DILATREND AP

SIEGFRIED

Agente bloqueante de los receptores alfa y beta adrenérgicos.

Composición.

DILATREND AP 10: Cada cápsula de liberación prolongada contiene: Carvedilol fosfato 10,00 mg. Excipientes: Azúcar; Almidón; Hidroxipropilcelulosa; Lauril sulfato de sodio; Crospovidona; Copolímero del ácido Metacrílico tipo C; Copolímero del ácido Metacrílico tipo B; Copolímero de amoniometacrilato tipo B; Triglicéridos de cadena media. DILATREND AP 20: Cada cápsula de liberación prolongada contiene: Carvedilol fosfato 20,00 mg. Excipientes: Azúcar; Almidón; Hidroxipropilcelulosa; Lauril sulfato de sodio; Crospovidona; Copolímero del ácido Metacrílico tipo C; Copolímero del ácido Metacrílico tipo B; Copolímero de amoniometacrilato tipo B; Triglicéridos de cadena media. DILATREND AP 40: Cada cápsula de liberación prolongada contiene: Carvedilol fosfato 40,00 mg. Excipientes: Azúcar; Almidón; Hidroxipropilcelulosa; Lauril sulfato de sodio; Crospovidona; Copolímero del ácido Metacrílico tipo C; Copolímero del ácido Metacrílico tipo B; Copolímero de amoniometacrilato tipo B; Triglicéridos de cadena media. DILATREND AP 80: Cada cápsula de liberación prolongada contiene: Carvedilol fosfato 80,00 mg. Excipientes: Azúcar; Almidón; Hidroxipropilcelulosa; Lauril sulfato de sodio; Crospovidona; Copolímero del ácido Metacrílico tipo C; Copolímero del ácido Metacrílico tipo B; Copolímero de amoniometacrilato tipo B; Triglicéridos de cadena media.

Farmacología.

