DORMICUM

SIEGFRIED

Ampollas

Derivado benzodiazepínico.

Composición.

Cada ampolla (3 ml) de Dormicum contiene, como principio activo, 15 mg de Midazolam:8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepina, en un vehículo de cloruro de sodio, ácido clorhídrico,hidróxido de sodio y agua para inyectable c.s.p. 3 ml.

Farmacología.

Acción farmacológica: Midazolam, el principio activo de Dormicum, es un derivado del grupo de las imidazobenzodiazepinas. La base libre es una sustancia lipofílica poco soluble en agua. El nitrógeno básico en posición 2 del anillo imidazobenzodiazepínico transforma la sustancia activa de Dormicum en la forma de sal hidrosoluble con ácidos. Este hecho determina una solución inyectable estable y bien tolerada. La actividad farmacológica de Midazolam se caracteriza por un rápido comienzo de acción y de corta duración como consecuencia de su acelerada transformación metabólica. Debido a su escasa toxicidad, Midazolam posee un amplio espectro terapéutico. Midazolam es un sedante de acción muy rápida e hipnoinductor de pronunciada intensidad. Ejerce también efectos ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante. Después de la administración parenteral se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda acontecimientos que sucedieron durante el pico de actividad del fármaco). Farmacocinética: Absorción después de la inyección intramuscular: La absorción de Midazolam del tejido muscular es rápida y completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en el lapso de 30 minutos. La biodisponibilidad es superior al 90%. Absorción después de la administración rectal: Midazolam se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima se logra en el lapso de 30 minutos. La biodisponibilidad es de aproximadamente 50%. Distribución: Cuando Dormicum es inyectado por vía i.v., la curva de concentración plasmática en función del tiempo muestra dos fases diferentes de distribución. El volumen de distribución calculado en estado de equilibrio es de 0,7 a 1,2 l/kg de peso corporal. Los estudios registran una ligadura proteica del 96 al 98%. Tanto en la experimentación animal como en los seres humanos se ha demostrado que Midazolam atraviesa la barrera placentaria y penetra en la circulación fetal. Pequeñas cantidades de Midazolam se hallan en la leche materna. Metabolismo: Midazolam se metaboliza rápida y completamente. El metabolito primario es el alfa-hidroxi-Midazolam. La fracción de la dosis extraída del hígado ha sido estimada en 40-50%. Se han hallado muchos medicamentos para inhibir la producción de este metabolito in vitro. Para algunas de estas drogas éste ha sido verificado in vivo (ver Interacciones). Eliminación: En voluntarios sanos, la vida media de eliminación es de 1,5 a 2,5 horas. El clearance plasmático oscila entre 300 y 400 ml/min. Cuando Midazolam se administra por perfusión i.v. su eliminación cinética no difiere de la que sigue a la administración en bolo. La vida media del principal metabolito, alfa-hidroxi-Midazolam, es más breve que la de la sustancia madre. Este metabolito es conjugado con el ácido glucurónido (inactivación). Los metabolitos se excretan por vía renal. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: En los adultos mayores de 60 años de edad, la vida media de eliminación puede prolongarse hasta tres veces y en algunos pacientes internados en Unidades de Terapia Intensiva que requieren Midazolam por perfusión i.v. para sedación durante un lapso prolongado, hasta seis veces. En estos pacientes la perfusión de una dosis constante origina niveles elevados en plasma en estado de equilibrio. La vida media de eliminación puede también prolongarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y con función hepática alterada. En los niños (3-10 años), la vida media de eliminación es de alrededor de 1-1,5 horas. En neonatos la vida media de eliminación es prolongada con un promedio de 6 horas (3-12 horas) debido a la inmadurez del hígado.

Indicaciones.

Sedación consciente antes de procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local (administración i.v.). Premedicación antes de la inducción de la anestesia (administración i.m. o rectal en los niños). Inducción y mantenimiento de la anestesia. Como agente inductor de inhalación anestésica o componente sedante en anestesia combinada, incluyendo anestesia intravenosa total (inyección i.v., perfusión i.v.). Ataranalgesia en combinación con ketamina en niños (administración i.m.). Sedación prolongada en Unidades de Terapia Intensiva (administración i.v. en bolo o perfusión continua).

Dosificación.

