DROLZEN

PHARMADORF

Inhibidor de la resorción ósea. Antirresortivo.

Composición.

Cada frasco-ampolla contiene: Acido Zoledrónico (como Acido Zoledrónico Monohidrato) 5 mg. Excipientes: Manitol; Citrato de Sodio; Agua para Inyectables c.s.p. 100 ml.

Farmacología.

Grupo farmacoterapéutico: bifosfonatos. Código ATC: M05BA08. El Acido Zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos. La acción selectiva de los bifosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El Acido Zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido hacia el hueso y, al igual que los demás bifosfonatos, se localiza de preferencia en los sitios donde tiene lugar la resorción ósea. El principal blanco molecular del Acido Zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativamente larga duración de la acción del Acido Zoledrónico es atribuible a su gran afinidad a unirse al lugar activo de la farnesil pirofosfato (FPF) sintetasa y su fuerte afinidad para unirse al tejido óseo mineralizado. Osteoporosis: El tratamiento con Acido Zoledrónico redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles post-menopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los 7 días, y para los marcadores de formación a las 12 semanas. Posteriormente los marcadores óseos se estabilizaron dentro del rango premenopáusico. No se observó una reducción progresiva de marcadores de recambio óseo con la administración anual repetida. En estudios a largo plazo con animales, el Acido Zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar negativamente la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en experimentos a largo plazo con ratas y monos han revelado la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, a saber, una reducción dependiente de la dosis de la actividad osteoclástica y de la frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en el haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de Acido Zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. En ninguna zona ósea de los animales tratados se apreciaron signos de defectos en la mineralización, acumulaciones aberrantes de osteoide ni presencia alguna de hueso trenzado. Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica: La eficacia y la seguridad del Acido Zoledrónico quedaron demostradas en el estudio multinacional HORIZON-PFT, controlado con placebo, con doble ciego y aleatorizado, que contó con 7736 mujeres de edades comprendidas entre 65 y 89 años, con una puntuación T de densidad mineral ósea (DMO) del cuello femoral igual o menor a -1,5 y, al menos, 2 fracturas vertebrales leves o una moderada, o bien una puntuación T de DMO del cuello femoral igual o menor a -2,5 con o sin indicios de una o varias fracturas vertebrales. Se les administró Acido Zoledrónico una vez al año durante 3 años consecutivos en dosis únicas de 5 mg en solución de infusión de 100 mi, administradas durante al menos 15 minutos cada una de ellas, con un total de 3 dosis. Las dos variables principales de eficacia eran la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas a los 3 años y la incidencia de fracturas de cadera durante una duración mediana de 3 años. Se evaluó la incidencia de fracturas de la cadera y de todas las fracturas clínicas en 7736 mujeres. Se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales en 5661 de estas mujeres. Las mujeres evaluadas con respecto a la incidencia de fracturas vertebrales no recibieron tratamiento simultáneo para la osteoporosis, que sí se permitió en el caso de las mujeres participantes en las evaluaciones de las fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas. El tratamiento simultáneo para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, hormonoterapia restitutiva, tibolona; pero excluyó otros bifosfonatos. Todas las mujeres recibieron entre 1000 mg y 1500 mg de calcio elemental más entre 400 UI y 1200 UI complementarias de vitamina D al día. Efecto sobre la fractura vertebral: El Acido Zoledrónico disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de los 3 años, efecto que se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 1).

