DIABESIL^® AP 500

GADOR

Antihiperglucemiante oral del grupo de las biguanidas.

Composición.

Cada comprimido recubierto de DIABESIL^® AP 500 contiene: Metformina clorhidrato 500 mg. Excipientes: Povidona, Hidroxipropilmetilcelulosa, Almidón 1500, Celulosa microcristalina, Silica coloidal anhidra, Estearato de magnesio, Opadry II 85F28751 blanco, Óxido de hierro rojo, Óxido de hierro amarillo, Vainillina, Sacarina sódica c.s.

Farmacología.

En pacientes con diabetes tipo 2, la metformina es un fármaco que mejora la tolerancia a la glucosa, disminuyendo tanto la glucemia postprandial como la glucemia basal. Los mecanismos de acción que presenta difieren, a los de otras clases de hipoglucemiantes orales. La metformina disminuye la absorción intestinal de la glucosa, así como su producción hepática, y mediante el aumento de la captación y utilización periférica de la glucosa logra mejorar la sensibilidad a la insulina. Se diferencia del grupo de las sulfonilureas, por no provocar hipoglucemia, ni en sujetos sanos ni en pacientes con diabetes tipo 2, salvo en situaciones excepcionales, y por no producir hiperinsulinemia. Durante el tratamiento con metformina, si bien se puede reducir las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante el día, no se afecta la secreción de insulina.

Farmacocinética.

Absorción y Biodisponibilidad: Luego de la administración por vía oral de una dosis única de metformina de liberación prolongada, la mediana del tiempo para alcanzar la C_max es de 7 horas, variando entre 4 y 8 horas. Los niveles plasmáticos son 20% más bajos, que los obtenidos con la misma dosis del fármaco de liberación inmediata. El grado de absorción, medido por el AUC, es similar en ambos casos. Si se administra 2000 mg en una sola dosis de liberación prolongada una vez al día, la absorción es similar, que si se administrara la misma dosis en dos comprimidos de liberación inmediata. Tanto el AUC, como la C_max en estado de equilibrio, son menos proporcionales a la dosis de metformina de liberación prolongada en el rango de 500 mg a 2000 mg administrados una vez al día. Para la dosis de 500 mg administradas una vez al día, la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 0,6 mg/ml. No se observó acumulación de metformina, tras su administración repetida. La variabilidad intersujeto en la C_max y AUC de la metformina de liberación prolongada es similar a la observada con los comprimidos de liberación inmediata. Los alimentos aumentan la absorción de la metformina en comprimidos de liberación prolongada, medido por AUC, en un 50%, sin modificar la C_max y T_max de la metformina. El mismo efecto se observó con las comidas, tanto ricas como bajas en grasas, sobre la farmacocinética de los comprimidos de liberación prolongada. Distribución La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Presenta mínima unión a las proteínas plasmáticas. Con las dosis habituales, los niveles plasmáticos de metformina alcanzan el equilibrio dentro de las 24 a 48 horas. Metabolismo y Eliminación La metformina se elimina en forma intacta en la orina, no se metaboliza por vía hepática y no se excreta por vía biliar. No se identificaron metabolitos. La secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Luego de la administración oral, el 90% se elimina por vía renal en las primeras 24 horas. La vida media de eliminación plasmática es de 6,2 horas. La vida media de eliminación de la sangre es de 17,6 horas, sugiriendo que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones Especiales Pacientes con diabetes tipo 2: la farmacocinética es similar a la observada en los adultos sanos. Insuficiencia renal. En pacientes con deterioro de la función renal, la vida media del fármaco aumenta y la depuración renal disminuye en forma proporcional a la reducción en la depuración de creatinina. Insuficiencia hepática. no se realizaron estudios farmacocinéticos en este grupo de pacientes. Pacientes gerontes. En personas sanas de edad avanzada, los datos disponibles sobre la farmacocinética de la metformina de liberación inmediata sugieren que, en comparación con personas jóvenes y sanas, se encuentra reducida la depuración plasmática de la metformina, aumenta la vida media y la C_max. Estas alteraciones se deducen ser secundarias a un cambio en la función renal. El tratamiento no se deberá comenzar en pacientes ≥80 años de edad, a excepción de aquellos que presenten una depuración de creatinina que demuestre función renal normal.