Midazolam es un agente sedativo potente que requiere una administración lenta y una dosificación ajustada a cada paciente. La dosis debe ser individual y titulada para lograr el estado de sedación deseada, según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la medicación concomitante. En adultos mayores de 60 años, pacientes debilitados y con enfermedades crónicas, la dosis debe ser determinada con precaución, teniendo en cuenta los factores especiales relacionados con cada caso. Sedación consciente intravenosa: La inyección intravenosa con Dormicum debe ser administrada en forma muy lenta, a razón de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. El efecto se manifiesta a los 2 minutos de la inyección. En los adultos menores de 60 años la dosis inicial es de 2,5 mg, 5-10 minutos antes de iniciar el procedimiento. Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de 1 mg. Generalmente no se requiere una dosis total superior a 5 mg. En los adultos mayores de 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis debe ser reducida a 1-1,5 mg, 5-10 minutos antes de iniciar el procedimiento. Si es necesario, pueden indicarse dosis adicionales de 0,5-1 mg. Generalmente no se requiere una dosis total superior a 3,5 mg. Anestesia: Premedicación: La premedicación con Dormicum administrado lentamente antes de una intervención, produce sedación (inducción del sueño o somnolencia y alivio del temor) y amnesia preoperatoria. Dormicum también puede administrarse combinado con anticolinérgicos. La premedicación se indica habitualmente 20-60 minutos antes de la inducción anestésica. Administración intramuscular: En adultos menores de 60 años, la dosis de Dormicum oscila entre 0,07 y 0,1 mg/kg, según el estado general del paciente. La dosis habitual es de 5 mg. En adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis varía entre 0,025 y 0,05 mg/kg. La dosis habitual es de 2-3 mg. En niños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente mayores que en los adultos, según su peso corporal. Una dosis entre 0,08 mg y 0,2 mg/kg de peso ha demostrado ser segura y efectiva. Dormicum debe ser administrado profundamente en una amplia masa muscular, 30 a 60 minutos antes de la inducción anestésica. Administración rectal en niños: La dosis total de Dormicum que varía entre 0,3 y 0,5 mg/kg de peso corporal debe ser administrada 20 a 30 minutos antes de la inducción anestésica. La administración rectal de la solución se realiza mediante un aplicador plástico acoplado al extremo de la jeringa. Si el volumen a administrar es reducido, puede agregarse agua hasta alcanzar un volumen total de 10 ml. Inducción: El nivel deseado de anestesia se alcanza por titulación en forma escalonada. La dosis para inducción i.v. de Dormicum debe ser administrada lentamente, en forma progresiva. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20-30 segundos dejando un intervalo de 2 minutos entre los sucesivos aumentos. En adultos premedicados menores de 60 años, la dosis puede variar entre 0,15 y 0,2 mg/kg, pero generalmente no se requiere una dosis total superior a 15 mg. En pacientes adultos menores de 60 años no premedicados, la dosis puede ser superior (0,3 a 0,35 mg/kg de peso), pero en general no se necesita una dosis mayor de 20 mg. En los adultos mayores de 60 años, debilitados o crónicamente enfermos, se emplearán dosis menores. Mantenimiento: El mantenimiento del nivel deseado de inconciencia puede lograrse ya sea por dosis intermitentes o infusión continua de Dormicum, generalmente en combinación con analgésicos. La dosis de mantenimiento habitual oscila entre 0,03 y 0,1 mg/kg/hora cuando se emplean simultáneamente narcóticos o ketamina. En adultos mayores de 60 años, debilitados o crónicamente enfermos, se requerirán dosis menores. En los niños que reciben ketamina con anestesia (ataralgesia) se recomienda una dosis de Dormicum i.m. de 0,15-0,20 mg/kg. En la mayoría de los casos se logra un nivel de sueño suficientemente profundo después de 2-3 minutos. Sedación intravenosa en Unidades de Cuidados Intensivos: El nivel deseado de sedación se alcanza por titulación escalonada de Dormicum seguida ya sea por infusión continua o bolo intermitente. La dosis de carga i.v. debe ser administrada en forma muy lenta en sucesivos incrementos. Cada aumento de 1-2,5 mg debe ser inyectado durante 20-30 segundos dejando un intervalo de 2 minutos entre uno y otro. La dosis de carga i.v. puede variar entre 0,03 y 0,3 mg/kg,pero generalmente no se requiere una dosis total superior a 15 mg. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de carga puede ser reducida u omitida. La dosis de mantenimiento puede oscilar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/hora. El nivel de sedación puede ser determinado en forma periódica si el estado del paciente lo permite. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, a veces la dosis de mantenimiento puede ser reducida como mínimo al 25% de la dosis habitual. Cuando Dormicum se administra con analgésicos potentes, éstos deben administrarse en primer lugar, para que los efectos sedativos de Dormicum puedan ser titulados con mayor seguridad por encima de cualquier sedación provocada por el anestésico utilizado. Instrucciones posológicas especiales: Compatibilidad con soluciones para infusión: Dormicum ampollas puede ser diluido en las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0,9%, glucosa al 5% y 10%, levulosa al 5%, Ringer y Hartmann, en una proporción de 15 mg de Midazolam por cada 100-1.000 ml de solución a perfundir. Estas soluciones ya preparadas se mantienen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente o durante 3 días a 5°C. La solución de Dormicum ampollas no debe ser diluida con Macrodex 6 % en dextrosa o mezclada con inyecciones alcalinas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al Midazolam, a cualquiera de sus excipientes o a otras benzodiazepinas.