El Ácido Zoledrónico disminuyó significativamente el riesgo de aparición, o el empeoramiento, de una o más nuevas fracturas vertebrales al cabo de 1 año (58%), 2 años (68%) y 3 años (67%) (todos los valores de p < 0,0001). El Acido Zoledrónico disminuyó significativamente el riesgo de aparición de una nueva fractura vertebral moderada a grave al cabo de 1 año (60%), 2 años (71 %) y 3 años (70%) (todos los valores de p < 0,0001). Las reducciones de fracturas vertebrales a lo largo de 3 años fueron constantes y significativamente superiores que con el placebo, y ello con independencia de la edad, la región geográfica, la raza, el índice de masa corporal inicial, el número inicial de fracturas vertebrales, la puntuación T de la DMO o el uso previo de bifosfonatos. De manera específica en los pacientes de más de 75 años, los tratados con Acido Zoledrónico presentaron un 61% de reducción del riesgo de fracturas vertebrales en comparación con los pacientes que recibieron placebo (valor de p < 0,0001). Efecto sobre la fractura de cadera: El Acido Zoledrónico demostró un efecto sostenido a lo largo de los 3 años, produciendo una reducción del 40% en el riesgo de fracturas de cadera (IC 95%, 17% a 58%). La incidencia de fracturas de cadera fue de 1,45% para los pacientes tratados con Acido Zoledrónico, comparado al 2,50% para los pacientes tratados con placebo. En las mujeres que no recibieron un tratamiento simultáneo contra la osteoporosis, el Acido Zoledrónico demostró una reducción del 40% (p = 0,0089) en el riesgo de fracturas de cadera durante este período. En las mujeres a las que se les permitió recibir un tratamiento simultáneo contra la osteoporosis, el Acido Zoledrónico demostró una reducción del 42% (p = 0,1707) en el riesgo de fracturas de cadera durante ese período. Las reducciones de fractura de cadera a lo largo de tres años fueron mayores que con el placebo, y ello con independencia de la edad, la región geográfica, la raza, el índice de masa corporal inicial, el número inicial de fracturas vertebrales o la puntuación T de la DMO del cuello del fémur. Efecto sobre todas las fracturas clínicas: El Acido Zoledrónico demostró su superioridad sobre el placebo al reducir la incidencia de todas las fracturas clínicas, vertebrales clínicas y no vertebrales. Se verificaron todas las fracturas clínicas desde los puntos de vista radiológico y clínico. La Tabla 2 ofrece un resumen de los resultados.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO): El Acido Zoledrónico aumentó significativamente la DMC en la columna lumbar, la cadera y el radio distal respecto al tratamiento con placebo en todos los tiempos estudiados (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Acido Zoledrónico dio lugar a un aumento del 6,9% en la DMO en la columna lumbar; 6,0% en toda la cadera; 5,0% en el cuello femoral y del 3,2% en la parte distal del radio a lo largo de los 3 años, comparado con placebo. Histología ósea: La histomoriometría dinámica ósea en 36 pacientes post-menopáusicas con osteoporosis, tratadas con dosis anuales de Acido Zoledrónico durante 3 años mostró un hueso de calidad normal sin indicios de alteración del remodelado óseo ni defectos en la mineralización. El análisis mediante microtomografía computarizada demostró la conservación de la arquitectura del hueso trabecular en pacientes tratadas con Acido Zoledrónico en comparación con placebo. Marcadores de recambio óseo: Se evaluaron la fosfatasa alcalina específica ósea (FAEO), el propéptido plasmático aminoterminal del colágeno de tipo I (P1 NP) y los telopéptidos plasmáticos beta carboxiterminales (beta CTx) en subgrupos de entre 517 y 1246 pacientes a intervalos periódicos durante el estudio. El tratamiento con una dosis de 5 mg anuales de Acido Zoledrónico reduce los marcadores del recambio óseo hasta niveles premenopáusicos. Las dosis repetidas no conducen a reducciones adicionales de los marcadores del recambio óseo. Efecto sobre la altura: En el estudio de osteoporosis de 3 años se midió anualmente la altura en posición de pie utilizando un estadiómetro. El grupo tratado con Acido Zoledrónico presentaba aproximadamente 2,5 mm (4,2 mm frente a 6,7 mm) menos de pérdida de altura comparado con el de placebo (IC 95%: 1,6 mm; 3,5 mm) [p < 0,0001]. Días de discapacidad: El Acido Zoledrónico redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y redujo significativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debido a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todos con valores de p < 0,01). Eficacia clínica en la prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: La eficacia y/o seguridad de Acido Zoledrónico en la prevención de fracturas clínicas en pacientes con fractura de cadera por traumatismo leve reciente quedaron demostradas en el estudio HORIZON-RFT, un estudio multinacional, controlado con placebo, aleatorizado, con diseño de doble ciego, en el que participaron 2127 varones y mujeres de entre 50 y 95 años de edad, es decir, de 74,5 años de edad en promedio. Se evaluó la incidencia de fracturas clínicas, incluidas las fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en 2127 varones y mujeres con fractura de cadera por traumatismo leve reciente (producida en un plazo de 90 días); a quienes se mantuvo en observación y tratamiento durante un promedio de 2 años. Se permitieron los siguientes tratamientos simultáneos contra la osteoporosis: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de sustitución hormonal, tibolona, DH EA, ipriflavona, así como testosterona, como sustituto hormonal en caso de hipogonadismo masculino, pero no se permitió el uso de otros bifosfonatos ni de hormona paratiroidea. El Acido Zoledrónico se administró por infusión intravenosa una vez al año, como dosis única de 5 mg en 100 ml de solución, durante 15 minutos como mínimo hasta que al menos 211 pacientes del estudio presentaron fracturas clínicas confirmadas. Todos los participantes recibieron suplementos diarios de entre 1000 y 1500 mg de calcio elemental y de entre 800 y 1200 UI de vitamina D. El principal criterio de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas a lo largo del estudio. Efecto en todas las fracturas clínicas: En el ensayo HORIZON-RFT, el tratamiento con Acido Zoledrónico redujo significativamente la incidencia de cualquier fractura clínica en un 35%. Hubo asimismo una reducción del 46% del riesgo de fractura vertebral clínica y una reducción del 27% del riesgo de fractura no vertebral con Acido Zoledrónico. En el grupo del Acido Zoledrónico el riesgo de que ocurriese una fractura de cadera subsiguiente fue un 30% menor, aunque esta reducción careció de significancia estadística.