DIVALPREX^®

GADOR

Anticonvulsivante.

Composición.

Cada comprimido gastrorresistente de DIVALPREX^® 250 contiene: Divalproato de sodio (equivalente a 250 mg de ácido valproico)...269,05 mg Excipientes: Sílica coloidal anhidra, Almidón 1500, Povidona K 25, Hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Talco, Dióxido de titanio, Citrato de trietilo, Laca rojo punzó 4 R, Color amarillo FD y C N° 6 laca, Vainillina, Opaglos GS 2-0700* c.s. *Compuesto por: Goma laca, Cera Carnauba y Cera blanca. Cada comprimido gastrorresistente de DIVALPREX^® 500 contiene: Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) 538,1 mg Excipientes: Sílica coloidal anhidra, Almidón 1500, Povidona K 25, Hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Talco, Dióxido de titanio, Citrato de trietilo, Laca rojo punzó 4 R, Vainillina, Opaglos GS 2-0700c.s. *Compuesto por: Goma laca, Cera Carnauba y Cera blanca.

Farmacología.

Farmacodinamia: Divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual valproato ejerce su efecto terapéutico. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica está relacionada a concentraciones cerebrales incrementadas de ácido gama-aminobutírico (GABA). Farmacocinética: Absorción/Biodisponibilidad: Si bien el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y formulación administrada, cuando se lo emplea en forma crónica es poco probable que la eficacia de valproato como anticonvulsivante se vea afectada. Sin embargo al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la T_max y C_max entre los diferentes fármacos que contienen valproato. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso. La administración conjunta de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Posología y Forma de Administración). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato. Distribución: Unión a las proteínas: La unión de valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde aproximadamente el 10% a 40 mcg/ml hasta el 18,5% a 130 mcg/ml. La unión de valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas o insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (por ejemplo, aspirina). Por el contrario, valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones Medicamentosas). Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total). Metabolismo: Valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la betaoxidación mitocondrial, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal. Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución de valproato total son de 0,56 l/h/1,73 m² y de 11 litros/1,73 m², respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución de valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m² y de 92 l/1,73 m². La vida media terminal promedio de valproato como monoterapia tiene un rango entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 a 1000 mg. Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ejemplo, los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance de valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes. Poblaciones Especiales: Neonatos: Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación de valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Niños: Los pacientes pediátricos (entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos. Ancianos: La capacidad de los pacientes añosos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Posología y Forma de Administración). Pacientes con alteraciones de la función hepática: (Ver Contraindicaciones y Advertencias): La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. También está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Pacientes con alteraciones de la función renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas. Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico: La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable de los tipos bioactivos de valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/ml hasta 18,5% a 130 mcg/ml. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son más elevadas de lo previsto. Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/ml de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores. En manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta alcanzar la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de entre 50 y 125 mg/ml (Ver Posología y Forma de Administración).

Indicaciones.

Epilepsia: DIVALPREX^® está indicado como tratamiento único o combinado en pacientes con crisis parciales complejas que se presenten aisladas o asociadas con otro tipo de crisis. DIVALPREX^® también está indicado como tratamiento único o combinado en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como adyuvante en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio o pérdida del conocimiento acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos. Manía: DIVALPREX^® está indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, vuelo de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad. La eficacia fue establecida en estudios de tres semanas de duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar y que estaban internados por manía aguda. La seguridad y eficacia de divalproato de sodio en el tratamiento prolongado de la manía, es decir, durante más de tres semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan DIVALPREX^® para su empleo por períodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente en particular. Migraña: DIVALPREX^® está indicado para la profilaxis de las cefaleas migrañosas. No existe evidencia que avale la utilidad del divalproato de sodio en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea. Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga (ver Advertencias, Embarazo; Precauciones, Información para los pacientes).

Dosificación.