Indicaciones.

Se encuentra indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2, particularmente en pacientes con sobrepeso. Puede ser utilizado como monoterapia, en terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina.

Dosificación.

La dosis deberá ser individualizada, según la eficacia y la tolerancia del paciente, respetando la dosis diaria máxima recomendada, que en adultos es de 2000 mg. Se deberá comenzar el tratamiento con una dosis baja y aumentarse gradualmente, tanto para reducir los efectos secundarios gastrointestinales como para permitir la identificación de la dosis mínima requerida para el control glucémico óptimo. El esquema recomendado es de 500 mg de DIABESIL^® AP 500 una vez al día con la cena. Las dosis deberán aumentarse a razón de 500 mg por semana hasta alcanzar un máximo de 2000 mg diarios administrados con la cena. Si no se logra el objetivo con 2000 mg de DIABESIL^® AP 500, en una toma diaria se podrá intentar con 1000 mg dos veces al día. Si se necesitaran dosis más altas de metformina, podrá emplearse metformina de liberación inmediata, a una dosis máxima de 2550 mg en tomas fraccionadas. Los comprimidos nunca deben triturarse ni masticarse, deben tragarse enteros. Ocasionalmente, los excipientes pueden aparecer en las heces como una masa blanda hidratada. Para verificar la respuesta al tratamiento y para determinar la dosis mínima efectiva, al inicio del tratamiento y en el ajuste de dosis, se utilizará la glucemia en ayunas y en forma trimestral la hemoglobina glucosilada. Estos controles también permitirán el reconocimiento de fallos primarios (una reducción inadecuada de la glucemia con la dosis diaria máxima recomendada), y secundarios (pérdida de una respuesta hipoglucemiante luego de un período inicial de eficacia). Los resultados de los estudios clínicos sugieren que el cambio de metformina de liberación inmediata a metformina de liberación prolongada ha resultado seguro, utilizando la misma dosis diaria total de hasta 2000 mg una vez al día. En estos casos deberá realizarse un control glucémico y ajuste de dosis según corresponda. En pacientes bien controlados con dieta sola, la administración de metfomina por breves períodos podrá ser suficiente, durante lapsos de pérdida transitoria del control de la glucemia. Tratamiento concomitante con DIABESIL^® AP 500 e insulina La dosis de insulina deberá continuarse al iniciar el tratamiento con DIABESIL^® AP 500. La dosis inicial del tratamiento será de 1 comprimido de 500 mg una vez al día. La dosis deberá aumentarse 500 mg después de aproximadamente 1 semana, en aquellos pacientes que no respondan satisfactoriamente, pudiendo aumentar 500 mg todas las semanas hasta alcanzar el control glucémico deseado, sin sobrepasar la dosis máxima de 2000 mg. Se recomienda reducir la dosis de insulina en un 10% a 25% cuando la glucemia en ayunas se encuentre por debajo de 120 mg/dl en pacientes que reciban insulina en forma concomitante. Los ajustes ulteriores deberán individualizarse en base a la respuesta hipoglucemiante. Cambio a otro antidiabético oral Generalmente no es necesario un período de transición, al pasar de un hipoglucemiante oral que no sean clorpropamida a DIABESIL^® AP 500. Debido a la prolongada retención de clorpropamida en el organismo, al cambiar a los pacientes tratados con clorpropamida, es necesario actuar con precaución durante las dos primeras semanas, ya que podría provocar una superposición de los efectos e hipoglucemia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina o cualquiera de los componentes del producto. Acidosis metabólica aguda o crónica, inclusive cetoacidosis diabética, con o sin coma (la cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina). Enfermedad renal o disfunción renal (según niveles séricos de creatinina ≥ 1,4 mg/dl en mujeres, ≥ 1,5 mg/dl en hombres, o con depuración anormal de creatinina) que también pueden ser secundarias a afecciones tales como: infarto agudo de miocardio, colapso cardiovascular (shock), deshidratación y septicemia. Estados hipóxicos. Insuficiencia cardíaca o respiratoria. Insuficiencia hepática. Intoxicación alcohólica aguda. Alcoholismo. Deberá suspenderse temporalmente la administración de DIABESIL^® AP 500 en pacientes sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados. El uso de tales productos puede provocar una alteración aguda de la función renal.