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): En el ensayo HORIZON-RFT, el tratamiento con Acido Zoledrónico redundó en un aumento significativo de la DMC en el cuello del fémur y la cadera en comparación con el placebo en todos los tiempos estudiados (12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Acido Zoledrónico dió lugar a un aumento del 5,4% en la cadera completa y del 4,3% en el cuello del fémur a los 24 meses en comparación con el placebo. Los resultados fueron igualmente significativos en lo que concierne a las determinaciones de la DMO en el cuello del fémur. Tratamiento de la osteoporosis masculina: La eficacia y seguridad de Acido Zoledrónico en varones con osteoporosis u osteoporosis significativa secundaria a hipogonadismo se ha valorado en un estudio aleatorizado, multicéntrico, con doble ciego y controlado con tratamiento activo, realizado en 302 hombres de entre 25 y 86 años de edad (media: 64 años). La duración del ensayo fue de 2 años. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran Acido Zoledrónico, administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 ml infundidos durante 15 minutos, con un total de 2 dosis, o 70 mg de alendronato a la semana por vía oral durante 2 años. Todos los participantes recibieron 1000 mg de calcio elemental más entre 800 y 1000 UI complementarias de vitamina D al día. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al alendronato en cuanto a cambio porcentual de la DMC de columna lumbar a los 24 meses desde el inicio. La infusión anual de Acido Zoledrónico no fue inferior a la administración semanal de alendronato en cuanto al cambio porcentual de la DMO de la columna lumbar a los 24 meses desde el inicio (Acido Zoledrónico 6,1% comparado con alendronato 6,2%). Los incrementos porcentuales en la DMO de la columna lumbar a los 12 meses también fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Enfermedad ósea de Paget (denominada osteítis deformante): La enfermedad ósea de Paget es un trastorno esquelético crónico y focal que se caracteriza por un incremento importante y desordenado del remodelado óseo. La excesiva resorción ósea osteoclástica se sigue de la formación de un nuevo hueso osteoblástico irregular, que conduce a la sustitución de la arquitectura ósea normal por una estructura ósea desorganizada, incrementada y debilitada. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad ósea de Paget varían desde la ausencia de síntomas a una grave morbilidad debida a dolor y deformidad de los huesos, fracturas patológicas y complicaciones neurológicas y de otro tipo. La fosfatasa alcalina plasmática, que es el índice bioquímico de actividad de la enfermedad que se utiliza con mayor frecuencia, ofrece una medida objetiva de la gravedad de ésta, así como de la respuesta al tratamiento. En dos ensayos clínicos bien controlados, comparativos y aleatorizados de 6 meses, realizados en pacientes con enfermedad ósea de Paget, el Acido Zoledrónico demostró una respuesta superior y mas rápida en comparación con el risedronato. Además, los marcadores bioquímicos de la formación resorción del hueso demostraron la normalización del recambio óseo en más pacientes tratados con Acido Zoledrónico que entre los tratados con risedronato. Eficacia clínica del tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: Para evaluar la eficacia de Acido Zoledrónico en enfermedad de Paget se evaluaron pacientes de ambos sexos con enfermedad ósea de Paget primaria entre leve y moderada (concentración media de la fosfatasa alcalina plasmática entre 2,6 y 3,0 veces por encima del límite superior normal de referencia específica para la edad al integrarse en el estudio) confirmada mediante pruebas radiológceas. La eficacia de una infusión de 5 mg de Acido Zoledrónico frente a dosis orales diarias de 30 mg de risedronato administradas durante 2 meses fue demostrada en 2 ensayos clínicos comparativos, adecuadamente controlados, de 6 meses de duración. Se definió la respuesta terapéutica de dos formas: ya sea como la normalización de la fosfatasa alcalina plasmática, o como la reducción de al menos el 75% de la concentración en exceso que ésta presentaba al iniciar el estudio al cabo de 6 meses. Por exceso de la fosfatasa alcalina plasmática se entiende la diferencia entre la concentración medida y el punto medio del intervalo normal de concentración. En ambos ensayos, el Acido Zoledrónico produjo una respuesta terapéutica superior y más rápida que el risedronato y normalizó el recambio óseo de un mayor número de pacientes, tal como evidenciaron los marcadores bioquímicos de la formación ósea (fosfatasa alcalina plasmática, propéptido aminoterminal plasmático del colágeno de tipo I [P1NP]) y de la resorción (CTx 1 plasmático [telopéptido carboxiterminal del colágeno de tipo I] y AIfa-CTx urinario). En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, Acido Zoledrónico mostró una superior respuesta terapéutica del 90% (158/176) y un porcentaje de normalización de la fosfatasa alcalina plasmática del 63% (111/176) en comparación con el 47% (81/171) y el 26% (45/171), respectivamente, del risedronato (todos los valores de p < 0,001). Al cabo de 6 meses Acido Zoledrónico mostró porcentajes de respuesta y normalización del 96% (169/176) y del 89% (156/176) en comparación con el 74% (127/171) y el 58% (99/171) con el risedronato (todos los valores de p < 0,001). En los resultados reunidos, al cabo de 6 meses con Acido Zoledrónico y el risedronato se observaron disminuciones similares en la evaluación del dolor con respecto al inicio. En la Tabla 4 se presenta la respuesta terapéutica por subgrupos.