Mecanismo de acción/Farmacodinamia: El Carvedilol es un inhibidor de los receptores adrenérgicos que posee múltiples efectos. Conduce a un bloqueo de los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2 adrenérgicos. Se ha demostrado que ejerce un efecto protector sobre los órganos, que es un potente antioxidante y que tiene acción antiproliferativa sobre las células musculares lisas. Es una mezcla racémica y los dos enantiómeros (R[+] y S[-]) presentan las mismas propiedades alfabloqueantes y antioxidantes. La acción beta bloqueante no es selectiva para los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos y solamente el enantiómero S(-) levógiro posee propiedades beta bloqueantes. El Carvedilol no ejerce ninguna actividad simpaticomimética intrínseca, pero tiene propiedades de estabilización de membrana (tal como el propranolol). Inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona por bloqueo de los receptores beta, circunstancia que reduce la liberación de renina. Por lo tanto, la retención de líquidos es rara. El Carvedilol disminuye la resistencia vascular periférica por bloqueo selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos. Atenúa la elevación de la presión arterial desencadenada por la fenilefrina, un agonista de los receptores alfa-1 adrenérgicos, pero no la elevación de la presión arterial inducida por la angiotensina II. El Carvedilol no altera el perfil lipídico. No modifica la relación normal entre lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL). Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral de los comprimidos de liberación inmediata, Carvedilol es rápidamente absorbido, alcanzándose el pico de concentración plasmática en aproximadamente 1-2 horas. Dado el metabolismo marcado durante el primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta es del orden del 25% (12-49%). La extracción del primer pasaje es estereoespecífica: la biodisponibilidad del enantiómero R (actividad alfa-1 bloqueante) es casi 2,5 veces más elevada que la del enantiómero S (actividad beta bloqueante y alfa-1 bloqueante). La biodisponibilidad no se modifica por la ingestión simultánea de alimentos, pero la Tmáx se demora. La absorción del Carvedilol luego de la administración de cápsulas de liberación prolongada es más lenta y prolongada que la de comprimidos de liberación inmediata, lográndose el pico de concentración plasmática aproximadamente 5 horas después de la administración. Las cápsulas de liberación prolongada pueden presentar una biodisponibilidad aproximadamente 15 % menor que los comprimidos de liberación inmediata; aunque la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) son equivalentes entre ambas formas, cuando se administran con alimentos. Tras la administración de cápsulas de liberación prolongada, la concentración plasmática de Carvedilol aumenta de manera proporcional a la dosis para el rango de dosis de 10 a 80 mg. La administración de las cápsulas de liberación prolongada junto con alimentos de alto contenido graso resulta en un aumento del ABC y de la Cmáx de alrededor del 20%, comparado con la administración junto con una comida estandar. La administración de las cápsulas de liberación prolongada en ayunas resulta en una disminución del ABC de alrededor del 25% y de la Cmáx de alrededor del 45%, comparado con la administración junto con una comida standard. Dilatrend AP debe administrarse con las comidas. Distribución: Carvedilol es altamente lipofílico. El volumen de distribución en estado de equilibrio (VDss) es del orden de 2 litros/kg, indicando amplia distribución en tejidos extravasculares. Carvedilol se liga en 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Metabolismo: Carvedilol experimenta una degradación casi total en compuestos que son esencialmente eliminados por la bilis. En primer lugar, se metaboliza en el hígado; la glucuronidación es una de las principales reacciones. Bajo el efecto de una demetilación y de una hidroxilación a nivel del anillo fenol, se forman tres metabolitos activos con propiedades beta bloqueantes. En comparación con Carvedilol, los tres principales metabolitos tienen una débil actividad vasodilatadora. Al cabo de una hora, las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos activos fueron aproximadamente un 20% de las del Carvedilol. Además, dos metabolitos hidroxicarbazoles son antioxidantes muy potentes, con una