Los comprimidos de DIVALPREX^® se administran por vía oral y deben ingerirse enteros, sin masticar. Epilepsia. Crisis parciales complejas: El divalproato de sodio ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y pacientes pediátricos mayores de 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas. Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, clonazepam, diazepam, etosuximida, lamotrigina, tolbutamida y/o fenitoína pueden verse afectadas (Ver Interacciones Medicamentosas). Monoterapia y terapia adjunta: Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60 mg/kg/día. En terapia adjunta, si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá administrarse en dosis divididas. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Dado que el valproato puede interactuar con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones Medicamentosas). Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes, pueden ser reducidas habitualmente en aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con divalproato, o postergarse por 1 ó 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitoreados durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones. Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se deberá administrar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas (ver Farmacología Clínica). Debido a que la dosificación de DIVALPREX^® se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones). Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un status epilepticus con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias). Conversión de la terapia con ácido valproico a la terapia de divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico, el tratamiento con divalproato de sodio deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con DIVALPREX^®, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados. Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas (50 y 125 mcg/ml). Las concentraciones máximas generalmente se alcanzan aproximadamente en 14 días. La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Generalmente, lo deseable es un tratamiento farmacológico que se extienda más allá de haber logrado una respuesta inicial, tanto para el mantenimiento de dicha respuesta, como para la prevención de nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los beneficios de divalproato de sodio con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no existen datos que se refieran específicamente al tratamiento prolongado de la manía con divalproato de sodio, la seguridad del tratamiento a largo plazo con divalproato de sodio está avalada por estudios clínicos de más de 3 meses de duración. Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1000 mg/día. Los estudios clínicos no presentaron evidencia de que mayores dosis produjeran mayor eficacia. Recomendaciones posológicas generales: Posología en pacientes ancianos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. La dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente (ver Advertencias). Episodios adversos dosis-dependiente: La incidencia de eventos adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato ≥110 mcg/ml en mujeres oì ≥135 mcg/ml en hombres (ver Precauciones). Se deberaì evaluar el beneficio del mayor efecto terapeìutico con dosis maìs altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación gastrointestinal podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo. Dosificación en pacientes tomando Rufinamida: Pacientes estabilizados con rufinamida antes de recibir la prescripción de valproato deberían comenzar el tratamiento con valproato a dosis bajas, y titular a una dosis clínicamente efectiva (ver Precauciones - Interacciones Medicamentosas). Niñas y mujeres con capacidad de gestación: Valproato se debe iniciar y supervisar por un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia, trastorno bipolar o migraña. Valproato no se debe utilizar en niñas, ni en mujeres con capacidad de gestación, a menos que otros tratamientos no sean efectivos o tolerados. Valproato se prescribe y dispensa de acuerdo al Plan de Prevención de Embarazo (ver recuadro en Advertencias). Valproato se debe prescribir preferiblemente como monoterapia y a la menor dosis efectiva, si fuera posible como formulaciones de liberación prolongada. La dosis diaria debe ser dividida en al menos dos dosis individuales.

Contraindicaciones.

DIVALPREX^® está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la Epilepsia: en el embarazo, a menos que no exista otro tratamiento alternativo adecuado. En mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazo. Tratamiento del trastorno bipolar y tratamiento profiláctico de la migraña: en el embarazo. En mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazo. El divalproato de sodio no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa, a pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias), a pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la formulación. También está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG (ver Advertencias - Hepatotoxicidad).

Reacciones adversas.