Se estimó que los pacientes que respondieron al tratamiento al final del estudio básico de 6 meses eran elegibles para iniciar un período prolongado de seguimiento. De los 143 pacientes tratados con Acido Zoledrónico y 107 pacientes tratados con risedronato que iniciaron un período prolongado de observación, tras una duración mediana de seguimiento de 18 meses a partir del momento de la dosis, 141 pacientes tratados con Acido Zoledrónico mantenían su respuesta terapéutica en comparación con 71 pacientes tratados con risedronato. Esto corresponde a un 96% de reducción del riesgo de recaída en los pacientes tratados con Acido Zoledrónico en comparación con los pacientes tratados con risedronato. En 7 pacientes con enfermedad ósea de Paget se llevó a cabo una evaluación anatomopatológica del hueso 6 meses después de tratarlos con 5 mg de Acido Zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea pusieron en evidencia un hueso de características normales, sin indicio alguno de remodelado anómalo ni defectos de la mineralización. Dichos resultados concordaron con los indicios de normalización del recambio óseo provenientes de los marcadores bioquímicos. Estudios de seguridad ósea: Se investigaron, la relación dosis-respuesta y la duración del efecto de una inyección intravenosa única de Acido Zoledrónico (0,8 - 500 mcg/kg) en ratas adultas ovariectomizadas durante 8 meses después de la administración, lo cual corresponde aproximadamente a 8 ciclos de remodelado durante 2,7 años en los seres humanos. Se observó que una dosis única de Acido Zoledrónico las protegía de la pérdida ósea inducida por la ovariectomía; tanto la magnitud como la duración del efecto dependían de la dosis. Las 2 dosis más elevadas, 100 y 500 mcg/kg, aumentaron de forma significativa la densidad mineral ósea total, el volumen de hueso trabecular, el número de trabéculas y la densidad de conexiones en grado superior al de las ratas pseudooperadas que sirvieron de control. Las dosis inferiores produjeron un efecto menor y menos prolongado. Las pruebas mecánicas que se hicieron al final del estudio evidenciaron un aumento de la solidez del hueso dependiente de la dosis, en grado superior al de los controles pseudooperados que habían recibido la dosis mayor. El análisis histomorfométrico y la determinación de las concentraciones plasmáticas de osteocalcina confirmaron que existía formación de hueso 32 semanas después de la inyección, incluso a la dosis más elevada de 500 mcg/kg. Esta dosis de las ratas es aproximadamente 3,4 veces superior a la dosis de 5 mg administrada a un pacjente de 50 kg. Idénticos indicios de una mejora dependiente de la dosis, de la masa y de la solidez del hueso se obtuvieron al administrar inyecciones subcutáneas semanales de Acido Zoledrónico a ratas ovariectomizadas (0,3 a 7,5 mcg/kg durante 52 semanas) y a hembras ovariectomizadas de macaco (0,5 a 12,5 mcg/kg durante 69 semanas). En términos generales, los resultados proporcionan pruebas preclínicas de la eficacia y la seguridad ósea del Acido Zoledrónico administrado en dosis con relevancia clínica. Además, se realizaron 2 estudios en ratas ovariectomizadas (tratamiento de 12 meses con 0,3; 1,5 y 7,5 mcg/kg) y en hembras ovariectomizadas de macacos (tratamiento de 16 meses con 0,5; 2,5 y 12,5 mcg/kg) que recibieron inyecciones subcutáneas una vez por semana. El tratamiento con Acido Zoledrónico evitó, de forma proporcional a la dosis, todos los cambios inducidos por la ovariectomía en la densidad mineral ósea, la mecánica ósea y los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, tanto en el plasma como en la orina. Con frecuencia, la dosis intermedia resultaba eficaz; en cambio, la dosis menor tenía un efecto nulo o sólo ligero. El tratamiento fue bien tolerado y no se registraron acontecimientos clínicos adversos significativos en ninguna de las especies. En ambos experimentos, los análisis de la histomorfometría estática o dinámica de los huesos indicaron que el Acido Zoledrónico evitaba, de forma dependiente de la dosis, los cambios inducidos por la ovariectomía, tanto en el hueso trabecular como en el haversiano. Más aún, no hubo indicios de anomalías en la medula ósea, ni signos de defectos de la mineralización, no hubo acumulación de osteoide ni tampoco se observó hueso trenzado. Salvo por su gran poder antirresortivo, el efecto del Acido Zoledrónico en el hueso fue cualitativamente similar al ya publicado de otros bifosfonatos. Estos resultados obtenidos en un roedor y en un primate evidencian la seguridad ósea de un régimen de administración más frecuente y con una dosis total anual que es unas 5 a 8 veces superior a la dosis única anual prevista en los seres humanos (la dosis en humanos es de 5 mg). Farmacocinética: La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de Acido Zoledrónico a 64 pacientes con metástasis ósea en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración, produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis. Una vez iniciada la infusión de Acido Zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, tras lo cual tiene lugar un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un período prolongado ulterior de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1 % de las concentraciones máximas. El Acido Zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con semividas de 0,24 horas (t1/2 alfa) y de 1,87 horas (t1/2 beta), seguido por una larga fase de eliminación con una semivida de eliminación terminal de 146 horas (t1/2 gama). No se observa una acumulación plasmática de principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. El Acido Zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud en la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración corporal total es de 5,04 ± 2,5 litro/hora, con independencia de la dosis, del sexo, de la edad, de la raza o del peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de Acido Zoledrónico es de 34% y de 36%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución del 30% de la concentración de Acido Zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas con el tiempo. No se han efectuado estudios específicos de interacción farmacológica con el Acido Zoledrónico. Dado que el Acido Zoledrónico no se metaboliza en los seres humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo o irreversible o ambas cosas a la vez de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de las sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del Citocromo P450. El Acido Zoledrónico no se une en grandes proporciones a las proteínas plasmáticas (aproximadamente entre un 43% y un 55%) y la unión es independiente de su concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con gran capacidad de unión a proteínas. Poblaciones especiales: La depuración renal del Acido Zoledrónico es directamente proporcional a la depuración de creatinina, representando el clearance renal un 75 ± 33% del clearance de creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en el ABC (0-24h), de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación del fármaco tras dosis múltiples independientemente de la función renal, que sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de Acido Zoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (clearance de creatinina: 50-80 ml/min) y moderada hasta un clearance de creatinina de 35 ml/min. No es posible establecer recomendaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), puesto que se dispone de datos limitados en esta población. Datos de toxicidad preclínica: Toxicidad aguda: La dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humana recomendada basada en el ABC) administrada como infusión durante 15 minutos, fue bien tolerada, sin efectos renales. Toxicidad tras dosis múltiples: En los estudios de infusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del Acido Zoledrónico en ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como infusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, 6 veces en total (para una dosis acumulada que corresponde a niveles del ABC de aproximadamente 6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que 5 perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2-3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios de administración intravenosa en bolo, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y perros respectivamente, pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas. La administración repetida a largo plazo, con exposiciones acumuladas que exceden la exposición humana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento con prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del fármaco. Toxicidad en la reproducción: Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis ≥ 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos de calcio. Potencial carcinogénico y mutagénico: El Acido Zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