Reacciones adversas.

Dormicum es bien tolerado. La leve disminución de la presión arterial y las pequeñas modificaciones en la frecuencia cardíaca y la respiración son bastante comunes. En raras ocasiones han ocurrido severas reacciones adversas cardiorrespiratorias (depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o paro cardíaco). El riesgo de que se manifiesten estos accidentes que ponen en peligro la vida, es muy grande en adultos mayores de 60 años o pacientes con insuficiencia respiratoria y/o cardíaca preexistentes, sobre todo si la inyección se administra muy rápidamente o en dosis muy altas. Por otra parte, Dormicum debe ser empleado únicamente si se dispone de equipos de reanimación. Los siguientes efectos adversos han sido también observados: Náuseas, vómitos, cefaleas, hipo, laringospasmo, disnea, alucinaciones, sobresedación, somnolencia, ataxia. Puede presentarse amnesia anterógrada al final del procedimiento y en casos aislados se ha comunicado amnesia prolongada. En casos poco frecuentes se han observado efectos paradojales, tales como agitación, hiperactividad y agresividad. También se han registrado movimientos involuntarios (convulsiones tonicoclónicas y temblor muscular). Pueden manifestarse efectos locales en las venas (dolor a la inyección y tromboflebitis). En casos aislados se ha comunicado hipersensibilidad generalizada, desde fenómenos cutáneos hasta reacciones anafilactoideas. En prematuros y recién nacidos se han comunicado convulsiones. Después de la administración i.v. prolongada de Dormicum la discontinuación abrupta del producto puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Se ha observado un estado ligeramente eufórico después de la administración rectal.

Precauciones.

La administración parenteral de Dormicum debe realizarse con especial precaución en grupos de pacientes de alto riesgo: adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas, enfermedad pulmonar obstructiva, insuficiencia renal crónica, disfunción hepática o insuficiencia cardíaca congestiva. Estos pacientes con elevado riesgo quirúrgico requieren dosis menores y ajustadas individualmente y deben ser monitoreados continuamente ante la aparición de signos tempranos de alteración de las funciones vitales. Como con cualquier sustancia con propiedades depresoras sobre el sistema nervioso central y/o propiedades miorrelajantes, es preciso prestar atención cuando se administra Dormicum a pacientes con miastenia gravis debido a la debilidad muscular preexistente. En raras ocasiones, pueden manifestarse reacciones paradojales, tales como agitación, hiperactividad y agresividad. También se han observado movimientos involuntarios (incluyendo convulsiones tonicoclónicas y temblor muscular). Si ocurrieran estos síntomas indicadores de reacciones paradojales, la respuesta a Dormicum debe ser evaluada antes del procedimiento. En prematuros y recién nacidos se han comunicado convulsiones. Dormicum ampollas debe ser utilizado solamente cuando estén disponibles equipos de resucitación, ya que la administración i.v. de Dormicum puede deprimir la contractibilidad del miocardio y provocar apnea. Después de la administración parenteral de Dormicum se recomienda no dar de alta a los pacientes hasta transcurridas tres horas, por lo menos, desde la inyección, y además estar acompañados por una persona responsable. Antes de administrar Dormicum será preciso advertir a los pacientes que se abstengan de conducir vehículos u operar maquinarias durante 12 horas, por lo menos. Después de la administración i.v. prolongada de Dormicum, la abrupta discontinuación del producto puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Por lo tanto, se aconseja una reducción gradual de la dosis. Embarazo: Como con cualquier otro medicamento, no se empleará Dormicum durante los tres primeros meses del embarazo, a menos que el médico tratante lo considere absolutamente imprescindible. Debe tenerse especial cuidado cuando se administran benzodiazepinas en el momento del trabajo del parto y expulsión, debido a que una sola dosis elevada puede producir depresión respiratoria, hipotonía, hipotermia y débil reflejo de succión en el recién nacido. Lactancia: Midazolam pasa a la leche materna y en general no debería administrarse a las madres que amamantan.

Advertencias.

No diluir la solución de Dormicum ampollas con Macrodex 6% en dextrosa. No mezclar las ampollas de Dormicum con inyecciones alcalinas. El Midazolam precipita en bicarbonato sódico. Las ampollas de Dormicum no deben congelarse porque pueden estallar. Además, puede ocurrir precipitación cuando las ampollas se disuelven o agitan a temperatura ambiente. Inspeccione visualmente la solución antes de su uso. Utilice la preparación sólo si la solución es clara y no presenta partículas en suspensión. Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Interacciones.