Epilepsia: Eventos adversos en terapia adjunta de las crisis parciales complejas: El divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado siendo los efectos adversos de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo. Dado que los pacientes también estaban tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia ≥5%) fueron: Generales: cefalea, astenia, fiebre. Sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, anorexia, dispepsia, constipación. Sistema nervioso: somnolencia, temblor, mareos, diplopía, ambliopía / visión borrosa, ataxia, nistagmus, labilidad emocional, anormalidades del pensamiento, amnesia. Sistema respiratorio: síndrome gripal, infección, bronquitis, rinitis. Otros: alopecia, pérdida de peso. Eventos adversos en monoterapia con divalproato de sodio en crisis parciales complejas: Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia ≥5%) fueron: Generales: astenia. Sistema digestivo: náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, anorexia, dispepsia. Sistema hemolinfático: trombocitopenia, equimosis. Sistema metabólico/nutricional: aumento de peso, edema periférico Sistema nervioso: temblor, somnolencia, mareos, insomnio, nerviosismo, amnesia, nistagmus, depresión. Sistema respiratorio: infección, faringitis, disnea. Piel y faneras: alopecia. Sentidos especiales: ambliopía/visión borrosa, tinnitus. Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en no más del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio. Generales: lumbalgia, dolor de pecho, malestar. Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema hemolinfático: petequias. Trastornos metabólicos/nutricionales: aumento de TGO y TGP. Sistema musculoesquelético: mialgia, sacudidas espasmódicas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Sistema respiratorio: sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis. Piel y faneras: rash, prurito, piel seca. Sentidos especiales: perversión del gusto, visión anormal, otitis media, sordera. Sistema urogenital: incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria. Manía: Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para interrumpir el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia > 5%) fueron: Sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia. Sistema nervioso: somnolencia, mareos. Otros: astenia, rash, lesiones accidentales. Además se registraron los siguientes eventos adversos en más del 1%, pero no más del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio. Generales: dolor torácico, escalofríos, escalofríos y fiebre, fiebre, dolor y rigidez de cuello. Sistema cardiovascular: hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia y vasodilatación. Sistema digestivo: anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal. Sistema hemolinfático: equimosis. Trastornos metabólicos/nutricionales: edema, edema periférico. Sistema musculoesquelético: artralgia, artrosis, calambres en las piernas, sacudidas espasmódicas. Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía, trastornos del pensamiento, vértigo. Sistema respiratorio: disnea, rinitis. Piel y faneras: alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea. Sentidos especiales: ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, otalgia, dolor ocular, tinnitus. Sistema genitourinario: dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria. Migraña: Los eventos adversos fueron en su mayoría bien tolerados, en general, leves a moderados. Los eventos adversos como razón principal de la discontinuación del tratamiento ( > 1% de los pacientes tratados) fueron: alopecia (6%), náuseas o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), aumento de TGO y TGP (1%), depresión (1%). Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia > 5%) fueron: Sistema digestivo: náuseas, dispepsia, diarrea, vómitos, dolor abdominal, aumento del apetito. Sistema nervioso: astenia, somnolencia, mareos, temblor. Otros: aumento de peso, dolor lumbar, alopecia. Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en no más del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio. Generales: dolor de pecho, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar. Sistema cardiovascular: vasodilatación. Sistema digestivo: anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico), estomatitis. Sistema hemolinfático: equimosis. Trastornos metabólicos/nutricionales: edema periférico, aumento de TGO y TGP. Sistema musculoesquelético: calambres en las piernas, mialgia. Sistema nervioso: sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del pensamiento, vértigo. Sistema respiratorio: aumento de la tos, disnea, rinitis, sinusitis. Piel y faneras: prurito, rash. Sentidos especiales: conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto, tinnitus. Sistema genitourinario: cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal. Experiencia Post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas luego de la aprobación de uso de Divalproato de sodio. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar una estimación confiable de su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Dermatológicos: cambio de color y textura del cabello, fotosensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica, trastornos de las uñas y lecho ungueal, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Psiquiátricos: alteración emocional, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, alteración en la atención, trastornos en el aprendizaje y deterioro del comportamiento. Neurológicos: convulsión paradójica. Se han reportado casos de deterioro cognitivo agudo o subagudo y cambios en el comportamiento (apatía o irritabilidad) con pseudoatrofia cerebral en imágenes asociada con el tratamiento con Valproato. Ambos, los cambios cognitivos y de comportamiento y la pseudoatrofia cerebral revirtieron parcial o totalmente luego de la discontinuación del valproato. Hubo reportes de encefalopatía aguda o subaguda en ausencia de niveles elevados de amonio, niveles elevados de valproato, o cambios en neuroimágenes. La encefalopatía revertió parcial o totalmente luego de la discontinuación del valproato. Musculoesqueléticos: fracturas, disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y debilidad. Hematológicos: Linfocitosis relativa, macrocitosis, leucopenia, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia Incluyendo la forma macrocítlca con o sin deficiencia de folatos, anemia aplástica, agranulocltosls y porfiria intermitente aguda. Endócrinos: Menstruación irregular, amenorrea secundaria, hiperandrogenismo, hirsutismo, nivel de testosterona elevado, aumento mamario, galactorrea, inflamación de la glándula paratiroidea, poliquistosis ovárica, disminución de las concentraciones de carnitina, hiponatremia, hiperglucemia y secreción inapropiada de HAD. Se han registrado casos aislados de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Metabolismo y nutrición: Aumento de peso. Reproductivo: aspermia, azoospermia, disminución del conteo de espermatozoides, disminución de la motilidad de espermatozoides, infertilidad masculina y morfología anormal de espermatozoides. Genitourinarios: Enuresis e infección del tracto urinario. Sentidos: Pérdida de la audición. Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, dolor óseo, bradicardia, vasculitis cutánea, retraso en el desarrollo. Riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo: Valproato tiene efectos teratogénicos que pueden causar malformaciones congénitas y también puede ocasionar trastornos graves del desarrollo neurocognitivo en los hijos expuestos durante el embarazo. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente teléfono (+54-11) 4340-0866 o por la página web: http://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilanciay/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Precauciones.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (por ej. Ertapenem, Imipenem, Meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas del Ácido Valproico a niveles subterapéuticos y en consecuencia producir pérdida del control de las convulsiones. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de Ácido Valproico después del inicio del tratamiento con Carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de Ácido Valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones (ver Precauciones - Interacciones Medicamentosas). Reacción del fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica: Se ha reportado reacción del fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman valproato, también conocido como hipersensibilidad multiorgánica, DRESS puede ser fatal o poner en riesgo la vida. Típicamente, DRESS, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción, y/o linfadenopatía, en asociación con otro sistema de órganos involucrado, como ser hepatitis, nefritis, anormalidades hematológicas, miocarditis o miositis a veces similar a una infección viral aguda. Frecuentemente se presenta eosinofilia. Debido a que este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar implicados. Es importante mencionar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como ser fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aun cuando la erupción no es evidente. Si tales signos y síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Valproato debería ser discontinuado y no ser reanudado si no se puede establecer una alternativa etiológica para los signos y síntomas. Hiperamoniemia: La hiperamoniemia se ha reportado en asociación con la terapia con divalproato y puede presentarse aún con tests de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicados o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio. Debería considerarse la hiperamoniemia en pacientes que se presenten con hipotermia (ver Precauciones). Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con valproato. Deberán iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamoniemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes, y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con valproato. Hiperamoniemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha visto asociada con hiperamoniemia con o sin encefalopatía en pacientes que habían tolerado cada una de las drogas por separado. Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamoniémica a menudo incluyen alteraciones agudas en los niveles de conciencia y/o función cognitiva con letargia o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamoniemia. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen luego de la interrupción de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia con topiramato está asociada con hiperamoniemia. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden presentar mayor riesgo de hiperamoniemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones). Hipotermia: En pacientes en tratamiento con valproato, se ha reportado hipotermia (disminución no intencional de la temperatura corporal a < 35 ° C), en asociación o en ausencia de hiperamoniemia. Este evento adverso puede ocurrir también en pacientes medicados concomitantemente con topiramato y valproato, después de comenzar el tratamiento con topiramato o de incrementar su dosis diaria (Ver Interacciones Medicamentosas). Se debe suspender el tratamiento con valproato en los pacientes que desarrollan hipotermia, la cual puede manifestarse con letargo, confusión, coma y alteraciones significativas de otros sistemas, tales como el sistema respiratorio y cardiovascular. El manejo clínico debería incluir el dosaje de amonio en sangre. Monitoreo de concentración plasmática de droga: Dado que Divalproato de sodio puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de Valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapia, según indicación clínica (ver Precauciones - Interacciones Medicamentosas). Efecto en pruebas tiroideas y de cetonas: El Valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria. Se han registrado alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de Valproato. Se desconoce su significado clínico. Efecto en HIV y replicación de virus CMV: Existen estudios in vitro que sugieren que el Valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si es que existen. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben Valproato, o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV. Medicación residual en heces: Se han notificado casos raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales se produjeron en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluida Ileostomía o colostomía) o funcionales con tiempos de tránsito gastrointestinal cortos. En algunos informes, los residuos del medicamento se produjeron en el contexto de la diarrea. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de Valproato en pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y el estado clínico de los pacientes. Si estuviera clínicamente indicado, podrá considerarse el tratamiento alternativo.