Indicaciones.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera en varones y mujeres. Tratamiento de la osteoporosis en hombres. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget (osteítis deformante).

Dosificación.

Se debe hidratar apropiadamente a los pacientes antes de la administración de Drolzen. La administración de paracetamol o ibuprofeno luego de la administración de Drolzen puede reducir la incidencia de síntomas de reacción de fase aguda. A continuación se proporcionan las dosis recomendadas de Drolzen para pacientes con clearance de creatinina mayor a 35 mI/min. Drolzen no debe ser utilizado en pacientes con clearance de creatinina menor a 35 mI/min. No se ha establecido la duración óptima de tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos, por lo que se recomienda a los profesionales sanitarios la reevaluación periódica de la necesidad del tratamiento con bifosfonatos en cada paciente, particularmente después de 5 años de tratamiento. Tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica es una infusión intravenosa única de 5 mg de Drolzen administrada una vez al año, durante no menos de 15 minutos. Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Drolzen. Las mujeres post-menopáusicas requieren un promedio de 1200 mg de calcio y 400-800 UI de vitamina D diarios. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: La dosis recomendada para la prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera es una infusión intravenosa única de 5 mg de Drolzen administrada una vez al año durante no menos de 15 minutos. En los pacientes tratados para prevenir las fracturas clínicas tras una fractura de cadera se recomienda el aporte suplementario de calcio y vitamina D (ver Advertencias). Tratamiento de la osteoporosis en varones: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis en varones es una infusión intravenosa única de 5 mg de Drolzen administrada una vez al año, durante no menos de 15 minutos. Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Drolzen, cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente (ver Advertencias). Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, Drolzen sólo debe ser prescripto por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una infusión intravenosa única de 5 mg de Drolzen. El tiempo de infusión no debe ser inferior a 15 minutos y administrada a una tasa de infusión constante. Para reducir el riesgo de hipocalcemia, todos los pacientes con enfermedad de Paget deberán recibir 1500 mg de calcio elemental diarios en dosis divididas (750 mg 2 veces al día, o 500 mg tres veces al día) y 800 UI de vitamina D diarios, especialmente en las 2 semanas siguientes a la administración de Drolzen. Se deberá informar a todos los pacientes acerca de la importancia de la suplementación con calcio y vitamina D para mantener los niveles de calcio sérico, y acerca de los síntomas de hipocalcemia (ver Advertencias). Retratamiento de la enfermedad ósea de Paget: Tras un único tratamiento de la enfermedad de Paget con Drolzen se observa un período de remisión prolongado en pacientes respondedores. No se dispone de datos específicos respecto a la repetición del tratamiento. Sin embargo, se debe considerar una repetición del tratamiento con Drolzen en pacientes que hayan sufrido alguna recidiva, tomando como referencia los incrementos de la fosfatasa alcalina sérica, en pacientes cuyas cifras de fosfatasa alcalina sérica no se hayan normalizado, o en pacientes con síntomas, tal como dicta la práctica médica. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ningún ajuste de dosis (ver Farmacología). Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No es necesario reajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y la eliminación fueron similares en pacientes ancianos y en individuos más jóvenes. Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia del Drolzen en niños y adolescentes menores de 18 años, por consiguiente Drolzen no se debe usar en estos grupos etarios. Modo de administración: Administrar como una solución única a través de una vía de infusión continua separada con toma de aire. El tiempo de infusión de Drolzen no debe ser inferior a 15 minutos, administrando a una velocidad de infusión constante. Una vez abierto el frasco-ampolla, utilizar la solución de inmediato. Durante la preparación de la infusión deben seguirse técnicas asépticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier bifosfonato o a alguno de los excipientes. Hipocalcemia (ver Advertencias y Precauciones). Embarazo y lactancia (ver Uso en poblaciones especiales - Embarazo - Lactancia). Pacientes con clearance de creatinina menor de 35 ml/min (ver Advertencias - Disfunción renal).

Reacciones adversas.

Osteoporosis post-menopáusica y enfermedad ósea de Paget: En el estudio multinacional de Fase III HORIZON-PFT, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado, que contó con 7736 mujeres de edades comprendidas entre 65 y 89 años (ver Farmacología) no se observaron diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos graves en comparación con el placebo y la mayoría de los eventos adversos fueron entre leves y moderados. Se administró Acido Zoledrónico una vez al año durante 3 años consecutivos, con un total de 3 dosis. En concordancia con la administración intravenosa de los bifosfonatos, se ha asociado el Acido Zoledrónico con los siguientes síntomas luego de la infusión: fiebre (18,1%), mialgia (9,4%), síntomas pseudogripales (7,8%), artralgia (6,8%) y cefalea (6,5%), la mayoría de los cuales aparecieron durante los 3 días posteriores a la administración de Acido Zoledrónico. La mayoría de esos síntomas fueron de naturaleza entre leve y moderada y cesaron durante los 3 días posteriores a su aparición. La incidencia de tales síntomas disminuyó marcadamente con las dosis sucesivas de Acido Zoledrónico. La incidencia de los síntomas posteriores a la dosis que aparecen durante los 3 días que siguen a la administración de Acido Zoledrónico se puede reducir en aproximadamente un 50% con la administración de paracetamol o ibuprofeno poco tiempo después de la administración de Acido Zoledrónico. La Tabla 5 muestra las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100) y raras (≥ 1/1000, < 1/10000) asociadas al Acido Zoledrónico.

Fibrilación auricular: En el estudio de 3 años de duración del que participaron mujeres post-menopáusicas con diagnóstico de osteoporosis (HORIZON-PFT), la incidencia general de fibrilación auricular fue del 2,5% de las pacientes (96 de 3862) en el grupo de Acido Zoledrónico y del 1,9% (75 de 3852) en el grupo placebo. La tasa de eventos adversos serios en forma de fibrilación auricular fue del 1,3% en el grupo de Acido Zoledrónico (51/3862) frente al 0,6% en el grupo del placebo (22/3852). Se desconoce cuál es el mecanismo que subyace tras este aumento de la incidencia de fibrilación auricular. La desigualdad observada en este estudio no se observó en otros ensayos clínicos efectuados con Acido Zoledrónico. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: En el ensayo HORIZON-RFT, la mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados y no fue necesario interrumpir el tratamiento. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 38% en el grupo de Acido Zoledrónico y del 41% en el grupo placebo. En la Tabla 6 se enumeran las reacciones adversas presuntamente relacionadas con el fármaco (a juicio del investigador) que ocurrieron más de una vez en los pacientes que recibieron Acido Zoledrónico tras una fractura de cadera por traumatismo leve; se han ordenado por clase de órgano o sistema según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000).

Tratamiento de la osteoporosis masculina: La incidencia de eventos adversos graves en varones con osteoporosis u osteoporosis significativa secundaria a hipogonadismo fue similar en el grupo de Acido Zoledrónico y en el de alendronato. El porcentaje de pacientes que experimentó al menos un evento adverso fue comparable en el grupo de tratamiento de Acido Zoledrónico y en el de alendronato, con la excepción de una mayor incidencia de síntomas posteriores a la dosis en el grupo de Acido Zoledrónico (que aparecen durante los tres días que siguen a la infusión). El perfil de tolerabilidad y seguridad general de Acido Zoledrónico en varones con osteoporosis fue similar al notificado en el estudio de Acido Zoledrónico en osteoporosis post-menopáusica. La Tabla 7 presenta las reacciones adversas presuntamente relacionadas con el fármaco (a juicio del investigador) que ocurrieron más de una vez en los pacientes que recibieron Acido Zoledrónico, y que, o bien no se notificaron en el estudio en osteoporosis post-menopáusica o se notificaron con mayor frecuencia en varones con osteoporosis, con la siguiente escala de frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000).