Dormicum puede potenciar el efecto sedativo central cuando se administra simultáneamente con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. Existe una interacción potencialmente significativa entre Midazolam y los compuestos que inhiben algunas enzimas hepáticas (en particular citocromo P 450 III A). Las experiencias indican claramente que estos compuestos modifican la farmacocinética del Midazolam y pueden inducir una sedación prolongada. Esta reacción se ha verificado hasta el presente in vivo con cimetidina, eritromicina, diltiazem, verapamil, ketoconozol e itraconazol, pero no con ciclosporina y nitrendipina. Por consiguiente, los pacientes que reciben los compuestos citados y otros que inhiben citocromo P450 III A junto a Midazolam deben ser rigurosamente controlados durante las primeras horas después de la administración de Midazolam (los estudios han demostrado que la ranitidina no influye significativamente sobre la farmacocinética de Midazolam administrado por vía parenteral). En un estudio in vitro numerosas sustancias (entre otras, amiodarona, neurolépticos) inhibían la hidroxilación de Midazolam, de lo que se desprende que, teóricamente, son posibles interacciones con otros medicamentos. No obstante, no existen evidencias de que estos resultados sean clínicamente significativos. El alcohol puede potenciar el efecto sedativo del Midazolam.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C. Mantener en su envase original hasta su utilización.

Sobredosificación.

Los síntomas provocados por la sobredosis de Dormicum consisten fundamentalmente en una intensificación de los efectos farmacológicos, depresión central (desde sobresedación hasta coma), confusión mental, letargo y relajación muscular o excitación paradojal. En la mayoría de los casos basta con vigilar las funciones vitales. Sobredosis extremas pueden inducir coma, arreflexia, depresión cardiorrespiratoria y apnea, que requerirán medidas adecuadas para contrarrestarlos (ventilación, apoyo cardiovascular). Con el antagonista de las benzodiazepinas, flumazenil, pueden controlarse los efectos de sobredosis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Para hospitales: Ampollas de 3 ml con 15 mg.

Revisión.

Junio 1998.

DORMICUM

SIEGFRIED

Comprimidos laqueados

Hipnótico, sedante.

Composición.