Advertencias.

Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica. Deberá tenerse precaución cuando se administre DIVALPREX^® a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años presentan un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas anteriormente. En estos pacientes, DIVALPREX^® deberá administrarse con extrema cautela y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia con valproato ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad. Pa

Interacciones.

Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance de valproato Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar el clearance de valproato. Fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar el clearance de valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes. En cambio, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450 (antidepresivos), ejercen poco efecto sobre el clearance de valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación. Debido a estas variaciones en el clearance de valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes. La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética de valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente importante: Aspirina: Un estudio que comprendió la coadministración de aspirina en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) y valproato en niños (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de la beta-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en presencia de la aspirina. Se deberá observar precaución al coadministrar valproato y aspirina. Felbamato: Un estudio que comprendió la coadministración de 1200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/ml) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó la concentración máxima media de valproato a 133 mcg/ml (aumento adicional del 16%). Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Antibióticos carbapenémicos: Se ha informado de una reducción clínicamente significativa de la concentración sérica del Ácido Valproico en pacientes tratados con antibióticos carbapenémicos (por ej. Ertapenem, Imipenem, Meropenem; esta no es una lista completa) que puede producir pérdida del control de las crisis. No se ha dilucidado el mecanismo de esta interacción. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de Ácido Valproico después del inicio del tratamiento con Carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de Ácido Valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las crisis (ver Precauciones). Anticonceptivos orales que contienen estrógenos: Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos pueden incrementar el clearance de valproato, pudiendo llevar a una disminución de la concentración de valproato y un aumento potencial de la frecuencia de las crisis. Los médicos deberían monitorear las concentraciones séricas de valproato y la respuesta clínica cuando se añade o discontinúa algún medicamento que contiene estrógenos. Rifampicina: Un estudio que comprendió la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración de rifampicina (600 mg/día) reveló un aumento del 40% en el clearance oral de valproato. Podrá ser necesario un ajuste en la dosis de valproato cuando se coadministre con rifampicina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no importante: Antiácidos: Un estudio que comprendió la coadministración de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato. Clorpromazina: Un estudio que comprendió la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos mínimos del valproato. Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Cimetidina y Ranitidina: La cimetidina y la ranitidina no afectan el clearance del valproato. Efectos del valproato sobre otras drogas: El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas. La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción habitual. Esta lista no estará nunca completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Drogas con las que se ha observado una interacción de valproato potencialmente importante: Amitriptilina / Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) provocó un 21% de disminución en el clearance plasmático de amitriptilina y un 34% de disminución en el clearance neto de nortriptilina. En raras ocasiones los informes post-comercialización revelaron una mayor concentración de amitriptilina con la coadministración de valproato. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina. Carbamazepina / 10,11-Epóxido Carbamazepina: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de 10,11-epóxido carbamazepina (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de este tipo de crisis. Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500 mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en sujetos sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución de diazepam libre se redujeron en un 25% y 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato. Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su clearance total en comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas. Lamotrigina: En un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Se han reportado reacciones cutáneas serias (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) cuando se administró lamotrigina concomitantemente con valproato. Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el clearance plasmático del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato. Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos del barbitúrico o del valproato. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario. Primidona: La primidona se metaboliza a un barbitúrico y, por lo tanto, puede interactuar con valproato en forma similar al fenobarbital. Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos (n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato. El clearance y el volumen de distribución aparente de la fenitoína libre disminuyeron un 25%. Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos. Tolbutamida: Cuando en experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumento de 20 a 50%. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento. Warfarina: En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta un 32,6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre DIVALPREX^® a pacientes que reciben anticoagulante. Zidovudina: En 6 pacientes HIV-seropositivos, el clearance de zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada 8 horas); la vida media de zidovudina no se vio alterada. Rufinamida: Basado en un análisis farmacocinético, el clearance de rufinamida fue disminuido por Valproato. Las concentraciones de rufinamida aumentaron de < 16% a 70%, dependiendo de la concentración de valproato. Los pacientes estabilizados en rufinamida previamente a la prescripción de valproato, deberían comenzar el tratamiento con valproato a bajas dosis, y titular a una dosis clínicamente efectiva (ver Posología y forma de administración). Similarmente, los pacientes tratados con valproato deberían comenzar a una dosis de rufinamida menor a 10 mg/kg/día (pacientes pediátricos) o 400 mg/día (adultos). Propofol: El uso concomitante de valproato y propofol puede conducir a un incremento de los niveles sanguíneos de propofol. Reducir la dosis de propofol cuando se coadministra con valproato. Monitorear al paciente estrechamente para detectar signos de incremento de la sedación o depresión cardiorespiratoria. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no importante: Acetaminofeno: El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos. Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con clozapina. Litio: La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio. Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en hombres sanos (n=9) disminuyó el clearance plasmático de lorazepam en un 17%. Olanzapina: No se requiere ajuste de dosis para Olanzapina cuando es administrada concomitantemente con valproato. La co-administración de Valproato (500 mg dos veces al día) y Olanzapina (5 mg) a adultos sanos (n=10) provocó una reducción del 15 % en la C_max y una disminución del 35 % en el AUC de Olanzapina. Anticonceptivos esteroides orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres tratadas con valproato (200 mg dos veces por día) durante 2 meses no reveló interacciones farmacocinéticas. Topiramato: La administración concomitante de Ácido Valproico y Topiramato se ha asociado con hiperamoniemia con y sin encefalopatía (ver Advertencias - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones - Hiperamoniemia e Hiperamoniemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato). La administración concomitante de Topiramato con Ácido Valproico también ha sido asociada con hipotermia en pacientes que han tolerado estos dos agentes por separado. Se recomiendan determinaciones de los niveles de amonio en sangre en pacientes que informaron aparición de hipotermia (ver Precauciones - Hipotermia). Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: Carcinogénesis: Se ha observado un aumento de la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo en ratas macho que recibieron altas dosis de ácido valproico. Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos. Mutagénesis: El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (Test de Ames). Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico. Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas adultas y jóvenes, y perros, han demostrado reducción de la espermatogénesis y atrofia testicular a dosis altas. Se desconoce el efecto de valproato sobre el desarrollo testicular, la producción espermática o sobre la fertilidad en seres humanos. Embarazo: Valproato está contraindicado como tratamiento para el trastorno bipolar y la migraña durante el embarazo. Valproato está contraindicado como tratamiento para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya una alternativa adecuada para tratar la epilepsia. Valproato está contraindicado para su uso en mujeres con capacidad de gestación a menos que se cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazo. Riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo: Valproato tiene efectos teratogénicos que pueden causar malformaciones congénitas y también puede ocasionar trastornos graves del desarrollo neurocognitivo en los hijos expuestos durante el embarazo. Malformaciones congénitas: Los datos derivados de dos metanálisis muestran que del 8% al 13% de los hijos de mujeres epilépticas expuestas a monoterapia con valproato durante el embarazo sufren malformaciones congénitas. Esto representa un riesgo más elevado de sufrir malformaciones graves