Efectos relacionados al uso de bifosfonatos: Insuficiencia renal: El tratamiento con bifosfonatos intravenosos, entre ellos el Acido Zoledrónico, se ha asociado con la aparición de una disfunción renal, manifestada por un deterioro de la función renal (esto es, un aumento de la creatinina plasmática) y en raros casos, con una insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal se ha observado tras la administración de Acido Zoledrónico, especialmente en pacientes con disfunción renal previa o factores de riesgo adicionales (por ej. edad avanzada, pacientes oncológicos con quimioterapia, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, sin embargo, también se ha observado en pacientes tras una única administración. En el ensayo HORIZON-PFT fueron excluidas las pacientes con un clearance de creatinina basal < 30 ml/min, prueba con tira reactiva en orina=proteína 2 + o aumento en la creatinina sérica > 0,5 mg/ml durante las visitas de selección. En este estudio, el cambio en el clearance de creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y daño renal fueron comparables entre los grupos tratados con Acido Zoledrónico y los que recibieron placebo a lo largo de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina plasmática durante los 10 días que siguieron a la administración, en el 1,8% de los pacientes tratados con Acido Zoledrónico frente a un 0,8% de los que recibieron placebo. En el ensayo del tratamiento de la osteoporosis masculina, la modificación del clearance de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de la insuficiencia y

la disfunción renales en los grupos de Acido Zoledrónico y de alendronato fueron comparables durante 2 años. Resultados de laboratorio: En el ensayo clínico HORIZON-PFT, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de la administración de Acido Zoledrónico. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia. En el ensayo HORIZON-RFT y en los ensayos de tratamiento de la osteoporosis masculina ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio interiores a 1,87 mmol/l como resultado del tratamiento. En los ensayos de la enfermedad ósea de Paget se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1% de los pacientes, que remitió en todos los casos. Reacciones locales: Tras la administración de Acido Zoledrónico se comunicaron reacciones locales en el sitio de la infusión (0,7%), tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor y en el 0,5% de los pacientes que recibieron el placebo. En el ensayo de tratamiento de osteoporosis masculina se observó un porcentaje de eventos del 2,6% en el grupo del Acido Zoledrónico y del 1,4% en el grupo de alendronato. Osteonecrosis de la mandíbula: De forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula), predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos, incluyendo al Acido Zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de estos informes se refieren a pacientes oncológicos después de extracciones dentales u otras cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo el cáncer diagnosticado, diferentes tratamientos concomitantes (por ejemplo quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y la presencia de comorbilidades (por ejemplo anemia, coagulopatías, infección, afección oral pre-existente). Aunque no se ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía odontológica ya que la recuperación puede ser larga. En el ensayo HORIZON-PFT, que conto con un número elevado de pacientes (7736), se ha comunicado un caso de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Acido Zoledrónico y en un paciente tratado con placebo. Ambos casos se resolvieron. En el ensayo HORIZON-RFT, y en los ensayos de tratamiento de la osteoporosis masculina no se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula. Experiencia poscomercialización: En el período de uso tras la autorización del Acido Zoledrónico se han notificado las reacciones adversas que se mencionan a continuación, debido a que estas notificaciones provienen de una población de tamaño indefinido ya que están sujetas a factores de confusión, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con el tratamiento. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas casos raros de broncoconstricción, urticaria y angioedema, casos aislados de shock/reacción anafiláctica y fracturas atípicas de la región subtrocanteriana y la diáfisis del fémur.

Precauciones.