actividad 30 a 80 veces más elevada que la de Carvedilol. El metabolismo hepático de Carvedilol se realiza a través de las enzimas CYP2D6 y CYP2C9 y en menor grado CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2E1. Eliminación: Después de la administración oral, la vida media de eliminación de Carvedilol oscila entre 6 y 10 horas. El clearance plasmático es de aproximadamente 590 ml/minuto. La excreción es esencialmente biliar. Las heces representan la vía principal de eliminación. En la orina, se elimina menos del 2% bajo forma inmodificada y alrededor de 15 % bajo forma de metabolitos. Si el producto se utiliza de acuerdo con las prescripciones es improbable que produzca una acumulación de Carvedilol durante el tratamiento continuo. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: En tratamientos prolongados con Carvedilol no se alteran ni la autorregulación de la perfusión renal ni la filtración glomerular. En los pacientes hipertensos con insuficiencia renal no se registró ningún cambio significativo concerniente a la vida media de eliminación o a la concentración plasmática máxima. Estos pacientes presentan, sin embargo, un aumento del ABC de 40-50%. La eliminación renal de la sustancia madre disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, pero las modificaciones de los parámetros farmacocinéticos son, no obstante, mínimas. Varios estudios abiertos han demostrado que el Carvedilol es eficaz en los pacientes con hipertensión renal. Esto vale igualmente para los pacientes con insuficiencia renal crónica, los pacientes dializados y los transplantados renales. Después de la administración de 10 mg de Carvedilol de liberación inmediata por vía oral, la concentración plasmática máxima se observó después de 1,5 horas, tanto los días de diálisis como en aquellos sin diálisis. Al cabo de 24 horas no se detectó ningún indicio de la sustancia activa en el plasma. El Carvedilol provoca una disminución progresiva de la presión arterial, tanto en los días de diálisis como en aquellos sin diálisis. El efecto antihipertensivo es comparable al observado en pacientes con función renal normal. El Carvedilol no se elimina durante la diálisis porque no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente por su fuerte ligadura a las proteínas plasmáticas. Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con cirrosis hepática, la disponibilidad sistémica del medicamento es hasta 80% más elevada, dado el débil efecto del primer pasaje. Por consiguiente, el Carvedilol está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática manifiesta. Pacientes ancianos: La concentración plasmática de Carvedilol es aproximadamente 50% más elevada en los ancianos que en los jóvenes, luego de la administración de comprimidos de liberación inmediata. Pacientes diabéticos: En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus no-insulinodependiente el Carvedilol no tuvo ningún efecto sobre la glucemia en ayunas, sobre la glucemia postprandial ni sobre la hemoglobina glicosilada HbA1c. No se necesita modificar la posología de los antidiabéticos. En los pacientes con diabetes mellitus no-insulinodependiente, el Carvedilol no manifestó ningún efecto estadísticamente significativo en el test de tolerancia a la glucosa. En los hipertensos no diabéticos que presentan una disminución de la respuesta a la insulina (síndrome X), el Carvedilol mejoró ligeramente la sensibilidad a la insulina. Los mismos resultados se registraron en los pacientes con diabetes mellitus no-insulinodependiente. Metabolizadores lentos: En caso de hidroxilación lenta (metabolizadores lentos del tipo esparteína y debrisoquina [CYP 2D6]), puede producirse una elevación de la concentración del Carvedilol. Este hecho se debe principalmente al aumento de la concentración del enantiómero R (actividad inhibidora alfa-1). Datos preclínicos: El Carvedilol no demostró efecto cancerígeno durante los estudios de carcinogenicidad en animales. El Carvedilol no reveló ser mutagénico en los tests in vitro e in vivo realizados en mamíferos y no mamíferos. La administración de dosis tóxicas de Carvedilol a ratas grávidas condujo a trastornos de la fertilidad. Con dosis elevadas se observó retraso del crecimiento/desarrollo de animales jóvenes. En conejos y ratas que recibieron dosis 38 a 100 veces las recomendadas en seres humanos se observaron efectos embriotóxicos pero no malformaciones.