respecto a la población general, para la cual el riesgo es de aproximadamente el 2-3%. Los datos disponibles indican que el riesgo es dosis-dependiente. El riesgo es mayor con dosis elevadas (más de 1g al día) y los datos disponibles no permiten establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista riesgo. Los tipos de malformaciones más frecuentes son los defectos del tubo neural, dismorfias faciales, fisuras de labio y paladar, craneosinostosis, defectos cardiacos, renales y urogenitales, defectos en las extremidades (incluida la aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías que afectan a varios sistemas. La suplementación con ácido fólico antes del embarazo y durante el primer trimestre puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, el cual puede ocurrir en cualquier embarazo, pero no previene las malformaciones congénitas asociadas al uso de valproato durante el embarazo. Trastornos del desarrollo neurocognitivo: La exposición a valproato en el útero puede conllevar efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo es dosis-dependiente, pero los datos disponibles no permiten establecer una dosis umbral por debajo de la cual no existan riesgos. El período gestacional de mayor riesgo para estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de riesgo en cualquier etapa del embarazo. Estudios en niños en edad preescolar con antecedentes de exposición a valproato en el útero muestran que hasta el 30-40% de los niños experimenta retrasos en las etapas iniciales de desarrollo, como por ejemplo hablar y caminar más tarde, capacidades intelectuales disminuidas, aptitudes lingüísticas deficientes (habla y comprensión) y problemas de memoria. El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con antecedentes de exposición a valproato en el útero fue un promedio de 7-10 puntos menor que el de niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque no se puede excluir la influencia de otros factores, existe evidencia en los niños expuestos a valproato de que el riesgo de padecer deficiencias intelectuales es independiente del CI de la madre. Los datos son limitados en cuanto a otras posibles consecuencias a largo plazo. Estos niños presentan también un mayor riesgo de padecer trastornos del espectro autista (aproximadamente tres veces más) y autismo infantil (aproximadamente cinco veces más) que la población general estudiada y podrían presentar una mayor tendencia a desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), aunque los datos sobre esto último son más limitados. Teratogenicidad y efectos sobre el desarrollo mental: Si una mujer planea un embarazo: Para la indicación de epilepsia, si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar otras posibles alternativas terapéuticas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción. Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos del valproato sobre el feto para ayudar a su toma de decisiones informada con respecto a la planificación familiar. Para la(s) indicación(es) trastorno bipolar y migraña, sí una mujer planea quedar embarazada, se debe consultar a un especialista con experiencia en el tratamiento de trastorno bipolar o migraña y se debe interrumpir el tratamiento con valproato, y si fuera necesario cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción. Mujeres embarazadas: El valproato como tratamiento para el trastorno bipolar y el tratamiento profiláctico de la migraña está contraindicado para su uso durante el embarazo. El valproato como tratamiento para la epilepsia está contraindicado en el embarazo, a menos que no exista otro tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer en tratamiento con valproato queda embarazada, debe ser referida inmediatamente a un especialista para considerar otras posibles alternativas terapéuticas. Durante el embarazo, las convulsiones clónicas tónicas maternas y el estado epiléptico con hipoxia pueden conllevar un riesgo particular de muerte para la madre y el feto. Si a pesar de los riesgos conocidos del valproato en el embarazo y después de una cuidadosa consideración del tratamiento alternativo, en circunstancias excepcionales una mujer embarazada debe recibir valproato para la epilepsia, se recomienda: •Utilizar la mínima dosis efectiva y dividir la dosis diaria de valproato en varias dosis menores para tomar a lo largo del día. El uso de formulaciones de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones para evitar picos altos de concentraciones plasmáticas. Todas las pacientes con un embarazo expuesto a valproato y sus parejas deben ser referidas a un especialista con experiencia en Teratología para la evaluación y

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura desde 15°C hasta 30°C.

Sobredosificación.

La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2120 mcg/ml. En los casos de sobredosificación, la fracción de droga no unida a la proteína es alta, y la hemodiálisis o la hemodiálisis junto con hemoperfusión pueden eliminar gran parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Se deberá aplicar medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis. La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones."

Presentación.

DIVALPREX^® 250 y 500: envases conteniendo 50 comprimidos gastrorresistentes.

Revisión.

10/2019.