Drolzen no deberá ser utilizado durante el embarazo. Drolzen puede causar daño fetal si se lo administra a mujeres embarazadas. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta medicación se le deberá informar del daño potencial al feto. No se recomienda la administración de Drolzen a mujeres fértiles, salvo que fuera estrictamente necesario a criterio médico, en cuyo caso se deberá encomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con Drolzen (ver Contraindicaciones y Uso en poblaciones especiales). Dolor musculoesquelético: En la experiencia poscomercialización, en forma infrecuente, se ha comunicado la aparición de dolor intenso y en ocasiones incapacitante de huesos, articulaciones o músculos en los pacientes tratados con bifosfonatos, entre ellos el Acido Zoledrónico. El tiempo hasta el comienzo de los síntomas varió de un día a varios meses después de la institución del fármaco. Se deberá considerar la suspensión del tratamiento con Acido Zoledrónico en el futuro si se desarrollan síntomas severos. La mayoría de los pacientes tuvo alivio de los síntomas después de interrumpir la administración de la medicación. Un subgrupo de pacientes tuvo recurrencia de los síntomas cuando se volvió a administrar el mismo u otro bifosfonato (ver Reacciones adversas). Pacientes con asma: Si bien no se los observó en los estudios clínicos con Acido Zoledrónico, se informaron casos de broncoconstricción en pacientes sensibles a la aspirina que recibían bifosfonatos. Usar Drolzen con cuidado en pacientes sensibles a la aspirina. Fracturas atípicas de fémur: Los estudios epidemiológicos publicados hasta la fecha con confirmación radiográfica sugieren una relación causal entre el uso de bifosfonatos y la aparición de la fractura atípica, que se incrementaría con la duración del tratamiento. Este tipo de fracturas se presentan con una frecuencia muy baja en pacientes que usan bifosfonatos, fundamentalmente para el tratamiento de la osteoporosis, habiéndose estimado que por cada 100 fracturas femorales que previene el tratamiento con bifosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur. Se han notificado fracturas atípicas en la región subtrocantérea y en la diáfisis del fémur, especialmente en los pacientes bajo tratamiento prolongado para osteoporosis. Las fracturas transversales u oblicuas del fémur pueden ocurrir en cualquier lugar del mismo, desde el trocánter menor a la región supracondílea. Estas fracturas atípicas pueden presentarse sin un traumatismo previo o siendo éste mínimo y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur. El mecanismo por el que los bifosfonatos producirían este tipo de fracturas no está bien determinado, aunque se postula que estaría relacionado con la supresión del recambio óseo que producen los bifosfonatos. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo tanto se debe examinar el fémur contralateral en los pacientes que presentan estas fracturas. Se ha comunicado la pobre curación de dichas fracturas. En aquellos pacientes en los que se sospeche la presencia de una fractura atípica de fémur, se debería considerar la suspensión del tratamiento con el bifosfonato en base a la evaluación beneficio / riesgo en cada paciente individual. Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben ser alentados a notificar cualquier dolor en el muslo, cadera e ingle; los pacientes que presentan dichos síntomas deberán ser evaluados para descartar la presencia de una fractura de fémur atípica. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos. El Acido Zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro. El Acido Zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y, por lo tanto, son improbables las interacciones debidas al desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas. El Acido Zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra Drolzen conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente la función renal (por ejemplo aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación). En pacientes con alteraciones de la función renal, la exposición sistémica a medicamentos concomitantes que se excretan primariamente por vía renal, puede verse incrementada. Aminoglucósidos: Se recomienda cautela cuando se administran bifosfonatos, incluido el Drolzen, con aminoglucósidos, debido a que estos fármacos pueden tener un efecto aditivo para reducir el nivel sérico de calcio durante períodos prolongados. No se informó este efecto en los estudios clínicos realizados con Acido Zoledrónico. Diuréticos de asa: También se deberá proceder con cautela al usar Drolzen combinado con diuréticos de asa, debido a un aumento del riesgo de hipocalcemia. Fármacos nefrotóxicos: Se indica tener prudencia al utilizar Drolzen con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos, como por ejemplo los antiinflamatorios no esteroides. Uso en poblaciones especiales: Embarazo (ver Contraindicaciones y Precauciones). Los bifosfonatos se incorporan en la matriz ósea, desde la cual son liberados gradualmente durante períodos de semanas a años. El grado de incorporación de los bifosfonatos en el hueso adulto, y por ende la cantidad disponible para volver a ser liberada a la circulación sistémica, está directamente relacionado con la dosis total y el tiempo de uso de los bifosfonatos. Si bien no existen datos sobre riesgo fetal en humanos, los bifosfonatos causan daño fetal en animales, y los datos en animales sugieren que la absorción de los bifosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso materno. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (por ejemplo anomalías esqueléticas y de otro tipo) si una mujer queda embarazada después de completar un curso de tratamiento con bifosfonatos. No se ha establecido el impacto de variables como el tiempo entre la finalización del tratamiento con bifosfonatos y la concepción, el bifosfonato utilizado en particular, y la vía de administración (intravenosa versus oral) sobre este riesgo. En ratas hembra que recibieron dosis subcutáneas de 0,01; 0,03 o 0,1 mg/kg/día de Acido Zoledrónico comenzando 15 días antes del apareamiento y continuando hasta la gestación, la cantidad de partos con producto muerto aumentó y la sobrevida de los neonatos disminuyó en los grupos que recibieron la dosis intermedia y la dosis alta (= 0,3 veces la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5 mg, basada en una comparación de las ABCS). Se observaron efectos adversos maternos en todos los grupos de dosis (= 0,1 veces la exposición sistémica en humanos luego de una dosis intravenosa de 5 mg, basada en una comparación de las ABCS) y estos incluyeron distocia y mortalidad en el período alrededor del parto en ratas preñadas a las que se les permitió parir. Se consideró que la mortalidad materna estaba relacionada con la inhibición de la movilización del calcio esquelético inducida por el fármaco, resultante en hipocalcemia durante el parto. Este parece ser un efecto de clase de los bifosfonatos. En ratas preñadas que recibieron dosis diarias subcutáneas de 0,1; 0,2 6 0,4 mg/kg de Acido Zoledrónico durante la gestación, se observaron efectos adversos fetales en los grupos que recibieron la dosis intermedia y la dosis alta (alrededor de 2 a 4 veces la exposición sistémica en humanos luego de una dosis intravenosa de 5 mg basada en una comparación de las ABCS). Estos efectos adversos incluyeron aumento de las pérdidas pre y post-implantación, reducción en la cantidad de fetos viables y malformaciones esqueléticas, viscerales y externas fetales. Los efectos esqueléticos fetales observados en el grupo que recibió la dosis alta incluyeron falta de osificación u osificación incompleta de los huesos, huesos engrosados, curvados o acortados, costillas onduladas y acortamiento de la mandíbula. Otros efectos adversos fetales observados en el grupo que recibió la dosis alta incluyeron cristalino reducido, cerebelo rudimentario, reducción o ausencia de lóbulos hepáticos, reducción de lóbulos pulmonares, vasodilatación, paladar hendido, edema. También se observaron variaciones esqueléticas en el grupo que recibió la dosis baja (alrededor de 1,2 veces la exposición sistémica prevista en humanos, basada en una comparación de las ABCS). Se observaron signos de toxicidad materna en el grupo que recibió la dosis alta e incluyeron reducción del peso corporal y del consumo de alimentos, lo cual indica que en este estudio se lograron los niveles máximos de exposición. En conejas preñadas que recibieron dosis subcutáneas de 0,01; 0,03 6 0,1 mg/kg/día de Acido Zoledrónico durante la gestación (en dosis: 0,4 veces la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5 mg, basada en una comparación mg/m2) no se observaron efectos adversos fetales. En todos los grupos de tratamiento se observó mortalidad materna y aborto (en dosis: 0,04 veces la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5 mg basada en una comparación mg/m2). Los efectos adversos maternos estuvieron asociados con hipocalcemia inducida porel fármaco, y pueden haber sido causados por la misma (ver Precauciones). Drolzen no deberá ser utilizado durante el embarazo ni en mujeres fértiles (ver Contraindicaciones y Precauciones). Lactancia: Se desconoce si el Acido Zoledrónico se excreta en la leche materna. Drolzen está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en período de lactancia. Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acido Zoledrónico en niños y adolescentes menores de 18 años. El uso de Drolzen no está indicado en niños. Uso en ancianos: El estudio de osteoporosis post-menopáusica incluyó 3868 pacientes ≥ 65 años de edad tratadas con Acido Zoledrónico, mientras que 1497 tenían, por lo menos, 75 años. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre las pacientes menores de 75 años y las que tenían por lo menos 75 años, salvo por las reducciones de fase aguda que fueron menos frecuentes en las pacientes mayores. Sin embargo, debido a que en los ancianos es más común el deterioro de la función renal, se deberá tener especial cuidado de monitorear la función renal. Los estudios de fase III de Acido Zoledrónico en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget incluyeron 132 pacientes ≥ 65 años de edad tratados con Acido Zoledrónico, mientras que 68 pacientes tratados con Acido Zoledrónico tenían, por lo menos, 75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Deterioro renal: No se recomienda el uso de Acido Zoledrónico en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 35 ml/min). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina ≥ 35 ml/min (ver Advertencias y Farmacología). Deterioro hepático: El Acido Zoledrónico no es metabolizado en el hígado. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de Acido Zoledrónico en pacientes con deterioro hepático. Las dosis únicas de Drolzen no deberán exceder los 5 mg yla duración de la infusión intravenosa no deberá ser inferior a 15 minutos (ver Dosificación). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No existen indicios de que Drolzen afecte la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Advertencias.