Indicaciones.

Insuficiencia cardíaca: Dilatrend AP está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca leve a severa de origen isquémico o cardiomiopático, usualmente además de diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos, para aumentar la sobrevida y reducir el riesgo de hospitalización. Disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio: Dilatrend AP está indicado para reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables que han sobrevivido la fase aguda de un infarto de miocardio y poseen una fracción de eyección ventricular izquierda de < 40% (con o sin insuficiencia cardíaca sintomática). Hipertensión arterial esencial: Dilatrend AP está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente del tipo tiazídicos.

Dosificación.

Las cápsulas de liberación prolongada de Dilatrend AP se administran una vez al día. Los pacientes controlados con los comprimidos de liberación inmediata de Carvedilol, solos o en combinación con otras medicaciones, pueden ser pasados a Dilatrend AP teniendo en cuenta las dosis totales diarias expuestas en la siguiente tabla:

Pueden ser necesarios ajustes posteriores a dosis mayores o menores, según necesidad clínica. Dilatrend AP debe administrarse una vez por día, por las mañanas con alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras. Ni las cápsulas ni su contenido deben triturarse, masticarse ni tomarse en dosis divididas. Se debe separar la administración de Dilatrend AP del consumo de alcohol (incluido medicamentos de venta bajo receta y de venta libre conteniendo etanol) en al menos 2 horas. Administración alternativa: las cápsulas pueden abrirse cuidadosamente y espolvorear los microgránulos sobre una cucharada de jugo de manzana. La mezcla debe consumirse de inmediato en su totalidad, no debiendo guardarse para usos futuros. El jugo no debe estar caliente porque podría afectar las propiedades de liberación prolongada de la fórmula. No se ha estudiado la absorción de los microgránulos espolvoreados sobre otros alimentos. Insuficiencia cardíaca: La dosificación inicial y posteriores titulaciones deberán ser controladas por el médico. Antes de iniciar la administración de Dilatrend AP se recomienda minimizar la retención de líquido. La dosis inicial recomendada de Dilatrend AP es de 10 mg una vez al día durante 2 semanas. En los pacientes que toleran una dosis de 10 mg una vez al día, se puede aumentar la dosis a 20, 40 y 80 mg durante intervalos sucesivos de al menos 2 semanas. Los pacientes deben mantenerse con dosis menores si no toleran las mayores. Los pacientes deberán ser advertidos de que durante el inicio del tratamiento y, en menor medida, durante los aumentos de dosis, pueden sufrir transitoriamente mareos o inestabilidad (y raras veces síncope) dentro de la hora siguiente a la administración, por lo que deberían evitar conducir vehículos o realizar tareas peligrosas durante estos períodos. Los síntomas debidos a vasodilatación generalmente no requieren tratamiento pero puede ser útil espaciar el momento de administración de Dilatrend AP del momento de administración del inhibidor de la ECA o reducir temporalmente la dosis de este último. No debe aumentarse la dosis de Dilatrend AP hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o vasodilatación se hayan estabilizado. La retención de líquido (con o sin empeoramiento transitorio de los síntomas de la insuficiencia cardíaca) debe tratarse aumentando la dosis de los diuréticos. La dosis de Dilatrend AP debe reducirse si los pacientes experimentan bradicardia (frecuencia cardíaca < 55 latidos por minuto). Los episodios de mareos o retención de líquido durante el inicio de Dilatrend AP generalmente pueden manejarse sin suspender el tratamiento y no impiden la posterior titulación exitosa de Dilatrend AP o una respuesta favorable al medicamento. Disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio: La dosificación inicial y posteriores titulaciones deberán ser controladas por el médico. El tratamiento con Dilatrend AP puede iniciarse con el paciente internado o el paciente ambulatorio y debe iniciarse una vez que el paciente esté estable hemodinámicamente y se haya minimizado la retención de líquido. Se recomienda iniciar la administración de Dilatrend AP con una dosis de 20 mg una vez al día y aumentar después de 3 a 10 días, según la tolerabilidad, a 40 mg una vez por día; y luego otra vez hasta la dosis final de 80 mg una vez al día. Los pacientes deben mantenerse con dosis menores si no toleran las dosis más altas. Es necesario modificar el régimen de dosificación recomendado en pacientes que recibieron tratamiento con un beta-bloqueante por vía oral o IV durante la fase aguda del infarto de miocardio. Hipertensión esencial: La dosificación inicial y posteriores titulaciones deberán ser controladas por el médico. La dosis inicial recomendada de Dilatrend AP es de 20 mg una vez al día. Si esta dosis se tolera, usando la medición de la presión sistólica en posición de pie aproximadamente una hora después de la administración como guía, la dosis debe mantenerse por 7 a 14 días y luego, de ser necesario, incrementarse a 40 mg una vez al día, según la presión arterial mínima, usando otra vez la presión sistólica en posición de pie una hora después de la administración como guía de la tolerancia. Esta dosis también debe mantenerse por 7 a 14 días y luego, de ser necesario y si se tolera, puede ajustarse en forma ascendente hasta 80 mg una vez por día. La dosis diaria total no debe exceder los 80 mg. El tratamiento conjunto con Dilatrend AP y un diurético puede potenciar los efectos ortostáticos de la acción del Dilatrend AP. Pacientes ancianos: La concentración plasmática de Carvedilol es aproximadamente 50% más elevada en los ancianos que en los jóvenes, luego de la administración de comprimidos de liberación inmediata. No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos. Pacientes con insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal, no es necesario reducir la dosis inicial. Pacientes con insuficiencia hepática: Dilatrend AP está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática severa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Asma bronquial (dos decesos se han comunicado debido a crisis asmáticas que sobrevinieron a continuación de una dosis única de Carvedilol de liberación inmediata) o enfermedades respiratorias obstructivas crónicas. Bloqueo AV de segundo o tercer grado, enfermedad del nódulo sinusal o bradicardia severa (a menos que exista marcapasos permanente), o pacientes con shock cardiogénico o con insuficiencia cardíaca descompensada que requiera el uso de terapia inotrópica intravenosa. Estos pacientes deben suspender primero el tratamiento intravenoso antes de iniciar Dilatrend AP. No se recomienda el uso de Dilatrend AP en pacientes con insuficiencia hepática manifiesta.

