DESCOVY^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR17.

Composición.

Cada comprimido recubierto de DESCOVY^® 200 mg/10 mg contiene: Emtricitabina 200 mg. Tenofovir alafenamida fumarato 11,2 mg, (equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida). Excipientes: Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado*, Dióxido de titanio*, Polietilenglicol 3350*, Talco*, Oxido de hierro negro* c.s. * Se refiere a los componentes del Opadry II Gris 85F97517. Cada comprimido recubierto de DESCOVY^® 200 mg/25 mg contiene: Emtricitabina 200 mg, Tenofovir alafenamida fumarato 28 mg (equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida). Excipientes: Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado*, Dióxido de titanio*, Polietilenglicol 3350*, Talco*, Indigo carmín laca alumínica* c.s. * Se refiere a los componentes del Opadry II Azul 85F105057.

Farmacología.

Descripción: Los comprimidos de DESCOVY^® contienen emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato. Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIAN) y un análogo nucleósido de 2'-desoxicitidina. Tenofovir alafenamida es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (ITIAN) y un profármaco fosfonoamidato de tenofovir (análogo de 2' desoxiadenosina monofosfato). DESCOVY^® 200 mg/10mg; comprimido recubierto, de color gris, en forma rectangular, marcado en una de las caras con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "210". DESCOVY^® 200 mg/25mg; comprimido recubierto, de color azul, en forma rectangular, marcado en una de las caras con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "225". Los comprimidos de DESCOVY^® se administran por vía oral. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIAN) y un análogo nucleósido de 2' desoxicitidina. Emtricitabina es fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inhibe la replicación del VIH a través de su incorporación en el Acido desoxirribonucleico (ADN) viral mediante la transcriptasa inversa (TI) del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB. Tenofovir alafenamida es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (ITIAN) y un profármaco fosfonoamidato de tenofovir (análogo de 2' desoxiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamida es permeable en las células y, debido a su mayor estabilidad plasmática y activación intracelular mediante hidrólisis por la catepsina A, tenofovir alafenamida es más eficaz que tenofovir disoproxil fumarato a la hora de concentrar tenofovir en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) o las células diana del VIH incluyendo los linfocitos y los macrófagos. Tenofovir intracelular es fosforilado a continuación al metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la TI del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Tenofovir muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Emtricitabina se absorbe de forma rápida y extensa después de la administración oral con unas concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 2 horas después de la dosis. Después de la administración oral de dosis múltiples de emtricitabina a 20 sujetos infectados por el VIH-1, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en estado estacionario de emtricitabina (media ± DE) fueron de 1,8 ± 0,7 mg/ml y el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo durante un intervalo de dosificación de 24 horas (AUC) fue de 10,0 ± 3,1 mg•h/ml. La media de la concentración plasmática valle en estado estacionario a las 24 horas de la dosis fue igual o mayor que la media del valor IC90 in vitro para la actividad anti-VIH-1. La exposición sistémica a emtricitabina no se vio afectada cuando emtricitabina fue administrada con alimentos. Después de la administración de alimentos a sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se observaron aproximadamente 1 hora después de la dosis para tenofovir alafenamida administrado como F/TAF (25 mg) o E/C/F/TAF (10 mg). Las medias de la Cmáx y la AUCúltima (media ± DE) después de una dosis única de 25 mg de tenofovir alafenamida administrada en DESCOVY^® con alimentos fueron de 0,21 ± 0,13 mg/ml y de 0,25 ± 0,11 mg•h/ml, respectivamente. Las medias de la Cmáx y la AUCúltima después de una dosis única de 10 mg de tenofovir alafenamida administrado en E/C/F/TAF fueron de 0,21 ± 0,10 mg/ml y de 0,25 ± 0,08 mg•h/ml, respectivamente. Con respecto a las condiciones de ayuno, la administración de tenofovir alafenamida con una comida de alto contenido graso (~800 kcal, 50% de grasa) dio lugar a una disminución de la Cmáx de tenofovir alafenamida (15-37%) y a un aumento del AUCúltima (17-77%). Distribución: La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración en el intervalo de 0,02 a 200 mg/ml. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de aproximadamente 1,0 y la relación de concentración media del fármaco entre semen y plasma fue de aproximadamente 4,0. La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas fue < 0,7% y fue independiente de la concentración en el intervalo de 0,01-25 mg/ml. La unión ex vivo de tenofovir alafenamida a proteínas plasmáticas en las muestras recogidas durante los estudios clínicos fue de aproximadamente el 80%. Biotransformación: Los estudios in vitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Tras la administración de [14C]-emtricitabina, se obtuvo una recuperación completa de la dosis de emtricitabina en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (aproximadamente el 14%). El 13% de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres aparentes metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereómeros 3'-sulfóxido (~ el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O glucurónido (~ el 4% de la dosis). No hubo otros metabolitos identificables. El metabolismo es la ruta de eliminación principal de tenofovir alafenamida en los seres humanos, suponiendo > 80% de una dosis oral. Los estudios in vitro han mostrado que tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por medio de la catepsina A en las CMSP (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos y por medio de la carboxilesterasa 1 en los hepatocitos. In vivo, tenofovir alafenamida se hidroliza en las células para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al metabolito activo tenofovir difosfato. En los estudios clínicos humanos, una dosis oral de 10 mg de tenofovir alafenamida (administrado con emtricitabina y elvitegravir y cobicistat) dio lugar a unas concentraciones de tenofovir difosfato más de 4 veces superiores en las CMSPs y menos del 90% de la concentración de tenofovir en plasma en comparación con una dosis oral de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (administrado con emtricitabina y elvitegravir y cobicistat). In vitro, tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4. Cuando se administra de forma concomitante con el conocido inductor moderado de CYP3A efavirenz, la exposición a tenofovir alafenamida no se ve afectada significativamente. Después de la administración de tenofovir alafenamida, la radioctividad [14C] en plasma mostró un perfil dependiente del tiempo, siendo tenofovir alafenamida la especie más abundante en las primeras horas iniciales y el ácido úrico en el periodo restante. Eliminación: Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86%) y en las heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es una ruta menor, con < 1% de la dosis eliminada por la orina. Tenofovir alafenamida se elimina principalmente después de la metabolización a tenofovir. Tenofovir alafenamida y tenofovir tienen una mediana de semivida plasmática de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. Tenofovir se elimina del organismo a través de los riñones por filtración glomerular y secreción tubular activa. Edad, sexo y raza: No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la edad, el sexo o la raza para emtricitabina o tenofovir alafenamida. Población pediátrica: Las exposiciones a emtricitabina y tenofovir alafenamida (administrados con elvitegravir y cobicistat) alcanzadas en 24 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años de edad que recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida administrados con elvitegravir y cobicistat en el estudio GS-US-292-0106 fueron similares a las exposiciones alcanzadas en adultos que nunca habían recibido tratamiento (Tabla 1).

Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o tenofovir entre los individuos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado > 15 pero < 30 ml/min) en los estudios de tenofovir alafenamida. No existen datos farmacocinéticos sobre tenofovir alafenamida en pacientes con un ClCr estimado < 15 ml/min. La exposición sistémica media a emtricitabina fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) (33,7 mg•h/ml) que en sujetos con función renal normal (11,8 mg•h/ml). Insuficiencia hepática: La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no sufre un metabolismo significativo a través de las enzimas hepáticas, por lo que el efecto de la insuficiencia hepática debería ser escasa. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o su metabolito tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, las concentraciones plasmáticas totales de tenofovir alafenamida y tenofovir son menores que las observadas en sujetos con función hepática normal. Cuando se corrige por la unión a proteínas, las concentraciones plasmáticas no unidas (libres) de tenofovir alafenamida en la insuficiencia hepática grave y función hepática normal son similares. Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C: No se ha evaluado por completo la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida en los pacientes con infección concomitante por el VHB y/o el VHC. Microbiología: Actividad antiviral in vitro: Emtricitabina y tenofovir alafenamida demostraron actividad antiviral sinérgica en los cultivos celulares. No se observó antagonismo con emtricitabina o tenofovir alafenamida cuando se combinaron con otros fármacos antirretrovirales. La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en PBMCs. Los valores de la concentración efectiva al 50% (CE50) para emtricitabina oscilaron entre 0,0013 y 0,64 mM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50 de 0,007 a 0,075 mM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE50 de 0,007 a 1,5 mM). La actividad antiviral de tenofovir alafenamida frente a aislamientos clínicos y de laboratorio del subtipo B del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, PBMCs, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos T CD4+. Los valores de la CE50 de tenofovir alafenamida oscilaron entre 2,0 y 14,7 nM. Tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH-1 (M, N y O), incluyendo los subtipos A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50 de 0,10 a 12,0 nM) y mostró actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE50 de 0,91 a 2,63 nM). Resistencia In vitro: La sensibilidad reducida a emtricitabina se asocia con mutaciones M184V/I en la TI del VIH-1. Los aislamientos del VIH-1 con sensibilidad reducida a tenofovir alafenamida expresan una mutación K65R en la TI del VIH-1; además, se ha observado de forma transitoria una mutación K70E en la TI del VIH-1. Pacientes que no han recibido tratamiento previo: En un análisis combinado de pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida (10 mg) administrados con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija en los estudos de fase 3 GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111, se realizó una genotipificación en los aislamientos del VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN del VIH-1 > 400 copias/ml en el momento del fracaso virológico confirmado, en la semana 144 o en el momento en el que se interrumpió de forma temprana la medicación del estudio. Hasta la semana 144, el desarrollo de una o más mutaciones asociadas a resistencia primaria a emtricitabina, tenofovir alafenamida o elvitegravir fue observado en aislamientos del VIH-1 de 12 de 22 pacientes con datos genotípicos evaluables apareados al inicio y luego del fracaso del tratamiento con E/C/F/TAF (12 de 866 pacientes [1,4%]) en comparación con 12 de 20 aislamientos con fracaso del tratamiento de los pacientes con datos genotípicos evaluables del grupo de E/C/F/TDF (12 de 867 pacientes [1,4%]). En el grupo tratado con E/C/F/TAF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n = 11) y K65R/N (n = 2) en la TI y T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) y N155H (n = 2) en la integrasa. De los aislamientos de VIH de los 12 pacientes que desarrollaron resistencia en el grupo tratado con E/C/F/TDF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n = 9) y K65R/N (n = 4) y L210W (n = 1) en la TI y E92Q/V (n = 4) y Q148R (n = 2), y N155H/S (n=3) en la integrasa. La mayoría de los aislamientos del VIH-1 de los pacientes de ambos grupos de tratamiento que desarrollaron mutaciones de resistencia a elvitegravir en la integrasa también desarrollaron mutaciones de resistencia a emtricitabina en la TI. Pacientes coinfectados con VIH y VHB: En un estudio clínico en pacientes con VIH virológicamente suprimidos coinfectados con hepatitis B crónica, que recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida, administrados con elvitegravir y cobicistat en un comprimido de combinación de dosis fija (E/C/F/TAF), durante 48 semanas (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacientes calificaron para el análisis de resistencia. En estos 2 pacientes, no se identificaron sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a ninguno de los componentes de E/C/F/TAF en el VIH-1 o VHB. Resistencia cruzada en pacientes infectados por el VIH-1, que no habían recibido tratamiento previo o suprimidos virológicamente Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. Las mutaciones K65R y K70E redundan en una sensibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina. El VIH-1 resistente a multinucleósidos con una mutación de inserción doble T69S o con un complejo de mutación Q151M incluyendo K65R mostró una sensibilidad reducida a tenofovir alafenamida.