Reacciones adversas.

Según la disposición de ANMAT N° 5904/1996, las reacciones adversas pueden clasificarse según su frecuencia en: frecuente > 10%, ocasional 1-10% y rara < 1%. Las reacciones adversas reportadas en un estudio clínico controlado con placebo, con metformina de liberación inmediata en monoterapia fueron las siguientes. Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencias; ocasionales: indigestión, astenia, cefalea, molestias abdominales, alteraciones ungueales, aumento de la sudoración, molestias torácicas, hipoglucemia, escalofríos, erupción cutánea, síndrome pseudogripal, alteraciones del gusto, rubor, palpitaciones, deposiciones anormales, mialgia, mareos, disnea. Las reacciones adversas notificadas en los estudios controlados con placebo, realizados con metformina en comprimidos de liberación prolongada fueron las siguientes. Ocasionales: diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, dispepsia, acidez gástrica, cefalea, infección respiratoria alta, alteraciones del gusto, flatulencia, mareos, estreñimiento, distensión abdominal; raras: acidosis láctica, disminución de los niveles de vitamina B12 (se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica), alteración de la función hepática, hepatitis, eritema, prurito, urticaria.

Precauciones.

En los estudios clínicos llevados a cabo con metformina de liberación inmediata, se observó una disminución de los niveles de vitamina B12 (previamente normales) sin manifestaciones clínicas, en alrededor del 7% de los pacientes. Esta reducción, posiblemente debida a una interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo B12-factor intrínseco, rápidamente revierte al suspender el tratamiento o suplementar y muy rara vez se asocia con anemia. Se recomienda que todos los pacientes que reciben metformina de liberación prolongada realicen la determinación anual de los parámetros hematológicos, y se investigue y trate toda alteración detectada. En ciertas personas cuya ingesta o absorción de vitamina B12 o calcio son deficientes, parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos casos podría estar indicado el dosaje de la vitamina cada dos o tres años. Los estudios intravasculares con medios de contraste yodados (angiografía, urograma, colangiografía, y tomografía computada con materiales de contraste intravascular) en pacientes que reciben metformina, pueden provocar alteración aguda de la función renal y han sido asociados con acidosis láctica. Se deberá interrumpir la administración en forma transitoria al momento o antes del estudio y por 48 horas después del mismo. La administración sólo se reiniciará cuando se haya comprobado que la función renal es normal. Se deberá suspender en forma temporal la administración, ante cualquier intervención quirúrgica (salvo procedimientos menores, que no requieran restricción de alimentos y líquidos) y no deberá reanudarse hasta que el paciente no haya vuelto a alimentarse por vía oral y la función renal no se haya normalizado. La metformina se excreta principalmente por vía renal y el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica, aumenta según el grado de deterioro de la función renal. Los pacientes con niveles séricos de creatinina que excedan el límite superior del rango normal para su edad, no deben recibir DIABESIL^® AP 500. En pacientes de edad avanzada, la dosis deberá ser cuidadosamente ajustada hasta fijar la dosis mínima efectiva. En los ancianos, en especial en los pacientes de 80 años o más, la función renal debe ser controlada regularmente, evitando utilizar, en lo posible, la dosis máxima. Antes de iniciar el tratamiento con DIABESIL^® AP 500 y por lo menos una vez al año, se debe evaluar la función renal y verificar que sea normal. De sospechar el desarrollo de disfunción renal, los controles deben ser más frecuentes y deberá suspenderse definitivamente el tratamiento ante cualquier evidencia de disfunción renal. Se debe interrumpir en forma inmediata la administración de DIABESIL^® AP 500 en pacientes que presenten colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, ICC aguda, infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia, que han sido asociadas con acidosis láctica y pueden provocar azoemia prerrenal. Los pacientes que reciben DIABESIL^® AP 500 solo, en condiciones habituales de uso no desarrollan hipoglucemia, pero puede ocurrir cuando un ejercicio extenuante no es compensado con las calorías apropiadas, al ingerir una cantidad de calorías deficiente, o al utilizar en forma conjunta con otros agentes hipoglucemiantes (insulina o sulfonilureas) o etanol. Son particularmente susceptibles a la hipoglucemia: los debilitados, con intoxicación alcohólica, los