Dormicum comprimidos laqueados 7,5 mg: Cada comprimido laqueado contiene Midazolam (como maleato) 7,5 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, Celulosa microcristalina, Almidón pregelatinizado, Estearato de magnesio, Hidroxipropilmetilcelulosa, Talco, Dióxido de titanio. Dormicum comprimidos laqueados 15 mg: Cada comprimido laqueado contiene Midazolam (como maleato) 15 mg. Excipientes: Lactosa, Celulosa microcristalina, Almidón de maíz, Estearato de magnesio, Hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit, Polietilenglicol 6000, Polietilenglicol 400, Talco, Dióxido de titanio, Carboximetilcelulosa sódica, Índigo carmín 85%. Dormicum comprimidos laqueados contiene lactosa. Para advertencias sobre lactosa, véase Precauciones y advertencias.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Dormicum es un inductor de hipnosis que se caracteriza por una acción corta y de rápido inicio. Por lo general, el comienzo del sueño se produce menos de 20 minutos después de la ingesta de Dormicum y la duración del sueño vuelve a la normalidad en función de la edad del paciente. Dormicum también posee propiedades ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Afecta la psicomotricidad luego de la administración de dosis únicas y/o múltiples, pero solamente causa cambios hemodinámicos mínimos. En los pacientes tratados con una dosis adecuada, se logra un nivel de sueño apropiado, sin observarse ninguna interferencia con el rendimiento o capacidad de respuesta posterior. Farmacodinamia: Midazolam, el principio activo de Dormicum, es un derivado del grupo de las imidazobenzodiazepinas. Su base libre es una sustancia lipofílica, poco soluble en agua. El nitrógeno básico en la posición 2 del sistema de anillos de las imidazobenzodiazepinas permite que el componente activo de Dormicum forme sales con ácidos solubles en agua. La acción farmacológica de Midazolam se caracteriza por un rápido comienzo de acción y de corta duración como consecuencia de su acelerada transformación metabólica. Debido a su escasa toxicidad, Midazolam posee un amplio espectro terapéutico. Al igual que con otras benzodiazepinas, se presume que la unión agonista a los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABAA) en el sistema nervioso central es responsable de su efecto clínico. La hipótesis correspondiente supone que las benzodiazepinas no activan directamente a los receptores del GABAA, sino que requieren el ligando endógeno, es decir GABA, para ejercer su acción. Midazolam es un sedante de acción muy rápida e hipnoinductor de pronunciada intensidad. Posee también propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Eficacia clínica: Diversos estudios clínicos controlados, como así también varios estudios de laboratorio sobre el sueño, han demostrado que Dormicum disminuye el tiempo hasta el inicio del sueño y prolonga su duración sin afectar cuantitativamente el sueño REM. Se reducen las fases de vigilia y el sueño posee un efecto restaurador más marcado. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral de Dormicum, la absorción de Midazolam es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos oscila entre 30 y 70%. Las características farmacocinéticas de Midazolam son lineales, en el rango de dosis por vía oral de 7,5 hasta 20 mg. Se alcanza el pico de las concentraciones plasmáticas de 70 - 120 ng/ml al cabo de una hora de la administración de una dosis única de 15 mg de Midazolam comprimidos. La ingesta concomitante de alimentos demora el tiempo hasta alcanzar el pico de la concentración plasmática aproximadamente una hora (tmáx con alimentos = 1,7 h; tmáx en ayunas = 1 hora), evidenciando una menor velocidad de absorción de Midazolam. La vida media de absorción es de 5 a 20 minutos. Distribución: La distribución tisular de Midazolam es rápida: La fase de distribución se completa dentro de 1 a 2 horas desde la administración por vía oral. El volumen de distribución en estado de equilibrio (estacionario) es de 0,7 - 1,2 l/kg después de la administración intravenosa. Midazolam se une a las proteínas plasmáticas en un 96 - 98%. La albúmina es la principal responsable de esta unión. También se produce un lento e insignificante pasaje al líquido cefalorraquídeo. En los seres humanos, se ha demostrado que Midazolam atraviesa lentamente la barrera placentaria y penetra en la circulación fetal. Media a una hora después de la administración de 15 mg por vía oral, la proporción entre la concentración sérica fetal (sangre del cordón umbilical) y la concentración sérica materna fue de 0,6 - 1,0. En los recién nacidos, la vida media de eliminación del Midazolam y de sus principales metabolitos es de aproximadamente 6,3 horas. También se han detectado pequeñas cantidades de Midazolam en la leche materna. Biotransformación: Midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. Menos del 1% de la dosis se detecta en la orina sin alterar. Midazolam es hidroxilado por la isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Las dos isoenzimas, CYP3A4 y CYP3A5, participan activamente en el metabolismo oxidativo hepático de Midazolam y los dos principales metabolitos producidos son 1'-hidroxiMidazolam (también denominado a-hidroxiMidazolam) y 4-hidroxiMidazolam. El principal metabolito urinario y plasmático es a-hidroxiMidazolam. El 60 - 80% de la dosis es glucuronizado y se excreta en la orina en forma de a-hidroxiMidazolam conjugado. La concentración plasmática de a-hidroxiMidazolam puede alcanzar 30 - 50% de los valores correspondientes a la droga madre. El metabolito a-hidroxiMidazolam es farmacológicamente activo, y contribuye significativamente (en alrededor del 34%) en los efectos del Midazolam oral. En el metabolismo oxidativo de Midazolam, no se han detectado evidencias de polimorfismo genético (véase Interacciones). Eliminación: La vida media de eliminación en los voluntarios sanos jóvenes oscila entre 1,5 - 2,5 horas. Midazolam es un fármaco no acumulativo cuando se toma una vez por día. La administración múltiple no induce enzimas metabólicas específicas. La vida media de eliminación del metabolito a-hidroxiMidazolam es inferior a una hora. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En los voluntarios de sexo masculino mayores de 60 años de edad, la vida media de eliminación de Midazolam fue significativamente más prolongada (en un factor de 2,5) en comparación con los jóvenes que participaron como voluntarios. En los hombres de edad avanzada que se ofrecieron como voluntarios, se observó una disminución marcada del clearance total de Midazolam y un aumento significativo de la biodisponibilidad del comprimido oral. Sin embargo, no se registró ninguna diferencia importante en las voluntarias de edad avanzada de sexo femenino en comparación con las más jóvenes. Pacientes con insuficiencia renal: Las características farmacocinéticas de Midazolam no se modifican en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el principal metabolito de Midazolam, glucurónido de a-hidroxiMidazolam, que se excreta por el riñón, se acumula cuando existe una insuficiencia renal grave. Esta acumulación provoca un efecto de sedación más prolongado. Por lo tanto, Midazolam oral será administrado con suma precaución a los pacientes que presenten insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: Las propiedades farmacocinéticas de Midazolam se alteraron significativamente en los pacientes con enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada. En particular, como consecuencia de una disminución del clearance hepático, la eliminación de la vida media fue prolongada y la biodisponibilidad absoluta de Midazolam oral incrementada en forma significativa en los pacientes cirróticos comparados con los del grupo control. Pacientes con sobrepeso: Se ha observado un mayor volumen de distribución de Midazolam en los pacientes con sobrepeso. Por consiguiente, en éstos la vida media de eliminación de Midazolam es más prolongada en comparación con los de peso corporal normal (5,9 contra 2,3 horas). La biodisponibilidad oral de Midazolam fue similar cuando se comparó a los pacientes con sobrepeso con aquellos de peso corporal normal. Esta característica puede requerir un monitoreo más prolongado luego de la cirugía. Se deberá advertir a los pacientes sobre el hecho de que el efecto del Midazolam puede ser más duradero. Datos Preclínicos Sobre Seguridad: Mutagénesis y carcinogénesis: En los estudios a largo plazo realizados en ratas y ratones, se han observado tumores hepáticos y de tiroides. Por regla general, estos hallazgos no pueden extrapolarse a los seres humanos. Los resultados de los estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo señalan que no cabe esperar que se produzcan efectos mutagénicos, clastogénicos o aneugénicos durante el empleo de Midazolam. Toxicidad reproductiva: Al igual que todas las benzodiazepinas, Midazolam atraviesa la barrera placentaria. Teratogenicidad: En los estudios realizados en ratas y ratones, Midazolam no mostró señales de teratogenicidad. Sin embargo, se han observado evidencias de trastornos de conducta en la descendencia de progenitoras expuestas a benzodiazepinas.