Reacciones adversas.

Los siguientes eventos adversos han sido reportados más frecuentemente con Carvedilol de liberación prolongada que con placebo, con una incidencia superior al 1%, sin consideración de la relación causal, en estudios realizados en pacientes con hipertensión: Trastornos gastrointestinales: Náuseas, diarrea. Trastornos respiratorios: Nasofaringitis, congestión nasal. Trastornos del Sistema Nervioso Central y periférico: Mareos, parestesias, insomnio. Trastornos cardiovasculares: Edema periférico. Los siguientes eventos adversos han sido reportados más frecuentemente con Carvedilol de liberación inmediata que con placebo, con una incidencia superior al 1%, sin consideración de la relación causal, en estudios realizados en pacientes con hipertensión: Trastornos cardiovasculares: Bradicardia, hipotensión postural, edema periférico. Trastornos del Sistema Nerviosos Central: Mareos, insomnio. Trastornos gastrointestinales: Diarrea. Trastornos hematológicos: Trombocitopenia. Trastornos metabólicos: Hipertrigliceridemia. Los siguientes eventos adversos han sido reportados más frecuentemente con Carvedilol de liberación inmediata que con placebo, con una incidencia superior al 3%, sin consideración de la relación causal, en estudios realizados en pacientes con Insuficiencia cardíaca leve, moderada y severa: Trastornos generales: Astenia, fatigabilidad, aumento de los niveles de digoxina, edema generalizado, edema dependiente. Trastornos cardiovasculares: Bradicardia, hipotensión, síncope, angina de pecho. Trastornos del Sistema Nervioso Central: Mareos, cefalea. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas, vómitos. Trastornos metabólicos: Hiperglucemia, aumento de peso, Aumento del nitrógeno de urea plasmático, aumento del nitrógeno no proteico, hipercolesterolemia, edema periférico. Trastornos musculoesqueléticos: Artralgia. Trastornos respiratorios: Aumento de la tos, rales. Trastornos visuales: Visión anormal. La única causa de discontinuación del tratamiento observada con una frecuencia mayor con Carvedilol que con placebo y con una incidencia > 1% fueron los mareos. También se reportaron insuficiencia cardíaca y disnea, aunque con una incidencia mayor con placebo que con Carvedilol. Los siguientes eventos adversos han sido reportados más frecuentemente con Carvedilol de liberación inmediata que con placebo, con una incidencia entre 1% y 3%, sin consideración de la relación causal, en estudios realizados en pacientes con Insuficiencia cardíaca leve, moderada y severa: Trastornos generales: Alergia, hipovolemia, fiebre, edema de miembros inferiores. Trastornos cardiovasculares: Sobrecarga de fluidos, hipotensión postural, agravamiento de angina de pecho, bloqueo AV, palpitaciones, hipertensión. Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico: Hiperestesia, vértigo, parestesia. Trastornos gastrointestinales: Melena, periodontitis. Trastornos hepatobiliares: Aumento de la GOT y la GPT. Trastornos metabólicos: Hiperuricemia, hipoglucemia, hiponatremia, aumento de la fosfatasa alcalina, glucosuria, hipervolemia, diabetes, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa, pérdida de peso, hiperkalemia, aumento de la creatinina. Trastornos musculoesqueléticos: Calambres musculares. Trastornos hematopoyéticos: Disminución de protrombina, púrpura, trombocitopenia. Trastornos psiquiátricos: Somnolencia. Trastornos sensoriales: Visión borrosa. Trastornos genitourinarios: Insuficiencia renal, albuminuria, hematuria, impotencia. Los siguientes eventos adversos no descriptos arriba fueron reportados como posibles o probablemente relacionados al uso de Carvedilol en estudios abiertos o controlados en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca: Trastornos cardiovasculares: Isquemia periférica, taquicardia. Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico: Hipokinesia, aumento de la sudoración, boca seca. Trastornos gastrointestinales: Bilirrubinemia, aumento de enzimas hepáticas. Trastornos psiquiátricos: Nerviosismo, trastornos del sueño, agravamiento de la depresión, deterioro de la concentración, pensamientos anormales, panoniria, labilidad emocional. Trastornos respiratorios: Asma. Trastornos reproductivos: disminución de libido en hombres. Trastorno de piel y faneras: prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, rash psoriasiforme, reacciones de fotosensibilidad. Trastornos sensoriales: Tinnitus. Trastornos metabólicos: Hipokalemia, hipertrigliceridemia. Trastornos genitourinarios: Aumento de la frecuencia miccional. Trastornos hematopoyéticos: Anemia, leucopenia. Los siguientes eventos han sido reportados en < 0,1% de los pacientes y son potencialmente importantes: Bloqueo AV completo, bloqueo de rama, isquemia miocárdica, trastorno cerebrovascular, convulsiones, migraña, neuralgia, paresia, reacciones anafilactoides, alopecía, dermatitis exfoliativa, amnesia, hemorragia gastrointestinal, broncoespasmo, edema pulmonar, disminución de la audición, alcalosis respiratoria, aumento del nitrógeno ureico plasmático, disminución del HDL pancitopenia y linfocitos atípicos. Anormalidades de laboratorio: elevaciones reversibles de las transaminasas séricas (GOT, GPT) se han observado durante el tratamiento con Carvedilol. Los índices de elevación de las transaminasas (2 a 3 veces los valores normales superiores) observados en estudios controlados fueron similares en pacientes tratados con Carvedilol y placebo. Sin embargo, la reexposición a Carvedilol confirmó el aumento para este último. En estudios de largo plazo los pacientes tratados con Carvedilol presentaron valores de transaminasas más bajos que con placebo, probablemente debido a que Carvedilol mejora la función cardíaca, lo que lleva a menor congestión hepática y mejoría de la circulación hepática. Se han reportado raramente: anemia aplásica, reacciones severas de piel (síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme). Estos eventos se reportaron sólo cuando Carvedilol fue administrado concomitantemente con otras medicaciones asociadas con esas reacciones. También se reportaron raramente: neumonitis intersticial e incontinencia urinaria en mujeres (que revirtió luego de la discontinuación del Carvedilol).