Indicaciones.

DESCOVY^® está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 años de edad o mayores con un peso corporal de 35 kg o más) infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (ver las secciones Farmacología clínica y Dosificación).

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Posología: Adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores con un peso de 35 kg o más: DESCOVY^® se debe administrar tal como se indica en la Tabla 2.

Si el paciente omite una dosis de DESCOVY^® en el plazo de 18 horas desde la hora normal de administración, debe tomar DESCOVY^® lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de DESCOVY^® por más de 18 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración. Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar DESCOVY^®, debe tomar otro comprimido. Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis de DESCOVY^® en pacientes de edad avanzada (ver la sección Farmacología clínica). Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis de DESCOVY^® en adultos o adolescentes (de al menos 12 años de edad y al menos 35 kg de peso corporal) con un aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) ≥ 30 ml/min. DESCOVY^® no se debe iniciar en pacientes con un ClCr estimado < 30 ml/min, ya que no hay datos disponibles sobre el uso de DESCOVY^® en esta población (ver la sección Farmacología clínica). El tratamiento con DESCOVY^® se debe suspender en los pacientes cuyo ClCr estimado descienda por debajo de 30 ml/min durante el tratamiento (ver la sección Farmacología clínica). Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis de DESCOVY^® en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de DESCOVY^® en niños menores de 12 años de edad o que pesen < 35 kg. No se dispone de datos. Forma de administración DESCOVY^® se debe tomar por vía oral, una vez al día con o sin alimentos (ver sección Propiedades farmacocinéticas). El comprimido recubierto no se debe masticar, triturar ni partir. Formas farmacéuticas y concentraciones: DESCOVY^® 200 mg/10mg: Comprimido recubierto, de color gris, en forma rectangular, marcado en una de las caras con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "210". Cada comprimido contiene 200 mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida. DESCOVY^® 200 mg/25mg: Comprimido recubierto, de color azul, en forma rectangular, marcado en una de las caras con "GSI" y en la otra cara del comprimido con "225". Cada comprimido contiene 200 mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los estudios de fase 2 y 3 en los que 3.112 pacientes infectados por el virus del VIH-1 recibieron medicamentos que contenían emtricitabina y tenofovir alafenamida y de la experiencia poscomercialización. En los estudios clínicos con 866 pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento y que fueron tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida junto con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamida (en forma de fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF) hasta las 144 semanas, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (7%), náuseas (11%), y cefalea (6%). Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas de la Tabla 7 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Síndrome de reconstitución inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección Advertencias - Generales). Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 7.1). Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos: En los estudios en pacientes no tratados anteriormente, tanto en el grupo de tratamiento que contenía tenofovir alafenamida fumarato como en el que contenía tenofovir disoproxil fumarato se observaron aumentos, con respecto a los valores basales en ayunas, de colesterol total, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 144. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en el grupo tratado con E/C/F/TAF que en el tratado con elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) en la semana 144 (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el colesterol directo ligado a LDL y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en el cociente colesterol total/colesterol HDL en la semana 144 fue de 0,2 (-0,3, 0,5) en el grupo tratado con E/C/F/TAF y de 0,1 (-0,4, 0,6) en el grupo tratado con E/C/F/TDF (p < 0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento). En un estudio de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a DESCOVY^® manteniendo el tercer fármaco antirretroviral (Estudio GS-US-311-1089), se observaron aumentos respecto del valor basal en los parámetros lipídicos en ayunas de colesterol total, colesterol LDL directo y triglicéridos en el grupo tratado con DESCOVY^® comparado con la escasa variación en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p≤0,009 para la diferencia entre los grupos en las variaciones respecto del valor basal). En la semana 96 en ambos grupos de tratamiento se observó escasa variación respecto de los valores basales en la mediana de colesterol HDL y glucosa en ayunas, o en el cociente de colesterol total/colesterol HDL en ayunas. Ninguna de las variaciones se consideró clínicamente significativa. En un estudio en pacientes adultos virológicamente suprimidos que cambiaron de abacavir/lamivudina a DESCOVY^® manteniendo el tercer fármaco antirretroviral (estudio GS-US-311-1717), se observaron variaciones mínimas en los parámetros lipídicos. Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección Advertencias - Generales). Población pediátrica: La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 48 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0106) en el que pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 12 a < 18 años de edad que nunca habían recibido tratamiento recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida administrado con elvitegravir y cobicistat en 50 pacientes adolescentes fue similar al de los adultos (ver sección Estudios clínicos). Otras poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 144 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0112) en el que 248 pacientes infectados por el VIH-1 que nunca habían recibido tratamiento (n = 6), o eran pacientes suprimidos virológicamente (n = 242), con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft-Gault [eTFGCG]: 30-69 ml/min) recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal (ver sección Estudios clínicos). Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB: La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija (elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida [E/C/F/TAF]) fue evaluada en 72 pacientes coinfectados por VIH/VHB actualmente en tratamiento del VIH en un estudio clínico abierto (GS-US-292-1249), hasta la semana 48, en la que los pacientes fueron cambiados de otro régimen antirretroviral (que incluyó tenofovir disoproxil fumarato [TDF] en 69 de 72 pacientes) a E/C/F/TAF. Según estos datos limitados, el perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat en un comprimido combinado en dosis fija, en pacientes coinfectados por VIH/VHB fue similar al de los pacientes monoinfectados por el VIH-1 (ver sección Estudios clínicos). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link:http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR SA, enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@gador.com., o telefónicamente al 0800 220 2273.

Advertencias.