ancianos, los malnutridos, los que padecen de insuficiencia suprarrenal o hipofisaria. La hipoglucemia en el anciano y en aquellos que reciben agentes beta-bloqueantes puede ser de dificultoso reconocimiento. De existir variación en el estado clínico de un paciente con diabetes tipo 2 anteriormente controlada, que recibe DIABESIL^® AP 500, y desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (en especial síntomas inespecíficos) debe ser evaluado ante el posible desarrollo de cetoacidosis o acidosis láctica (ver Advertencias). Ante cualquier forma de acidosis se deberá suspender de inmediato la administración del fármaco e iniciar las medidas correctivas necesarias. Cuando pacientes estables con cualquier régimen antidiabético son expuestos a situaciones de estrés, tales como cirugía, fiebre, infección, traumatismo puede ocurrir una alteración transitoria del control glucémico, pudiendo ser necesario interrumpir el tratamiento con DIABESIL^® AP 500 y administrar en forma transitoria insulina. Una vez superado el episodio agudo podrá reiniciarse el tratamiento con DIABESIL^® AP 500. Interacciones medicamentosas: Medicamentos catiónicos (ranitidina, amilorida, triamtereno, digoxina, trimetoprima morfina, procainamida, quinina, vancomicina, quinidina). Estos tienen capacidad potencial de interactuar con la metformina, compitiendo por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Entre la metformina y la cimetidina oral se ha notificado un aumento del 60% en las concentraciones máximas de metformina en plasma y sangre y un aumento del 40% en el AUC plasmático y en sangre de la metformina. La farmacocinética de la cimetidina no se ve afectada por la metformina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda el monitoreo cuidadoso del paciente y el ajuste de la dosis de DIABESIL^® AP 500 y/o del otro medicamento en pacientes que reciben medicamentos catiónicos excretados a través del sistema excretor tubular renal proximal. Nifedipina. En un estudio de interacción farmacológica aumentó la C_max y el AUC de la metformina plasmática, y aumentó la cantidad eliminada por la orina. El T_max y la vida media no se vieron afectados. La nifedipina parece aumentar la absorción de la metformina, aunque la metformina tiene efectos mínimos sobre la nifedipina. Medicamentos que tienden a producir hiperglucemia y pueden causar la pérdida del control glucémico. Corticoides, productos tiroideos, isoniazida, estrógenos, tiazidas y otros diuréticos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, fenotiazinas, simpaticomiméticos, bloqueantes de los canales del calcio. Cuando alguno de estos fármacos se administre en forma conjunta con DIABESIL^® AP 500, se deberá controlar atentamente la glucemia durante su administración y tras su suspensión (por el riesgo de hipoglucemia). A diferencia de las sulfonilureas, que se unen extensamente a las proteínas séricas, la unión de la metformina es mínima y, por lo tanto, es improbable que interactúe con los medicamentos que presentan extensa unión a ellas, tales como los salicilatos, cloranfenicol, sulfonamidas, y probenecid. Furosemida: aumenta la C_max plasmática y sanguínea de metformina y el AUC, sin cambios significativos en la depuración renal de la metformina. Embarazo: Categoría B. DIABESIL^® AP 500 no debe emplearse durante el embarazo. No se realizaron estudios adecuados y bien controlados con este fármaco en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han evidenciado efectos perjudiciales en el embarazo, en el desarrollo fetal o embrionario, en el parto y ni en el desarrollo post natal. Lactancia: Los estudios en ratas demostraron que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a los plasmáticos. No se realizaron estudios similares en mujeres que amamantan. Debido al posible riesgo de hipoglucemia en los lactantes, se deberá decidir sobre la suspensión de la lactancia o del medicamento, teniendo en cuenta su importancia para la madre. Uso en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de DIABESIL^® AP 500 en pacientes pediátricos. Uso en Geriatría: Los estudios clínicos controlados no incluyeron un número suficiente de pacientes gerontes. Deben utilizarse con precaución ya que el envejecimiento se asocia con el deterioro de la función renal. No se debe utilizar la dosis máxima. La selección de la dosis deberá realizarse cuidadosamente y basarse en el control estricto y regular de la función renal (ver Advertencias y Precauciones). Efectos sobre la conducción de máquinas y vehículos: Si el paciente utiliza metformina asociada a otro agente (por ejemplo: meglitinidas, insulina, sulfonilureas) debe ser informado sobre el potencial riesgo de hipoglucemia.

