducción de la frecuencia de dosificación de dutasteride si se observan efectos secundarios. Cabe señalar que en el caso de inhibición enzimática, la vida media larga puede prolongarse adicionalmente y puede llevar más de seis meses de terapia concurrente antes de que se alcance un nuevo estado estacionario. La administración de 12 g de colestiramina una hora antes de una dosis única de dutasteride de 5 mg no afectó a la farmacocinética de dutasteride. Efectos de dutasteride sobre la farmacocinética de otros fármacos: En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración en hombres sanos, dutasteride (0,5 mg al día) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de tamsulosina o terazosina. Tampoco hubo ninguna indicación de una interacción farmacodinámica en este estudio. Dutasteride no tuvo efecto sobre la farmacocinética de warfarina o digoxina. Esto indica que dutasteride no inhibe/induce el CYP2C9 o el transportador de la glicoproteína P. Estudios de interacción in vitro indican que dutasteride no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina: La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con fármacos que pueden reducir la presión arterial, incluyendo agentes anestésicos y otros bloqueantes adrenérgicos alfa-1 puede conducir a la intensificación de los efectos hipotensores. Dutasteride-tamsulosina no debe utilizarse en combinación con otros bloqueantes adrenérgicos alfa-1. La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada seis horas durante seis días) dio como resultado una disminución en el aclaramiento (26%) y un aumento en el ABC (44%) de clorhidrato de tamsulosina. Se debe tener precaución cuando dutasteride-tamsulosina se utiliza en combinación con cimetidina. No se ha realizado un estudio definitivo de interacción fármaco-fármaco entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de los estudios limitados in vitro e in vivo no son concluyentes. Debe tenerse precaución con la administración concomitante de warfarina y clorhidrato de tamsulosina. No se observaron interacciones cuando se administró concomitantemente clorhidrato de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipina o teofilina. La furosemida concomitante provoca una disminución de los niveles plasmáticos de tamsulosina, pero como los niveles permanecen dentro del rango normal no necesita ajustarse la posología. In vitro, ni diazepam ni propranolol, triclormetiazida, clormadinon, amitriptilina, diclofenac, glibenclamida y simvastatina cambian la fracción libre de tamsulosina en el plasma humano. Tamsulosina tampoco cambia las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida y clormadinon. No se observaron interacciones a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales de hígado (representativas del sistema enzimático de metabolismo del fármaco ligado al citocromo P450), que incluyeron amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. El diclofenac sin embargo, puede aumentar la tasa de eliminación de tamsulosina. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: No se realizaron estudios no clínicos con DUODART^®. Dutasteride y el clorhidrato de tamsulosina fueron evaluados ampliamente en pruebas de toxicidad en animales y los hallazgos fueron consistentes con las acciones farmacológicas conocidas de los inhibidores de la 5 a-reductasa y los bloqueantes alfa adrenérgicos. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible para los componentes individuales. Dutasteride: Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para humanos. Los estudios de toxicidad de la reproducción en ratas macho mostraron una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias y reducción de los índices de fertilidad (provocados por el efecto farmacológico de dutasteride). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Como con otros inhibidores de la 5 a-reductasa, se observó feminización de fetos macho en ratas y conejos cuando se administró dutasteride durante la gestación. Se encontró dutasteride en sangre de ratas hembra después de aparearse con machos tratados con dutasteride. Cuando se administró dutasteride a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos macho a exposiciones a sangre suficientemente superiores a las que probablemente ocurran a través del semen humano. Es improbable que un feto macho se vea negativamente afectado después de una transferencia seminal de dutasteride. Tamsulosina: Los estudios de toxicidad general y genotoxicidad no mostraron ningún riesgo particular para humanos distinto a los relacionados con las propiedades farmacológicas de tamsulosina. En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, el clorhidrato de tamsulosina produjo un aumento de la incidencia de cambios proliferativos en la glándula mamaria en hembras. Estos hallazgos, los cuales probablemente están mediados por hiperprolactinemia y solamente ocurren a niveles de dosis altos, se consideran sin relevancia clínica. Las dosis altas de clorhidrato de tamsulosina dieron como resultado una reducción reversible en la fertilidad de ratas macho considerada posiblemente debida a cambios en el contenido del semen o alteración en la eyaculación. No se evaluaron los efectos de tamsulosina sobre los recuentos de espermatozoides o la función espermática. La administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas a dosis mayores a la terapéutica no mostró evidencia de daño fetal. Embarazo y Lactancia: DUODART^® está contraindicado para el uso por mujeres. No se han realizado estudios para investigar el efecto de DUODART^® sobre el embarazo, la lactancia y la fertilidad. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible de estudios con los componentes individuales. Fertilidad: Se ha informado que dutasteride afecta las características del semen (reducción del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides) en hombres sanos. No puede excluirse la posibilidad de una reducción en fertilidad masculina. No se han evaluado los efectos del clorhidrato de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o la función espermática. Embarazo: Como con otros inhibidores de la 5 a-reductasa, dutasteride inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que lleva un feto masculino, inhibir el desarrollo de los genitales externos del feto. Se han recuperado pequeñas cantidades de dutasteride del semen de sujetos que recibieron dutasteride. Basado en estudios en animales, es poco probable que un feto masculino se vea perjudicado si su madre está expuesta al semen de un paciente en tratamiento con dutasteride (el riesgo de lo cual es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). Sin embargo, como con todos los inhibidores de la 5 a-reductasa, cuando la pareja del paciente está o pudiera estar potencialmente embarazada, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante el uso de un preservativo. La administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas no mostró evidencia de daño fetal. Lactancia: No se conoce si dutasteride o tamsulosina se excretan en la leche materna humana. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos de DUODART^® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser informados de la posible ocurrencia de síntomas relacionados con la hipotensión ortostática, tales como mareo cuando toman DUODART^®.

Sobredosificación.

No hay datos disponibles con respecto a sobredosificación con DUODART^®. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre los componentes individuales. Dutasteride: En estudios con voluntarios, dosis únicas diarias de dutasteride de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) se administraron durante 7 días sin preocupaciones de seguridad significativas. En los estudios clínicos, se administraron dosis de 5 mg diarios a sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados con dosis terapéuticas de 0,5 mg. No hay antídoto específico para dutasteride, por lo tanto, en casos de sospecha de una sobredosificación debe darse tratamiento sintomático y de apoyo según el caso. Tamsulosina: Se informó sobredosis aguda con 5 mg de clorhidrato de tamsulosina. Se observaron hipotensión aguda (presión arterial sistólica de 70 mm Hg), vómitos y diarrea los que fueron tratados con reposición de líquidos y el paciente pudo ser dado de alta el mismo día. En caso de hipotensión aguda que ocurre después de una sobredosificación debe darse apoyo cardiovascular. La presión arterial se puede restaurar y el ritmo cardíaco retornarse a la normalidad recostando al paciente. Si esto no ayuda pueden emplearse expansores de volumen y cuando sea necesario, vasoconstrictores. Debe controlarse la función renal y aplicarse medidas generales de apoyo. Es poco probable que la diálisis sea de ayuda dado que tamsulosina está muy altamente unida a las proteínas plasmáticas. Pueden tomarse medidas tales como vómitos para impedir la absorción. Cuando se involucran grandes cantidades puede aplicarse lavado gástrico y puede administrarse carbón activado y un laxante osmótico, como el sulfato de sodio. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.