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Drolzen, especialmente a los pacientes de edad avanzada y aquellos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Suplemento de calcio y de vitamina D: Tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica: Es importante el aporte adecuado de calcio y de vitamina D en las mujeres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: Se recomienda el aporte suplementario de calcio y de vitamina D en los pacientes que reciben tratamiento para prevenir las fracturas clínicas tras una fractura de cadera. Tratamiento de la osteoporosis en varones: Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los hombres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente. Hipocalcemia y metabolismo mineral: Antes de iniciar el tratamiento con Drolzen, se debe tratar de manera efectiva la hipocalcemia pre-existente con un complemento adecuado de calcio y vitamina D (ver Contraindicaciones). De la misma manera, es necesario tratar debidamente cualquier otro trastorno del metabolismo fosfocálcico (por ejemplo el aumento o la disminución de la funcionalidad de la glándula paratiroidea, cirugía de tiroides, cirugía de paratiroides, síndromes de mala absorción, extirpación de intestino delgado) antes de indicar Drolzen. Se recomienda firmemente el monitoreo clínico de los niveles de calcio y minerales (fósforo y magnesio) en estos pacientes. La enfermedad ósea de Paget se caracteriza por un elevado recambio óseo. Se recomienda especialmente que los pacientes con enfermedad ósea de Paget reciban la dosis diaria recomendada de calcio y vitamina D, sobre todo durante los primeros 10 días que siguen a la administración de Drolzen. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de hipocalcemia. Además el médico debe controlar clínicamente a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Se deberá informar a todas las pacientes post-menopáusicas con osteoporosis acerca de la importancia de la suplementación con calcio y vitamina D para mantener los niveles de calcio sérico (ver Dosificación, Reacciones adversas). Disfunción renal: Después de la administración de Acido Zoledrónico se ha observado insuficiencia renal, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros riesgos, incluyendo edad avanzada, uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, o deshidratación producida después de la administración de Acido Zoledrónico. Raramente se ha producido insuficiencia renal que requiera diálisis o con un desenlace mortal en pacientes con insuficiencia renal subyacente o con alguno de los factores de riesgo descriptos arriba. Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, deben considerarse las siguientes precauciones: El clearance de creatinina debe determinarse antes de cada dosis de Drolzen. No debe utilizarse Drolzen en pacientes con clearance de creatinina < 35 ml/min. El incremento transitorio de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con disfunción renal subyacente. Debe considerarse la monitorización de la creatinina sérica en pacientes de riesgo. Drolzen debe utilizarse con precaución cuando se utilice concomitantemente con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal. Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Drolzen, especialmente a los pacientes de edad avanzada y aquellos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de Drolzen no debe exceder los 5 mg y la duración de la infusión debe ser como mínimo de 15 minutos. Osteonecrosis de la mandíbula: De forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula), predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos, incluyendo al Acido Zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de estos informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (por ejemplo quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y diferentes comorbilidades (por ejemplo anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente). Aunque no se ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga. En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7736 pacientes, se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Acido Zoledrónico y un paciente tratado con placebo. Ambos casos se resolvieron. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos se debe considerar la realización de un examen dental, tomando las medidas preventivas odontológicas apropiadas, en los pacientes con factores de riesgo acompañantes (por ejemplo cáncer, quimioterapia, corticoesteroides, higiene dental deficiente). Mientras que dure el tratamiento, y siempre que sea posible, estos pacientes deberán evitar cualquier intervención cruenta. Si los pacientes desarrollan una osteonecrosis de la mandíbula mientras reciben un tratamiento con bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbarla. No existen datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula en los pacientes que requieren una cirugía dental. El plan de tratamiento de cada paciente deberá basarse en el criterio clínico del médico tratante, tras una evaluación individual de los riesgos y beneficios.

Conservación.

Conservar el producto a una temperatura no mayor de 30 °C. No conservar en heladera.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con sobredosis aguda de la solución de Acido Zoledrónico es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. La sobredosis puede causar deterioro renal clínicamente significativo, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Las reducciones clínicamente relevantes en los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio deberán ser corregidas mediante la administración intravenosa de gluconato de calcio, fosfato de potasio o de sodio, y sulfato de magnesio, respectivamente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/2247. Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), Tel.: (011) 4300-2115. Hospital Nacional Prof. Dr Alejandro Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla.

Principios Activos de Drolzen

Patologías de Drolzen

Laboratorio que produce Drolzen