Advertencias.

Como consecuencia de la acumulación de metformina puede ocurrir una complicación rara pero grave, conocida como acidosis láctica. Esta complicación metabólica puede desarrollarse en presencia de otras situaciones fisiopatológicas, entre ellas la diabetes mellitus, y en presencia de hipoperfusión tisular e hipoxemia significativa. Cuando esta complicación se presenta es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. El cuadro se presenta con disminución del pH sanguíneo, elevación de lactato en sangre ( > 5 mmol/l), alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica y elevación de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina se involucra como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos suelen ser superiores a 5 mg/ml. La incidencia informada de esta complicación es muy baja y es alrededor de 0,03 casos/1000 pacientes-año, con un número de casos fatales aproximado de 0,015 casos /1000 pacientes-año). No se notificaron casos de acidosis láctica en estudios con más de 20.000 pacientes-años de exposición a la droga. Las notificaciones se realizaron en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, con múltiples problemas médicos y quirúrgicos coexistentes y múltiples medicaciones concomitantes. Se encuentran en mayor riesgo los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) con necesidad de intervención farmacológica, principalmente aquéllos con ICC aguda o inestable con riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. Este riesgo también se incrementa con la edad del paciente y el grado de disfunción renal. El control periódico de la función renal y el empleo de la dosis mínima efectiva de metformina, pueden disminuir este riesgo. En pacientes ancianos debe realizarse el monitoreo regular de la función renal y no se debe iniciar tratamiento en pacientes ≥ 80 años, a menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida. Se deberá suspender transitoriamente la administración del fármaco antes de cualquier procedimiento quirúrgico y de un estudio radiológico con contraste intravascular. Deberá suspenderse de inmediato la administración del fármaco en presencia de cualquier afección asociada con hipoxemia, sepsis o deshidratación, y en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática (debido al deterioro de la capacidad de eliminar el lactato). El alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo cual se advertirá sobre los riesgos del consumo excesivo de alcohol (agudo o crónico), al recibir este tratamiento. Al inicio, la acidosis láctica, es con frecuencia sutil y presenta sólo síntomas inespecíficos como somnolencia creciente, malestar general, dificultad respiratoria, mialgias, y dolor abdominal. Cuando la acidosis en más severa podrá aparecer hipotensión, bradiarritmias resistentes e hipotermia. Tanto el médico como el paciente deben estar alertas a la importancia de estos síntomas y se debe suspender la administración hasta que se aclare la situación. Puede ser útil la determinación de electrólitos, glucemia, cuerpos cetónicos y, si fuera necesario, lactato, piruvato, pH sanguíneo e incluso, dosaje de metformina (ver Precauciones). Los niveles de lactato en ayunas en plasma venoso por encima del límite superior del rango normal pero inferiores a 5 mmol/l, no necesariamente indican acidosis láctica inminente y podrían ser explicados por otros mecanismos, por ej., actividad física enérgica, diabetes mal controlada, obesidad o problemas técnicos en la manipulación de la muestra. Se deberá sospechar de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un ambiente hospitalario. Deberá suspenderse de inmediato la administración de metformina e iniciarse medidas generales de sostén. Se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Esta medida a menudo permite la rápida reversión de los síntomas y la recuperación.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente menor a 30°C, protegido de la luz.

Sobredosificación.

Se informaron casos de sobredosis con clorhidrato de metformina, incluida la ingesta de cantidades superiores a 50 gr. Se notificó hipoglucemia en el 10% de los casos, pero no se estableció una asociación causal con la droga. La acidosis láctica se informó en cerca del 32% de los casos de sobredosis. La metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar la droga acumulada en pacientes con presunta sobredosis de metformina. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones". Tratamiento orientativo inicial de la sobredosis: Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico. Carbón activado. Purgante salino (45 a 60 min. luego del CA).

Presentación.

Envases conteniendo 30, 60 y 100 comprimidos recubiertos.

Revisión.

04/2015.