Precauciones.

Generales: En pacientes tratados con Carvedilol de liberación inmediata en estudios clínicos, se informó bradicardia en aproximadamente el 2% de los pacientes con insuficiencia cardíaca y el 6,5% de los pacientes que sufrieron infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda. Se informó bradicardia en el 0,5% de los pacientes que recibieron Carvedilol de liberación prolongada en un estudio de pacientes con insuficiencia cardíaca y pacientes que sufrieron infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda. No hubo informes de bradicardia en los estudios de Carvedilol de liberación prolongada en hipertensión. Sin embargo, si el pulso cae por debajo de 55 latidos por minuto, debe reducirse la dosificación de Dilatrend AP. En estudios clínicos de insuficiencia cardíaca leve a moderada con Carvedilol de liberación inmediata, se reportó hipotensión e hipotensión postural en el 9,7% y síncope en el 3,4% de los pacientes que recibieron Carvedilol en comparación con el 3,6% y 2,5% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. El riesgo máximo de estos eventos se presentó durante los 30 primeros días de dosificación, correspondientes al período de titulación ascendente y fue causa de suspensión del tratamiento en el 0,7% de los pacientes tratados con Carvedilol, en comparación con el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. En estudios de largo plazo llevados a cabo en insuficiencia cardíaca grave se reportó hipotensión e hipotensión postural en el 15,1% y síncope en el 2,9% de los pacientes con insuficiencia cardíaca que recibieron Carvedilol en comparación con el 8,7% y el 2,3% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Estos eventos fueron causa de suspensión del tratamiento en el 1,1% de los pacientes tratados con Carvedilol, en comparación con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio llevado a cabo en pacientes hipertensos, se informó síncope en el 0,3% de los pacientes que recibieron Carvedilol de liberación prolongada, mientras que no hubo ningún caso en los pacientes que recibieron placebo. Tampoco hubo reportes de hipotensión postural. Se reportaron casos de hipotensión postural en el 1,8% y síncope en el 0,1% de los pacientes hipertensos que recibieron Carvedilol de liberación inmediata, principalmente después de la dosis inicial o en el momento de aumentar la dosis y fue causa de suspensión del tratamiento en el 1% de los pacientes. En un estudio llevado adelante en sobrevivientes de infarto agudo de miocardio con disfunción ventricular izquierda, hubo hipotensión o hipotensión postural en el 20,2% de los pacientes que recibieron Carvedilol, en comparación con el 12,6% de los pacientes tratados con placebo. Se informó síncope en el 3,9% y 1,9% de los pacientes respectivamente. Estos eventos fueron causa de suspensión del tratamiento en el 2,5% de los pacientes que recibieron Carvedilol, en comparación con el 0,2 % de los pacientes tratados con placebo. Para disminuir la probabilidad de síncope o hipotensión excesiva, el tratamiento con Carvedilol de liberación prolongada debe iniciarse con 10 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia cardíaca, y con 20 mg una vez por día para pacientes hipertensos y sobrevivientes de un infarto agudo de miocardio con disfunción ventricular izquierda. La dosificación debe aumentarse luego lentamente, de acuerdo a lo recomendado en la sección Dosificación, y el fármaco debe tomarse con la comida. Durante el inicio del tratamiento, debe advertirse al paciente que evite situaciones tales como conducir o tareas peligrosas en las que podría lesionarse en caso de síncope. En raras ocasiones el uso de Carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca ha causado deterioro de la función renal. Aparentemente, los pacientes en riesgo son los que tienen presión arterial baja (sistólica < 100 mm Hg), enfermedad cardíaca isquémica y enfermedad vascular difusa, o insuficiencia renal subyacente. La función renal regresó al valor inicial cuando se interrumpió el tratamiento con Carvedilol. En pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda vigilar la función renal durante la titulación ascendente de Carvedilol de liberación prolongada y suspender el fármaco o reducir la dosificación si la función renal empeora. La insuficiencia cardíaca puede empeorar o puede haber retención de líquido durante la titulación ascendente de Carvedilol. De aparecer estos síntomas, deben aumentarse los diuréticos y no aumentar la dosis de Carvedilol hasta que se reanude la estabilidad clínica. Ocasionalmente, es necesario disminuir la dosis de Dilatrend AP o suspender el fármaco temporariamente. Estos episodios no excluyen la titulación exitosa posterior de Dilatrend AP o una respuesta favorable al fármaco. En un estudio controlado con placebo de pacientes con insuficiencia cardíaca severa, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante los 3 primeros meses se informó en un grado similar con Carvedilol de liberación inmediata y con placebo. Cuando el tratamiento se mantuvo más allá de tres meses, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca se informó menos frecuentemente en pacientes tratados con Carvedilol que en los tratados con placebo. Es más probable que el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca observado durante el tratamiento a largo plazo esté relacionado con la enfermedad subyacente de los pacientes que con el tratamiento con Carvedilol. Los pacientes con feocromocitoma sólo pueden ser tratados con Dilatrend AP en presencia de bloqueo alfa-adrenérgico suficiente. No existe experiencia con el uso de Carvedilol en pacientes con feocromocitoma; por lo tanto, se debe actuar con precaución al administrar Carvedilol a pacientes con presunción de feocromocitoma. Los agentes con actividad beta bloqueante no selectiva pueden provocar dolor de pecho en pacientes con angina variante de Prinzmetal. No hubo experiencia clínica con Carvedilol en estos pacientes aunque la actividad alfa bloqueante puede prevenir tales síntomas. Por lo tanto, se debe actuar con precaución al administrar Dilatrend AP en pacientes con presunción de tener angina variante de Prinzmetal. Efectos sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2: En los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca, el tratamiento con Dilatrend AP podría provocar una agravación de la hiperglucemia, lo cual responde a una intensificación del tratamiento hipoglucemiante. Por lo tanto, se aconseja controlar estrictamente los niveles de glucemia durante la administración de Dilatrend AP, durante el ajuste de la posología o cuando se interrumpa el tratamiento. No se han realizado estudios para examinar los efectos del Carvedilol sobre el control glucémico en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca. En