Generales: A pesar de que se ha probado que la supresión viral debida al tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C: Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de DESCOVY^® en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC). Tenofovir alafenamida es activo contra el virus de la hepatitis B (VHB). La interrupción del tratamiento con DESCOVY^® en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con DESCOVY^® hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de DESCOVY^® en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver las secciones Propiedades farmacocinéticas y Dosificación). Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Existe cierta evidencia que muestra que la hiperlipidemia podría estar, en algunos casos, relacionada con el tratamiento, mientras que para el aumento de peso no existe una evidencia sólida que lo relacione con algún tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado. Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero: Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar la función mitocondrial en grado variable, siendo más pronunciado con stavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos se referían principalmente a tratamientos que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Raramente se notificaron trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Se deberá considerar estos hallazgos en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presente hallazgos clínicos severos de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales de utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia severa al momento de instaurar tratamiento con TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a los gérmenes oportunistas asintomáticos o latentes y provocar enfermedades graves o empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en caso de reconstitución inmunitaria; no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos se pueden producir muchos meses después del inicio del tratamiento. Pacientes que albergan mutaciones del VIH-1: DESCOVY^® se debe evitar en pacientes con VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales que albergan la mutación K65R (ver sección Farmacología clínica). Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinaba con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en una pauta posológica de una vez al día. Por lo tanto, los mismos problemas pueden aparecer si DESCOVY^® se administra con un tercer análogo de nucleósidos. Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciban DESCOVY^® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar adquiriendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH. Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Nefrotoxicidad: No se puede excluir un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debida a la administración de tenofovir alafenamida (ver sección Toxicología preclínica). Administración concomitante de otros medicamentos: No se recomienda la administración concomitante de DESCOVY^® con ciertos anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), antimicobacterianos (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina), boceprevir, hierba de San Juan e inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH distintos de atazanavir, lopinavir y darunavir (ver sección Interacciones). DESCOVY^® no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los pacientes deben saber que se ha notificado mareo durante el tratamiento con DESCOVY^®.

Interacciones.

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. DESCOVY^® no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil. Emtricitabina: Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado de forma concomitante. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina. Tenofovir alafenamida: Tenofovir alafenamida es transportado por la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Los medicamentos que afectan notablemente a la actividad de la P-gp y BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Se prevé que los medicamentos que inducen la actividad de la P-gp (p. ej. Rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) reduzcan la absorción de tenofovir alafenamida, dando lugar a una concentración plasmática reducida de tenofovir alafenamida, lo que puede redundar en una pérdida del efecto terapéutico de DESCOVY^® y la aparición de resistencias. Se prevé que la administración concomitante de DESCOVY^® con otros medicamentos que inhiben la actividad de la P-gp y BCRP (p. ej. Cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. En base a los datos de un estudio in vitro, no se prevé que la administración concomitante de tenofovir alafenamida con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. Febuxostat) aumente la exposición sistémica a tenofovir in vivo. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor de CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y de OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y de OATP1B3. Otras interacciones: Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. No se sabe si tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT. Emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato UGT no específico in vitro. Las interacciones entre los componentes de DESCOVY^® y los medicamentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran en la Tabla 3 (el aumento está indicado como "↑"; la disminución, como "↓"; la ausencia de cambios, como "↔"). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con DESCOVY^® o con los componentes de DESCOVY^® en forma de fármacos individuales y/o en combinación, o son interacciones medicamentosas potenciales que pueden ocurrir con DESCOVY^®. (Ver Tabla 3)

Toxicología preclínica: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Emtricitabina ha demostrado un potencial carcinogénico bajo en ratones y ratas. Los estudios no clínicos de tenofovir alafenamida en ratas y perros mostraron los huesos y el riñón como los órganos diana primarios para la toxicidad. La toxicidad ósea fue observada en forma de reducción de la DMO en ratas y perros a unas exposiciones a tenofovir al menos cuatro veces superiores a las esperadas después de la administración de DESCOVY^®. Hubo una mínima infiltración de histiocitos presente en el ojo de perros a exposiciones a tenofovir alafenamida y tenofovir aproximadamente 4 y 17 veces superiores, respectivamente, a las esperadas después de la administración de DESCOVY^®. Tenofovir alafenamida no fue mutagénico ni clastogénico en los estudios convencionales de genotoxicidad. Dado que existe una menor exposición a tenofovir en ratas y ratones después de la administración de tenofovir alafenamida en comparación con tenofovir disoproxil fumarato, los estudios de carcinogenicidad y un estudio peri-postnatal en ratas fueron realizados solamente con tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios convencionales de potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo no mostraron riesgos es

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 9). El tratamiento de la sobredosis de DESCOVY^® consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo la monitorización de los signos vitales así como la observación del estado clínico del paciente. Emtricitabina se puede eliminar mediante hemodiálisis, que elimina aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un periodo de diálisis de 3 horas iniciado en un plazo de 1,5 horas después de la administración de emtricitabina. Tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54%. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir se pueden eliminar con diálisis peritoneal. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654 6648/4658 7777. Optativamente otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

DESCOVY^® se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

03/2020. AR-JUN19-EU-JUN19. G00202201-01.