Indicaciones.

Tratamiento de corta duración del insomnio primario (según DSM IV). Sedación en la premedicación antes de las intervenciones quirúrgicas o los procedimientos de diagnóstico.

Dosificación.

Por lo general, se debe utilizar siempre la dosis mínima que resulta efectiva durante el menor plazo posible. No se debe suspender el tratamiento en forma abrupta o repentina. Dosis habitual: Pacientes adultos: La dosis estándar en los adultos es de 7,5 a 15 mg. Pacientes pediátricos: Para los niños y adolescentes, la dosis recomendada para la sedación en la premedicación es de 0,2 a 0,5 mg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 20 mg). Pautas posológicas especiales: En los pacientes adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos gravemente enfermos o de alto riesgo, la dosis habitual es de 7,5 mg. Dado que el efecto sedante es más marcado en los pacientes de edad avanzada, esta población también puede estar expuesta a un mayor riesgo de depresión respiratoria y circulatoria. Por consiguiente, Dormicum se debe utilizar con suma precaución en dichos pacientes, y en caso de ser necesario, se deberá optar por una dosis menor. En los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, esta dosis inferior también puede ser adecuada. Dormicum se debe utilizar con suma precaución en estos grupos de pacientes. En caso de necesidad, se deberá optar por la administración de una dosis menor. Es posible iniciar el tratamiento con la mitad de un comprimido de 7,5 mg. En los que presenten insuficiencia renal grave, puede ocurrir acumulación del principal metabolito de Midazolam, glucurónido de a-hidroxiMidazolam, lo cual puede tener un efecto de sedación más pronunciado y prolongado, y además, provocar una depresión circulatoria y respiratoria clínicamente significativa. Por consiguiente Dormicum debe ser administrado con sumo cuidado en estos pacientes. La dosis recomendada es de 7,5 mg y, en caso de ser necesario, se deberá optar por una dosis menor. Por lo general, la dosis de 7,5 mg también es suficiente para los trastornos del sueño situacionales. En caso de que el tratamiento con la dosis recomendada y otras medidas sigan siendo ineficaces, tales como una mejor higiene del sueño o el tratamiento de la enfermedad subyacente relacionada con el trastorno del sueño, esta dosis puede ser aumentada hasta un máximo de 15 mg. Para la premedicación en pacientes adultos, se deberá administrar Dormicum 7,5 a 15 mg por vía oral, 30 a 60 minutos antes del procedimiento a realizar, salvo cuando se prefiera la vía parenteral (véase el Prospecto Información para Profesionales de Dormicum solución para inyección). Forma de administración: Teniendo en cuenta el rápido inicio de acción, Dormicum debe ingerirse entero con líquido, inmediatamente antes de ir a dormir. Se puede tomar Dormicum en cualquier momento del día, siempre y cuando exista la seguridad de contar con un período ininterrumpido, de por lo menos, 7 a 8 horas de sueño a partir de ese momento. Se debe tener en cuenta que existe un riesgo de amnesia anterógrada (véase Reacciones adversas). El tratamiento siempre debe iniciarse con la dosis más baja recomendada. No se debe exceder la dosis máxima recomendada, ya que esto podría aumentar el riesgo de desarrollar efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo posiblemente una depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente significativa. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible y, por lo general, no debe exceder el plazo de 2 semanas. Un período más corto puede ser suficiente; si bien puede ser necesario prolongar la duración del tratamiento, pero en tal caso se debe efectuar una reevaluación cuidadosa. No se suspenderá el tratamiento de manera abrupta. Al finalizar el mismo, se recomienda discontinuar Dormicum en forma gradualmente decreciente que se adecuará a cada paciente individual.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a Midazolam, a cualquiera de sus excipientes o a otras benzodiazepinas. Insuficiencia respiratoria grave. Trastornos del sueño en niños y adolescentes (1 - 18 años de edad). Insuficiencia hepática grave. Miastenia gravis. Síndrome de apnea durante el sueño. Tratamiento coadyuvante con ketoconazol, itraconazol, voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo las combinaciones de inhibidores de la proteasa que contienen ritonavir (véase Interacciones).

Reacciones adversas.

En general, se puede esperar el desarrollo de fatiga durante el tratamiento con Midazolam: Este síntoma se produce sobre todo al principio del tratamiento y normalmente desaparece con la administración repetida. Se ha reportado mayor riesgo de caídas y fracturas en pacientes que reciben benzodiazepinas. Este riesgo se incrementa en caso de uso concomitante de sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en pacientes de edad avanzada. La aparición de los siguientes efectos adversos se ha informado muy raramente después de la administración de Dormicum comprimidos. Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad y angioedema. Trastornos psiquiátricos: Trastorno emocional, confusión. Estos eventos ocurren principalmente al inicio de la terapia y, por lo general, desaparecen con la administración repetida. Trastornos ocasionales de la libido. Una depresión preexistente puede reaparecer durante el tratamiento con benzodiazepinas. Reacciones paradojales tales como nerviosismo, agitación, confusión, apatía, agresión, reacciones de ira, delirios, depresión, pesadillas, alucinaciones, euforia, psicosis, comportamiento inapropiado u otros trastornos de la conducta. En caso de ocurrir este tipo de reacciones, será necesario discontinuar el medicamento. En los pacientes de edad avanzada es mayor la probabilidad de experimentar estos episodios. Dependencia: El uso de Midazolam, aún en las dosis terapéuticas, puede conducir al desarrollo de dependencia física después de la administración prolongada. La suspensión abrupta de la medicación puede estar vinculada con síntomas de abstinencia o fenómenos de rebote, tales como insomnio por efecto de rebote, cambios de humor, ansiedad, nerviosismo y convulsiones por abstinencia. Se puede producir dependencia psicológica. El abuso puede asociarse a un cuadro de politoxicomanía. Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones prolongadas (más comunes en recién nacidos prematuros y bebés cuyas madres tomaron Midazolam durante el embarazo), somnolencia diurna, cefalea, mareos, pérdida de atención, ataxia, temblores, estupor, sedación, hiperactividad psicomotora. Estos fenómenos ocurren predominantemente al inicio de la terapia y, por lo general, desaparecen con la administración repetida. Cuando se utiliza Midazolam como premedicación, puede contribuir a una sedación posquirúrgica. Midazolam puede producir amnesia anterógrada, aún con la administración de las dosis terapéuticas. El riesgo aumenta con la dosis. El efecto amnésico puede eventualmente estar asociado con conductas inapropiadas. La amnesia anterógrada todavía puede estar presente al final de la intervención y durar incluso más tiempo en casos aislados. Trastornos oculares: Diplopía. Este fenómeno ocurre predominantemente al inicio de la terapia y, por lo general, cede con la administración repetida. Trastornos cardíacos: Insuficiencia cardíaca, incluyendo paro cardíaco; aumento de la frecuencia cardíaca. Trastornos vasculares: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Depresión respiratoria, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, laringospasmo. La probabilidad de eventos potencialmente fatales es mayor en adultos mayores de 60 años de edad y en pacientes con problemas respiratorios o insuficiencia cardíaca preexistentes, especialmente si la dosis es muy elevada (véase Precauciones y advertencias). Trastornos gastrointestinales: Trastornos gastrointestinales, náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad bucal, espasmos del diafragma. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas como urticaria, erupción cutánea, prurito. Sistema musculosquelético y del tejido conjuntivo: Debilidad muscular. Este fenómeno ocurre predominantemente al inicio de la terapia y por lo general cede con la administración repetida. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos asociados con el uso de Dormicum al siguiente teléfono 0810-333-5431. En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

General: Es necesario informar a los pacientes acerca de las siguientes precauciones y advertencias: Dormicum no constituye una monoterapia aprobada para la psicosis y la depresión asociada con insomnio (existe un riesgo de suicidio en estas condiciones). En estos casos, se deberá priorizar el tratamiento de la enfermedad subyacente. Las benzodiazepinas deben ser utilizadas con mucho cuidado en pacientes con antecedentes de abuso de medicamentos recetados, drogadicción y/o consumo de alcohol. Como ocurre con otros medicamentos que provocan sedación, se debe tener mayor precaución en pacientes con depresión del sistema nervioso central, insuficiencia respiratoria y/o pacientes con trastornos renales, hepáticos o ancianos. No se recomienda la coadministración de Midazolam oral con nefazodona, fluconazol o eritromicina (véase Interacciones). Es posible que se retrase el tiempo de eliminación de la droga durante el tratamiento concomitante con agentes depresores del sistema nervioso central y con productos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (particularmente las isoenzimas del sistema del citocromo P4503A), tales como eritromicina, saquinavir, cimetidina o nefazodona (véanse Contraindicaciones; e Interacciones). La dosis de Midazolam deberá ser adaptada cuidadosamente: Reducida durante la coadministración con eritromicina, diltiazem, verapamilo y saquinavir; incrementada durante el empleo asociado con carbamazepina, fenitoína y rifampicina (véase Interacciones). Se deberá advertir al paciente que no es conveniente la ingesta simultánea de alcohol, dado que esta combinación puede potenciar los efectos adversos que provocan ambas sustancias. Dado que las interacciones entre Dormicum, por una parte, y el alcohol u otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, por la otra, pueden llegar a alterar la conducta normal, se deberá evitar el consumo de alcohol antes o durante la terapia con Dormicum, así como la administración de Dormicum a pacientes que reciben alguna otra medicación que actúa sobre el sistema nervioso central (véase Interacciones). Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada, pacientes gravemente enfermos o de alto riesgo, pacientes con insuficiencia cardiovascular o respiratoria: Para este grupo de pacientes la dosis habitual es de 7,5 mg. La probabilidad de una incidencia de efectos adversos, tales como depresión circulatoria o respiratoria, es mayor cuando se administra Midazolam a dichos pacientes. Dormicum debe usarse con gran precaución en esta población; en caso de necesidad, será conveniente optar por una dosis menor. Pacientes con insuficiencia hepática: Dormicum se debe administrar con precaución en este grupo de pacientes, debido a un cambio en su perfil farmacocinético (prolongación de la vida media de eliminación, mayor biodisponibilidad). Pacientes con sobrepeso: En estos pacientes aumenta el volumen de distribución de Midazolam, llevando a la prolongación de la vida media de eliminación del medicamento, lo que requiere un monitoreo más prolongado después de la cirugía. Tolerancia: Des

Conservación.

Comprimidos laqueados con 7,5 y 15 mg: Los comprimidos deben conservarse a temperatura inferior a 30° C. Mantenerlos en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz y del calor. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

Síntomas: Los síntomas de una sobredosis de Dormicum consisten principalmente en una potenciación del efecto terapéutico (confusión, ataxia, disartria, nistagmo). Una sobredosis de Dormicum rara vez pone en riesgo la vida cuando el fármaco es administrado solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. En general, si el coma sobreviene, tiene una duración de unas pocas horas, pero también puede ser más prolongado y cíclico, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiazepinas son más graves en los pacientes con enfermedades respiratorias. Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otras sustancias depresoras del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol. Tratamiento: Monitorear los signos vitales del paciente e instrumentar las medidas de apoyo adecuadas de acuerdo con la condición clínica del paciente. En particular, estos pacientes pueden requerir tratamiento sintomático por efectos sobre los sistemas cardiorrespiratorio o nervioso central. Se debe evitar con métodos adecuados una mayor absorción; por ejemplo, implementando un tratamiento con carbón activado dentro de 1 a 2 horas. Si éste se utiliza, es obligatorio proteger las vías respiratorias en pacientes somnolientos. El lavaje gástrico puede considerarse en casos de ingesta mixta, en la primera hora después de la ingestión, pero no como una medida rutinaria. En caso de reducción severa de las funciones biológicas del SNC, se puede considerar el uso de flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas. Se debe administrar bajo estrecha supervisión. Debido a su corta vida media (aproximadamente 1 hora), es necesario seguir controlando a los pacientes que recibieron flumazenil después de la desaparición de sus efectos. El flumazenil debe utilizarse con extrema precaución en los pacientes que toman medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Para mayor información sobre el empleo correcto de este fármaco, véase el Prospecto Información para Profesionales respectivo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.

Presentación.

Dormicum comprimidos laqueados 7,5 mg: Envase conteniendo 20 comprimidos laqueados. Dormicum comprimidos laqueados 15 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos laqueados.

Revisión.

Julio 2015.