un estudio diseñado para examinar los efectos del Carvedilol de liberación inmediata sobre el control glucémico en una población con hipertensión leve a moderada y diabetes mellitus tipo 2 bien controlada, el Carvedilol no causó ningún efecto adverso sobre el control glucémico, según las determinaciones de HbA1c. Riesgo de reacción anafiláctica: al tomar beta bloqueante, los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica grave a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida, sea accidental, diagnóstica o terapéutica. Es posible que tales pacientes no respondan a las dosis habituales de epinefrina usadas para tratar la reacción alérgica. Broncospasmo no alérgico (por Ej.: bronquitis crónica o enfisema): los pacientes con enfermedad bronco espástica, en general, no deben recibir beta bloqueante. No obstante, Dilatrend AP puede usarse con precaución en pacientes que no responden o no toleran otros agentes antihipertensivos. Si se utiliza Dilatrend AP, resulta prudente usar la mínima dosis efectiva, de manera de minimizar la inhibición de los beta agonistas endógenos o exógenos. En estudios clínicos de pacientes con insuficiencia cardíaca, se incorporaron pacientes con enfermedad obstructiva bronquial si no requerían medicación por vía oral o inhalación para tratar su enfermedad por broncospasmo. En tales pacientes, se recomienda seguir estrictamente las recomendaciones sobre la dosificación y se debe disminuir la dosis si se observan signos de broncospasmo durante la titulación ascendente. Es conveniente efectuar las siguientes recomendaciones a los pacientes: los pacientes no deben interrumpir o suspender el tratamiento con Dilatrend AP sin acuerdo mutuo con su médico tratante; los pacientes con insuficiencia cardíaca deben consultar con su médico a partir del momento que observen signos o síntomas de agravación de su insuficiencia cardíaca (aumento de peso, ahogo); en posición de pie, pueden producirse caídas de la presión arterial y ocasionar vértigos, así como, en casos raros, pérdida de la conciencia; los pacientes deben sentarse o acostarse si experimentan estos síntomas; los pacientes que tienen vértigo o fatiga no deben conducir vehículos ni emprender tareas peligrosas. Esto es válido, además, para todos los pacientes al comienzo del tratamiento y durante la fase de aumento de la posología. Los pacientes deben consultar con su médico a partir del momento que experimenten vértigo o pérdida de conciencia durante la fase de progresión de la posología; deben tomar Dilatrend AP en el transcurso de la comidas; sin triturar ni masticar las cápsulas. - deben separar la administración de Dilatrend AP del consumo de alcohol (incluido medicamentos de venta libre y bajo receta) en al menos 2 horas. - los pacientes diabéticos deben informar a su médico sobre cualquier cambio que sobrevenga en los valores de su glucemia; los pacientes que llevan lentes de contacto pueden comprobar una reducción de la secreción lagrimal. Embarazo: Categoría C: Los estudios realizados en los animales han demostrado efectos adversos sobre el feto (véase Datos preclínicos). No hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Dilatrend AP durante el embarazo. Lactancia: Se ha podido detectar la presencia de Carvedilol en la leche materna de los animales. Se desconoce si este medicamento es excretado en leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas serias que los beta bloqueantes pueden causar en los lactantes, no se recomienda administrar Dilatrend AP a mujeres que están amamantando. Interacciones medicamentosas: Dado que el Carvedilol sufre un considerable metabolismo oxidativo, el metabolismo y la farmacocinética del Carvedilol pueden verse afectado por la inducción o inhibición de las enzimas del citocromo P450. Los siguientes estudios sobre interacción medicamentosa se realizaron con comprimidos de liberación inmediata de Carvedilol: • Rifampicina: Los medicamentos que inducen el metabolismo oxidativo reducen las concentraciones plasmáticas de Carvedilol. Rifampicina redujo el ABC y la Cmáx en alrededor del 70%. Cimetidina: Los inhibidores del metabolismo oxidativo elevan las concentraciones plasmáticas de Carvedilol. Cimetidina aumenta el ABC en alrededor del 30%, sin variaciones en la Cmáx. Digoxina: las concentraciones de digoxina aumentan aproximadamente 15% cuando se administran en forma concomitante. Tanto la digoxina como el Carvedilol demoran la conducción AV. Por lo tanto se recomienda aumentar el control de la digoxina al iniciar, ajustar o suspender Dilatrend AP. Warfarina: Carvedilol no modificó el tiempo de protrombina ni la farmacocinética de la warfarina tras la administración concomitante. • La administración concomitante de alcohol puede resultar en un aumento del pico y una disminución del valle de concentración plasmáticos. Para evitarlo deben separarse la administración de Dilatrend AP del consumo de alcohol (incluido medicamentos de venta libre y bajo receta) en al menos 2 horas. Inhibidores de la CYP2D6: los inhibidores potentes de la CYP2D6 como fluoxetina, paroxetina, quinidina o propafenona pueden aumentar los niveles plasmáticos de Carvedilol. Agentes depletores de catecolaminas: Los pacientes que toman agentes con propiedades beta bloqueantes y depletores de catecolaminas como reserpina o inhibidores de la monoaminooxidasa deben observarse estrictamente por la posible aparición de hipotensión o bradicardia grave. • Clonidina: Su administración junto a beta bloqueantes puede potenciar la reducción de la tensión arterial y la frecuencia cardíaca. Cuando debe finalizarse el tratamiento con ambos agentes, el beta bloqueante debe interrumpirse primero. El tratamiento con clonidina puede suspenderse algunos días más tarde disminuyendo gradualmente la dosificación. Ciclosporina: Un tratamiento simultáneo con ciclosporina puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de este fármaco. El paciente debe ser controlado y puede requerirse una adaptación de la posología de la ciclosporina. Bloqueantes cálcicos: Se han observado casos aislados de trastornos de la conducción (raras veces con compromiso hemodinámico) cuando el Carvedilol se administró en forma concomitante con diltiazem. Como ocurre con otros agentes con propiedades beta bloqueantes, se recomienda prudencia en el empleo simultáneo de antagonistas del calcio del tipo verapamilo o diltiazem y de otros antiarrítmicos, vigilando ECG y tensión arterial. Uso en pediatría: la seguridad eficacia de Carvedilol en menores de 18 años no ha sido establecida. Uso en geriatría: La concentración plasmática de Carvedilol es aproximadamente 50% más elevada en los ancianos que en los jóvenes, luego de la administración de comprimidos de liberación inmediata. No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos.

Advertencias.

Debe advertirse a los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria que están en tratamiento con Dilatrend AP que no suspendan abruptamente el tratamiento. Se han informado exacerbaciones graves de la angina y aparición de infarto de miocardio con arritmias ventriculares en pacientes con angina después de la suspensión abrupta del tratamiento con beta bloqueantes. Las dos últimas complicaciones pueden aparecer con o sin exacerbación precedente de la angina de pecho. Al igual que con otros beta bloqueantes, al programar la suspensión de Dilatrend AP, los pacientes deben ser observados estrictamente y se les debe advertir que limiten su actividad física al mínimo. Siempre que sea posible, Dilatrend AP debe suspenderse durante un período de 1 a 2 semanas. Si la angina empeora o se desarrolla insuficiencia coronaria aguda, se recomienda reinstituir rápidamente Dilatrend AP, al menos temporariamente. Debido a que la enfermedad de la arteria coronaria es común y puede no reconocerse, puede ser prudente no suspender abruptamente el tratamiento con Dilatrend AP incluso en pacientes tratados sólo por hipertensión o insuficiencia cardíaca. Enfermedad vascular periférica: Los beta bloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Debe actuarse con precaución en estos pacientes. Anestesia y cirugía mayor: Si el tratamiento con Dilatrend AP debe continuarse perioperativamente, debe tomarse especial cuidado cuando se usen agentes anestésicos que deprimen la función miocárdica, tales como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Diabetes e hipoglucemia: En general, los beta bloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, particularmente la taquicardia. Los beta bloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia producida por insulina y demorar la recuperación de los niveles de glucosa plasmática. Los pacientes

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura inferior a 30°C.

Sobredosificación.

Síntomas: Una sobredosificación puede ocasionar hipotensión severa, bradicardia, insuficiencia cardíaca, así como shock cardiogénico y paro cardíaco. Además, puede producirse dificultad respiratoria, broncospasmo, vómitos, trastorno de la conciencia y crisis convulsiva generalizada. Tratamiento: Además de las medidas generales, si el caso lo requiere es preciso controlar y corregir los parámetros vitales en una Unidad de Terapia Intensiva. El lavaje gástrico o el vómito farmacológicamente inducido debe usarse rápidamente después de la ingestión. Pueden aplicarse las siguientes medidas de soporte con los pacientes en posición acostada: atropina: 2 mg por vía i.v. (en caso de bradicardia); glucagón: dosis inicial de 5-10 mg por vía i.v. rápidamente durante 30 segundos, luego 5 mg/hora en infusión continua, con el fin de sostener la función cardiocirculatoria; simpaticomiméticos en función del peso corporal y del efecto: dobutamina, isoprenalina o adrenalina. Si la vasodilatación periférica predomina en el marco clínico de la intoxicación es necesario administrar adrenalina o noradrenalina bajo monitoreo continuo de los parámetros circulatorios. Una bradicardia refractaria al tratamiento obliga a recurrir a un marcapasos cardíaco. En caso de broncospasmo, administrar los simpaticomiméticos beta (bajo forma de aerosol o si el efecto obtenido es insuficiente por vía i.v.) o aminofilina por vía i.v. Si se presentan crisis convulsivas se recomienda administrar diazepam o clonazepam en inyección i.v. lenta. Advertencia importante: Durante la intoxicación grave con signos de shock, el tratamiento con antídotos debe mantenerse durante un tiempo suficientemente prolongado consistente con la vida media de eliminación y la redistribución de Dilatrend AP en los compartimientos profundos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. 4962-6666/2247 y Policlínico Dr. A. Posadas: Tel. 4658-7777/4654-6648.

Presentación.

DILATREND AP 10: Cápsulas de liberación prolongada: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. DILATREND AP 20: Cápsulas de liberación prolongada: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. DILATREND AP 40: Cápsulas de liberación prolongada: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. DILATREND AP 80: Cápsulas de liberación prolongada: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada.