DARZALEX^® SC

JANSSEN CILAG

Antineoplásico. Anticuerpo monoclonal.

Descripción.

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano inmunoglobulina G1 kappa (IgG1k) que se une al antígeno CD38. Daratumumab se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) a través de tecnología de ADN recombinante. El peso molecular de daratumumab es de aproximadamente 148 kDa. La hialuronidasa (humana recombinante) es una endoglicosidasa que se utiliza para aumentar la dispersión y absorción de los medicamentos coadministrados cuando se administra por vía subcutánea. Es una proteína de cadena única glucosilada producida por células de ovario de hámster chino que contienen un plásmido de ADN codificado para un fragmento soluble de hialuronidasa humana (PH20). La hialuronidasa (humana recombinante) tiene un peso molecular de aproximadamente 61 kDa. DARZALEX^® SC (daratumumab) inyectable es una solución estéril, sin conservantes, de incolora a amarilla y de transparente a opalescente, suministrada en un frasco ampolla de dosis única para administración subcutánea.

Composición.

Cada frasco ampolla de 15 ml contiene: Daratumumab 1800 mg (120 mg/ml). Excipientes: Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), L-histidina, L-histidina clorhidrato monohidrato, sorbitol, L-metionina, polisorbato 20, agua para inyectable.

Farmacología.

Mecanismo de acción: CD38 es una glicoproteína transmembrana (48 kDa) expresada en la superficie de las células hematopoyéticas, incluidas células plasmáticas clonales en mieloma múltiple y amiloidosis de cadenas ligeras (AL), así como otros tipos de células. La superficie CD38 posee múltiples funciones, incluidas la adhesión, señalización y modulación mediada por receptores de la actividad de la ciclasa y la hidrolasa. Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano (mAb) IgGk que se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales que expresan el CD38 al inducir la apoptosis directamente mediante el entrecruzamiento mediado por Fc, así como la lisis de células tumorales inmunomediada mediante citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). Existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs) que disminuyen por daratumumab. El hialuronano es un polisacárido que se encuentra en la matriz extracelular del tejido subcutáneo. Se despolimeriza por la enzima hialuronidasa, que se produce de forma natural. A diferencia de los componentes estructurales estables de la matriz intersticial, el hialuronano tiene una semivida de aproximadamente 0,5 días. La hialuronidasa aumenta la permeabilidad del tejido subcutáneo mediante la despolimerización del hialuronano. En las dosis administradas, la hialuronidasa en DARZALEX^® SC actúa a nivel local. Los efectos de la hialuronidasa son reversibles y la permeabilidad del tejido subcutáneo se restablece en un plazo de 24 a 48 horas. Farmacodinamia: Las células NK expresan CD38 y son susceptibles a la lisis celular mediada por daratumumab. Con el tratamiento con DARZALEX^® SC se observaron disminuciones en los recuentos absolutos y porcentuales de células NK totales (CD16+CD56+) y células NK activadas (CD16+CD56dim) en sangre entera periférica y médula ósea. Electrofisiología cardíaca: DARZALEX^® SC, al ser una proteína grande, tiene una baja probabilidad de interacciones directas entre los canales iónicos. No hay evidencias de datos preclínicos o clínicos que sugieran que DARZALEX^® SC tiene el potencial de retrasar la repolarización ventricular. Relación exposición-respuesta: La relación exposición-respuesta y el curso cronológico de la farmacodinamia de DARZALEX^® SC no ha sido completamente caracterizada. Farmacocinética: Después de la dosis recomendada de 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC, la Cmáx aumentó 4,8 veces y el AUC0-7 días aumentó 5,4 veces desde la 1a dosis hasta la 8va dosis. La Tabla 14 enumera la media observada (±SD) de las concentraciones valle (Cvalle) máximas después de la 8ª dosis, la mediana simulada (percentiles 5°-95°) de la Cvalle máxima después de la 8va dosis, la mediana simulada (percentiles 5°-95°) de la Cmáx después de la 8va dosis, y la mediana simulada (percentiles 5°-95°) del área bajo la curva (AUC0-7días) después de la 8va dosis luego de la administración de 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC por vía subcutánea o la administración de 16 mg/kg de daratumumab por vía intravenosa en pacientes con mieloma múltiple o amiloidosis de cadenas ligeras (AL).

Absorción: En la dosis recomendada de 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC, la biodisponibilidad absoluta es del 69%, con concentraciones máximas que se producen aproximadamente a los 3 días (Tmáx) en pacientes con mieloma múltiple. Las concentraciones máximas se produjeron aproximadamente a los 4 días en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL). Distribución: La media estimada (coeficiente de variación, CV) del volumen de distribución para el compartimento central es de 5,2 l (37%) y para el compartimento periférico fue de 3,8 l en pacientes con mieloma múltiple. La media estimada del volumen de distribución fue de 10,8 l (28%) con amiloidosis de cadenas ligeras (AL). Eliminación El daratumumab se elimina a través de depuraciones paralelas lineales y no lineales mediadas por el objetivo saturable. La media estimada (CV%) de la eliminación lineal de daratumumab es de 119 ml/día (59%) en pacientes con mieloma múltiple y de 210 ml/día (42%) en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL). La media estimada (CV%) de la semivida terminal asociada con la eliminación lineal es de 20 días (22%) en pacientes con mieloma múltiple y de 28 días (74%) en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL). Poblaciones específicas: Las siguientes poblaciones características no tienen ningún efecto significativo desde el punto de vista clínico en la farmacocinética de daratumumab en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC como monoterapia o como tratamiento combinado: sexo, edad (33 a 92 años), deterioro renal (eliminación de creatinina [CLcr] de 15 a 89 ml/min según lo determinado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) y deterioro hepático leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 veces el límite superior de lo normal [ULN] y aspartato aminotransferasa [AST] > ULN). Se desconoce el efecto del deterioro hepático moderado y grave en la farmacocinética de daratumumab. Grupos raciales o étnicos: De los 190 pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) que recibieron DARZALEX^® SC y tuvieron una Cvalle máxima después de la 8ª dosis, los afroamericanos (4%) tuvieron una media más elevada del 24 % de la Cvalle máxima de daratumumab después de la 8va dosis en comparación con la de los blancos (83%) y los asiáticos (10%) tuvieron una media más elevada del 16% de la Cvalle máxima después de la 8ª dosis en comparación con la de los blancos. La diferencia en la exposición entre la de los asiáticos y los blancos podría explicarse en parte por diferencias en el tamaño corporal. Se desconoce el efecto de la raza afroamericana sobre la exposición y la seguridad y eficacia relacionadas de daratumumab. Peso corporal: En pacientes con mieloma múltiple que recibieron 1.800 mg/30.000 unidades de DARZALEX^® SC como monoterapia, la media de la Cvalle máxima después de la 8va dosis fue 12 % inferior en el grupo de peso corporal más alto ( > 85 kg) mientras que la media de la Cvalle máxima fue un 81% más elevada en el grupo de peso corporal inferior (≤50 kg) en comparación con los grupos de peso corporal correspondientes en el grupo de daratumumab intravenoso. En pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) que recibieron 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC en combinación y tuvieron una Cvalle máxima después de la 8va dosis, la media de la Cvalle máxima después de la 8va dosis fue 22% inferior en el grupo de peso corporal más alto ( > 85 kg) mientras que la media de la Cvalle máxima fue un 37% más elevada en el grupo de peso corporal inferior (≤50 kg) en comparación con los grupos de peso corporal de 51-85 kg.

Indicaciones.

Mieloma múltiple DARZALEX^® SC está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple: En combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes recientemente diagnosticados que no son elegibles para el trasplante autólogo de células madre. En combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes recientemente diagnosticados que no son elegibles para el trasplante autólogo de células madre y en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que recibieron al menos un tratamiento previo. En combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona en pacientes recientemente diagnosticados que son elegibles para el trasplante autólogo de células madre. En combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes que recibieron al menos un tratamiento previo. Como monoterapia en pacientes que recibieron al menos tres líneas de tratamiento previas incluyendo un inhibidor de proteasoma (PI) y un agente inmunomodulador o en pacientes que son doblemente refractarios a un PI y a un agente inmunomodulador. Amiloidosis de cadenas ligeras: DARZALEX^® SC en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) recientemente diagnosticada. Limitaciones de uso: DARZALEX^® SC no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) que tienen insuficiencia cardíaca Clase IIIB o Clase IV según la NYHA o Estadio Mayo IIIB fuera de ensayos clínicos controlados (ver "Advertencias y precauciones, Toxicidad cardíaca en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras").

Dosificación.

Información importante sobre la dosificación: DARZALEX^® SC es para uso subcutáneo únicamente. Administrar medicaciones antes y después de la administración de DARZALEX^® SC para minimizar las reacciones relacionadas con la administración (ver "Posología y modo de administración, Medicaciones concomitantes recomendadas"). Determinar el grupo sanguíneo y la presencia de anticuerpos en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con DARZALEX^® SC. Dosis recomendada para mieloma múltiple: La dosis recomendada de DARZALEX^® SC es de 1800 mg (1800 mg de daratumumab) administrada por vía subcutánea durante aproximadamente 3-5 minutos. Las Tablas 1, 2, 3 y 4 proporcionan la pauta posológica cuando DARZALEX^® SC se administra como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado. Monoterapia y en combinación con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) Utilizar la pauta posológica proporcionada en la Tabla 1 cuando DARZALEX^® SC se administra: En combinación con lenalidomida y dexametasona (ciclo de 4 semanas) o Como monoterapia.

Cuando DARZALEX^® SC se administra como parte de un tratamiento combinado, ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recidivante/refractario" y la información de prescripción por las recomendaciones posológicas de los otros fármacos. En combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) Utilizar la pauta posológica proporcionada en la Tabla 2 cuando DARZALEX^® SC se administra en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (ciclo de 6 semanas).

Cuando DARZALEX^® SC se administra como parte de un tratamiento combinado, "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recientemente diagnosticado" y la información de prescripción por las recomendaciones posológicas de los otros fármacos. En combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (D-VTd) Utilizar la pauta posológica proporcionada en la Tabla 3 cuando DARZALEX^® SC se administra en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (ciclo de 4 semanas).

Cuando DARZALEX^® SC se administra como parte de un tratamiento combinado, ver la información de prescripción por las recomendaciones posológicas de los otros fármacos. En combinación con bortezomib y dexametasona (D-Vd) Utilizar la pauta posológica proporcionada en la Tabla 4 cuando DARZALEX^® SC se administra en combinación con bortezomib y dexametasona (ciclo de 3 semanas).

Cuando DARZALEX^® SC se administra como parte de un tratamiento combinado, ver la información de prescripción por las recomendaciones posológicas de los otros fármacos. Dosis recomendada para amiloidosis de cadenas ligeras En combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd) Utilizar la pauta posológica proporcionada en la Tabla 5 cuando DARZALEX^® SC se administra en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (ciclo de 4 semanas).

Cuando DARZALEX^® SC se administra como parte de un tratamiento combinado, ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recidivante/refractario" y la información de prescripción por las recomendaciones posológicas de los otros fármacos. Administración: Si se omite una dosis de DARZALEX^® SC, administrar la dosis lo antes posible y ajustar la pauta posológica para mantener el intervalo posológico. Medicaciones concomitantes recomendadas Medicación previa: Administrar las siguientes medicaciones previas a la infusión de 1 a 3 horas antes de cada dosis de DARZALEX^® SC: Acetaminofeno de 650 a 1000 mg por vía oral. Difenhidramina de 25 a 50 mg (o equivalente) por vía oral o intravenosa. Corticosteroides (de acción prolongada o intermedia). Monoterapia: Administrar 100 mg de metilprednisolona (o equivalente) por vía oral o intravenosa. Considerar reducir la dosis de metilprednisolona a 60 mg (o equivalente) después de la segunda dosis de DARZALEX^® SC. En combinación: Administrar 20 mg de dexametasona (o equivalente) por vía oral o intravenosa antes de cada administración de DARZALEX^® SC. Cuando la dexametasona sea el corticosteroide específico del régimen de base, la dosis de dexametasona que forma parte del régimen de base servirá como medicamento previo en los días de administración de DARZALEX^® SC (ver "Estudios clínicos"). No administrar corticosteroides específicos del régimen de base (por ejemplo, prednisona) en los días de administración de DARZALEX^® SC cuando los pacientes hayan recibido dexametasona (o equivalente) como medicamento previo. Medicación posterior: Administrar las siguientes medicaciones posteriores a la infusión: Monoterapia: Administrar metilprednisolona 20 mg (o una dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o acción prolongada) por vía oral durante 2 días comenzando el día posterior a la administración de DARZALEX^® SC. En combinación: Considerar administrar metilprednisolona oral en una dosis menor o igual a 20 mg (o una dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o acción prolongada) comenzando el día posterior a la administración de DARZALEX^® SC. Es posible que no se necesiten corticosteroides adicionales si se administra un corticosteroide específico del régimen de base (por ejemplo, dexametasona, prednisona) el día posterior a la administración de DARZALEX^® SC (ver "Estudios clínicos"). Si el paciente no presenta una reacción sistémica importante relacionada con la administración después de las 3 primeras dosis de DARZALEX^® SC, considerar interrumpir la administración de corticosteroides (excluido cualquier corticosteroide específico del régimen de base). Para los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, considerar la prescripción de broncodilatadores de corta y larga duración y corticosteroides para inhalación. Luego de las primeras 4 dosis de DARZALEX^® SC, si el paciente no experimenta reacciones importantes relacionadas con la administración, considerar suspender estos medicamentos adicionales posteriores a la infusión. Profilaxis para reactivación de herpes zóster Iniciar profilaxis antiviral para prevenir la reactivación de herpes zóster dentro de 1 semana de haber comenzado el tratamiento con DARZALEX^® SC y continuar durante 3 meses después del tratamiento (Ver "Reacciones adversas, Experiencia en ensayos clínicos"). Modificaciones de la dosis por reacciones adversas No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX^® SC. Considerar suspender DARZALEX^® SC para permitir la recuperación de los recuentos de células sanguíneas en caso de mielosupresión (ver "Advertencias y precauciones, Neutropenia" y "Advertencias y precauciones, Trombocitopenia"). Preparación y administración: DARZALEX^® SC debe ser administrado por un profesional de la salud. Para evitar errores en los medicamentos, controlar las etiquetas de los frascos para asegurarse de que el fármaco que se prepara y administra sea DARZALEX^® SC para uso subcutáneo. No administrar DARZALEX^® SC por vía intravenosa. DARZALEX^® SC está listo para usar. Preparación: Retirar el frasco de DARZALEX^® SC del lugar de almacenamiento refrigerado (2°C a 8°C) y dejar que alcance la temperatura ambiente (15°C a 30°C). Almacenar el frasco sin perforar a temperatura ambiente y con luz ambiental durante un máximo de 24 horas. Mantener alejado de la luz solar directa. No agitar. Extraer 15 ml del frasco en una jeringa. DARZALEX^® SC es compatible con material de jeringa de polipropileno o de polietileno; equipos para infusión subcutánea de polipropileno, polietileno o cloruro de polivinilo (PVC); y agujas para inyección y de transferencia de acero inoxidable. Usar el producto inmediatamente. Después de extraer la solución de DARZALEX^® SC en la jeringa, reemplazar la aguja de transferencia por una tapa de cierre para jeringas. Etiquetar la jeringa adecuadamente e incluir la vía de administración según los estándares institucionales. Etiquetar la jeringa con la etiqueta desprendible. Para evitar la obstrucción de la aguja, insertar la aguja para inyección hipodérmica o el equipo de infusión subcutánea en la jeringa inmediatamente antes de la inyección. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y cambio de color del producto antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No usar si hay partículas opacas, cambio de color u otras partículas extrañas. Almacenamiento: Si la jeringa que contiene DARZALEX^® SC no se utiliza inmediatamente, almacenar la solución de DARZALEX^® SC durante un máximo de 4 horas a temperatura ambiente y con luz ambiental. Si no se utiliza, descartar después de 4 horas. Administración: Inyectar 15 ml de DARZALEX^® SC en el tejido subcutáneo del abdomen aproximadamente 7,5 cm a la derecha o a la izquierda del ombligo durante aproximadamente 3 a 5 minutos. No se dispone de datos sobre la aplicación de la inyección en otras zonas del cuerpo. Rotar los lugares de inyección para las inyecciones sucesivas. Nunca inyectar DARZALEX^® SC en zonas en las que la piel esté roja, con moretones, sensible, dura o en zonas donde haya cicatrices. Detener o disminuir la velocidad de administración si el paciente siente dolor. En el caso de que el dolor no se alivie al detener o disminuir la velocidad de administración, puede elegirse un segundo lugar de inyección en el lado opuesto del abdomen para administrar el resto de la dosis. Durante el tratamiento con DARZALEX^® SC, no administrar otros medicamentos para uso subcutáneo en el mismo lugar que DARZALEX^® SC.

Contraindicaciones.

DARZALEX^® SC está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a daratumumab, hialuronidasa o a cualquiera de los componentes de la formulación (ver "Advertencias y precauciones, Hipersensibilidad y otras reacciones a la administración" y "Reacciones adversas, Experiencia posterior a la comercialización").

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas también se describen en otras partes del prospecto: Hipersensibilidad y otras reacciones a la administración (ver "Advertencias y precauciones, Hipersensibilidad y otras reacciones a la administración"). Toxicidad cardíaca en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) (ver "Advertencias y precauciones, Toxicidad cardíaca en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras"). Neutropenia (ver "Advertencias y precauciones, Neutropenia"). Trombocitopenia (ver "Advertencias y precauciones, Trombocitopenia"). Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se realizan condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica. Mieloma múltiple recientemente diagnosticado: En combinación con bortezomib, melfalán y prednisona: La seguridad de DARZALEX^® SC con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) se evaluó en una cohorte de grupo único de PLEIADES (ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recientemente diagnosticado"). Los pacientes recibieron 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC administrado por vía subcutánea una vez por semana desde la semana 1 hasta la 6, una vez cada 3 semanas desde la semana 7 hasta la 54, y una vez cada 4 semanas a partir de la semana 55 hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (N=67), en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona. Entre estos pacientes, el 93% estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 19% estuvieron expuestos durante más de un año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 39% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas serias en > 5% de los pacientes fueron neumonía y pirexia. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 3% de los pacientes. Se produjo la interrupción permanente de DARZALEX^® SC debido a una reacción adversa en el 4,5% de los pacientes. La reacción adversa que provocó la interrupción permanente de DARZALEX^® SC en más de 1 paciente fue sepsis neutropénica. Se produjeron interrupciones de la dosificación (definidas como retrasos de la dosis o dosis omitidas) debido a una reacción adversa en el 51% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que requirieron interrupciones de la dosificación en el > 5% de los pacientes incluyeron trombocitopenia, neutropenia, anemia y neumonía. Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron infección de las vías respiratorias superiores, estreñimiento, náuseas, fatiga, pirexia, neuropatía sensorial periférica, diarrea, tos, insomnio, vómitos y dolor de espalda. En la Tabla 6, se resumen las reacciones adversas en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) en PLEIADES.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10 % de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) incluyen las siguientes: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: reacción a la infusión, reacción en el lugar de la inyección, escalofríos. Infecciones: herpes zóster, infección de las vías urinarias, influenza, sepsis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, espasmos musculares. Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, parestesia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipocalcemia, hiperglucemia. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: disnea, edema pulmonar. Trastornos cardíacos: fibrilación auricular. En la Tabla 7, se resumen las alteraciones en los análisis de laboratorio en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) en PLEIADES.

Mieloma múltiple recidivante/refractario: En combinación con lenalidomida y dexametasona: La seguridad de DARZALEX^® SC con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) se evaluó en una cohorte de grupo único de PLEIADES (ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recidivante/refractario"). Los pacientes recibieron 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC administrado por vía subcutánea una vez por semana desde la semana 1 hasta la 8, una vez cada 2 semanas desde la semana 9 hasta la 24, y una vez cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (N=65), en combinación con lenalidomida y dexametasona. Entre estos pacientes, el 92% estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 20% estuvieron expuestos durante más de un año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 48% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas serias en > 5% de los pacientes fueron neumonía, influenza y diarrea. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 3,1% de los pacientes. Se produjo la interrupción permanente de DARZALEX^® SC debido a una reacción adversa en el 11% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de DARZALEX^® SC en más de 1 paciente fueron la neumonía y la anemia. Se produjeron interrupciones de la dosificación debido a una reacción adversa en el 63% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que requirieron interrupciones de la dosificación en > 5% de los pacientes incluyeron neutropenia, neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, influenza, disnea y aumento de la creatinina en sangre. Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron fatiga, diarrea, infección de las vías respiratorias superiores, espasmos musculares, estreñimiento, pirexia, neumonía y disnea. En la Tabla 8, se resumen las reacciones adversas en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) en PLEIADES.

Las reacciones adversas relevantes desde el punto de vista clínico en < 10% en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) incluyen las siguientes: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor. musculoesquelético en el pecho. Trastornos del sistema nervioso: mareos, dolor de cabeza, parestesia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción, prurito. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal. Infecciones: influenza, sepsis, herpes zóster. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito. Trastornos cardíacos: fibrilación auricular. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: escalofríos, reacción a la infusión, reacción en el lugar de la inyección. Trastornos vasculares: hipotensión, hipertensión. En la Tabla 9, se resumen las alteraciones en los análisis de laboratorio en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) en PLEIADES.

Monoterapia: La seguridad de DARZALEX^® SC como monoterapia se evaluó en COLUMBA (ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recidivante/refractario"). Los pacientes recibieron 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC administrado por vía subcutánea o 16 mg/kg de daratumumab administrado por vía intravenosa; cada uno administrado una vez por semana desde la semana 1 hasta la 8, una vez cada 2 semanas desde la semana 9 hasta la 24 y una vez cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Entre los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC, el 37% estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 1% estuvieron expuestos durante más de un año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 26% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 5% de los pacientes. Las reacciones adversas mortales que se produjeron en más de 1 paciente fueron deterioro general de la salud física, shock séptico e insuficiencia respiratoria. Se produjo la interrupción permanente debido a una reacción adversa en el 10% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de DARZALEX^® SC en más de 2 pacientes fueron trombocitopenia e hipercalcemia. Se produjeron interrupciones de la dosificación debido a una reacción adversa en el 26 % de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que requirieron interrupciones de la dosificación en el > 5% de los pacientes incluyeron trombocitopenia. La reacción adversa más frecuente (≥20%) fue infección de las vías respiratorias superiores. En la Tabla 10, se resumen las reacciones adversas en COLUMBA.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10% en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC incluyen las siguientes: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: reacción en el lugar de la inyección, edema periférico. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor. musculoesquelético en el pecho, espasmos musculares. Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, vómitos, dolor abdominal. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito, hiperglucemia, hipocalcemia, deshidratación. Trastornos psiquiátricos: insomnio. Trastornos vasculares: hipertensión, hipotensión. Trastornos del sistema nervioso: mareos, neuropatía sensorial periférica, parestesia. Infecciones: bronquitis, influenza, infección de las vías urinarias, herpes zóster, septicemia, reactivación del virus de la hepatitis B. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, erupción. Trastornos cardíacos: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: edema pulmonar. En la Tabla 11, se resumen las alteraciones en los análisis de laboratorio en COLUMBA.

En combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona: La seguridad de DARZALEX^® SC con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd) se evaluó en ANDROMEDA (ver "Estudios clínicos, Mieloma múltiple recidivante/refractario"). Los pacientes recibieron 1800 mg/30000 unidades de DARZALEX^® SC administrado por vía subcutánea una vez por semana desde la semana 1 hasta la 8, una vez cada 2 semanas desde la semana 9 hasta la 24, y una vez cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable o un máximo de 2 años. Entre los pacientes que recibieron D-VCd, el 74% estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 32% estuvieron expuestos durante más de un año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 43% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC en combinación con VCd. Las reacciones adversas serias en al menos 5% de los pacientes del grupo D-VCd fueron neumonía (9%), insuficiencia cardíaca (8%) y sepsis (5%). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 11% de los pacientes. Las reacciones adversas mortales que ocurrieron en más de un paciente incluyeron paro cardíaco (4%), muerte súbita (3%), insuficiencia cardíaca (3%) y sepsis (1%). Se produjo la interrupción permanente de DARZALEX^® SC debido a una reacción adversa en el 5% de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de DARZALEX^® SC en más de un paciente fueron neumonía, sepsis e insuficiencia cardíaca. Se produjeron interrupciones de la dosificación (definidas como retrasos de la dosis o dosis omitidas) debido a una reacción adversa en el 36 % de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que requirieron interrupciones de la dosificación en el > 5 % de los pacientes incluyeron trombocitopenia, neutropenia, anemia y neumonía. Se produjeron interrupciones de la dosificación debido a una reacción adversa en el 63% de los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC. Las reacciones adversas que requirieron interrupciones de la dosificación en ≥3% de los pacientes incluyeron infección de las vías respiratorias superiores (9%), neumonía (6%), insuficiencia cardíaca (4%), fatiga (3%), herpes zóster (3%), disnea (3%) y neutropenia (3%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron infección de las vías respiratorias superiores, diarrea, edema periférico, estreñimiento, fatiga, neuropatía sensorial periférica, náuseas, insomnio, disnea y tos. En la Tabla 12, se resumen las reacciones adversas en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con VCd en ANDROMEDA.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes no incluidas en la Tabla 12 y que ocurrieron en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd) incluyen las siguientes: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito. Trastornos del sistema nervioso: parestesia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: reacciones a la infusión, escalofríos. Trastornos cardíacos: insuficiencia cardíaca a, paro cardíaco. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia, hipocalcemia, deshidratación. Infecciones: bronquitis, herpes zóster, sepsis, infección de las vías urinarias, influenza. Trastornos vasculares: hipertensión. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor de pecho musculoesquelético. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: edema pulmonar a Insuficiencia cardíaca incluye disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardiovascular, disfunción diastólica, edema pulmonar, y disfunción ventricular izquierda que ocurrieron en 11 % de los pacientes. En la Tabla 13, se resumen las alteraciones en los análisis de laboratorio en pacientes que recibieron DARZALEX^® SC con VCd en ANDROMEDA.

Reacciones cardíacas adversas en amiloidosis de cadenas ligeras (AL): Entre los pacientes que recibieron DARZALEX^® SC en combinación con VCd, el 72% de los pacientes tuvieron un compromiso cardíaco inicial con Estadio Mayo I (3%), Estadio II (46%) y Estadio III (51%). Los trastornos cardíacos serios ocurrieron en el 16% de los pacientes (8% de los pacientes con Estadio Mayo I y II y 28% de los pacientes con Estadio III). Los trastornos cardíacos serios en > 2% de los pacientes incluyeron insuficiencia cardíaca (8%), paro cardíaco (4%) y arritmia (4%). Los trastornos cardíacos mortales ocurrieron en el 10% de los pacientes (5% de pacientes con Estadio Mayo I y II y 19% con Estadio III) que recibieron DARZALEX^® SC en combinación con VCd. Los trastornos cardíacos mortales que ocurrieron en más de un paciente del grupo D-VCd incluyeron paro cardíaco (4%), muerte súbita (3%) e insuficiencia cardíaca (3%). Inmunogenicidad: Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de resultados positivos de anticuerpos (incluso anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el momento de la toma de muestras, las medicaciones concomitantes y las enfermedades subyacentes. Debido a estos motivos, podría ser engañoso comparar la incidencia de anticuerpos en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios, o a otros productos de daratumumab u otros productos de hialuronidasa. En pacientes con mieloma múltiple y amiloidosis de cadenas ligeras (AL) que recibieron DARZALEX^® SC como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, menos del 1% de 633 pacientes desarrollaron anticuerpos anti-daratumumab emergentes del tratamiento. En pacientes con mieloma múltiple y amiloidosis de cadenas ligeras (AL) que recibieron DARZALEX^® SC como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, el 7% de 628 pacientes desarrollaron anticuerpos anti-rHuPH20 emergentes del tratamiento. Los anticuerpos anti-rHuPH20 no parecieron afectar la exposición a daratumumab. Ninguno de los pacientes que tuvieron un resultado positivo de anticuerpos anti-rHuPH20 tuvo un resultado positivo de anticuerpos neutralizantes. Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas con el uso posterior a la comercialización de daratumumab. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Sistema inmunitario: Reacción anafiláctica. Gastrointestinales: Pancreatitis. Infecciones: Citomegalovirus, Listeriosis.

Advertencias.

Hipersensibilidad y otras reacciones a la administración: Se pueden producir tanto reacciones sistémicas relacionadas con la administración, como reacciones graves o potencialmente mortales, y pueden presentarse reacciones locales en el lugar de la inyección con DARZALEX^® SC. Reacciones sistémicas: En una población de seguridad agrupada de 683 pacientes con mieloma múltiple (N=490) o amiloidosis de cadenas ligeras (AL) (N=193) que recibieron DARZALEX^® SC como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, el 10 % de los pacientes presentó una reacción sistémica relacionada con la administración (Grado 2: 3,5 %, Grado 3: 1 %). Se produjeron reacciones sistémicas relacionadas con la administración en el 9 % de los pacientes con la primera inyección, en el 0,4 % con la segunda inyección y, acumulativamente, en el 1 % con inyecciones posteriores. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 3,2 horas (intervalo: 9 minutos a 3,5 días). De las 117 reacciones sistémicas relacionadas con la administración que se produjeron en 66 pacientes, 100 (85%) se produjeron el día de la administración de DARZALEX^® SC. Se han producido reacciones sistémicas tardías relacionadas con la administración en el 1 % de los pacientes. Las reacciones graves fueron hipoxia, disnea, hipertensión y taquicardia. Otros signos y síntomas de reacciones sistémicas relacionadas con la administración pueden incluir síntomas respiratorios, como broncoespasmo, congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica y sibilancia, así como reacción anafiláctica, pirexia, dolor en el pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas e hipotensión. Medicar previamente a los pacientes con antagonistas del receptor de histamina-1, acetaminofén y

Interacciones.

Efectos de daratumumab en pruebas de laboratorio: Interferencia con pruebas de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta) Daratumumab se une a CD38 en los glóbulos rojos e interfiere con las pruebas de compatibilidad, incluyendo detección de anticuerpos y pruebas cruzadas. Los métodos de mitigación de interferencia de daratumumab incluyen el tratamiento de glóbulos rojos reactivos con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la adhesión a daratumumab o el genotipo. Dado que el sistema de grupo sanguíneo Kell es también susceptible al tratamiento con DTT, las unidades K-negativas deben proveerse luego de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando glóbulos rojos tratados con DTT. Si se requiere una transfusión de emergencia, pueden administrarse glóbulos rojos compatibles con ABO/RhD sin pruebas cruzadas, según las prácticas de bancos de sangre locales. Interferencia con electroforesis de proteínas en suero y pruebas de inmunofijación Daratumumab puede detectarse en ensayos de electroforesis de proteínas en suero (SPE) y ensayos de inmunofijación (IFE) utilizados para el monitoreo de inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Esto puede producir resultados falso positivos en los ensayos SPE e IFE en pacientes con proteína de mieloma de tipo IgG kappa e influir en la evaluación inicial de las respuestas completas según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés). En pacientes tratados con DARZALEX^® SC con muy buena respuesta parcial persistente, donde se sospecha interferencia con daratumumab, considerar utilizar un ensayo de IFE específico para daratumumab validado para distinguir daratumumab de cualquier proteína M endógena remanente en el suero del paciente, a fin de facilitar la determinación de una respuesta completa. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Resumen de riesgos: DARZALEX^® SC puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La evaluación de los riesgos asociados a productos con daratumumab se basa en el mecanismo de acción y en los datos de modelos de animales knockout con antígeno CD38 diana (ver "Datos"). No se dispone de datos sobre el uso de DARZALEX^® SC en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado con el medicamento de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o desenlaces adversos maternos o fetales. No se han realizado estudios de reproducción en animales. Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de base de defectos congénitos, pérdida u otros desenlaces adversos. En la población general de los EE.UU., el riesgo de base estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2% al 4% y el del 15% al 20%, respectivamente. La combinación de DARZALEX^® SC con lenalidomida o talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas debido a que la lenalidomida y talidomida pueden causar defectos congénitos y muerte del nonato. Consultar la información de prescripción de lenalidomida y talidomida sobre el uso durante el embarazo. Consideraciones clínicas: Reacciones adversas fetales/neonatales: Los anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina G1 (IgG1) son transferidos a través de la placenta. Basado en su mecanismo de acción, DARZALEX^® SC puede causar depleción de células inmunitarias fetales CD38 positivas y disminución de la densidad ósea. Se debe posponer la administración de vacunas vivas a neonatos y lactantes expuestos a DARZALEX^® SC en el útero hasta completar una evaluación hematológica. Datos: Datos en animales: DARZALEX^® SC para inyección subcutánea contiene daratumumab y hialuronidasa. Los ratones modificados genéticamente para eliminar toda la expresión de CD38 (ratones con el gen CD38 inactivado) presentaron una reducción de la densidad ósea al nacer que se recuperó a los 5 meses de edad. Los datos de estudios que utilizan modelos animales con el gen CD38 inactivado también sugieren la implicación del CD38 en la regulación de las respuestas inmunitarias humorales (ratones), la tolerancia inmunitaria maternofetal (ratones) y el desarrollo embrionario temprano (ranas). No se detectó exposición sistémica a hialuronidasa en monos a los que se les administraron 22000 U/kg por vía subcutánea (una dosis 12 veces superior a la dosis humana), y no hubo efectos en el desarrollo embriofetal en hembras de ratón preñadas a las que se les administraron 330000 U/kg de hialuronidasa por vía subcutánea diariamente durante la organogénesis, que es una dosis 45 veces superior a la dosis humana. No hubo efectos en el desarrollo prenatal ni posnatal durante la madurez sexual en las crías de ratones tratados diariamente desde la implantación durante la lactancia con 990000 U/kg de hialuronidasa por vía subcutánea, que es una dosis 134 veces superior a las dosis humanas. Lactancia: Resumen de riesgos. No se dispone de información sobre la presencia de daratumumab e hialuronidasa en la leche humana, los efectos sobre los lactantes ni los efectos sobre la producción de leche. Se sabe que la inmunoglobulina G materna está presente en la leche humana. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos presentes en la leche materna no ingresan en la circulación de los neonatos y lactantes en cantidades significativas. Debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes cuando se administra DARZALEX^® SC con lenalidomida o talidomida y dexametasona, informar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con DARZALEX^® SC. Consultar la información de prescripción de lenalidomida y talidomida para obtener más detalles. Datos: Datos en animales: No se detectó exposición sistémica a hialuronidasa en monos a los que se les administraron 22000 U/kg por vía subcutánea (una dosis 12 veces superior a la dosis humana), y no hubo efectos en el desarrollo posnatal durante la madurez sexual en las crías de ratón tratadas diariamente durante la lactancia con 990000 U/kg de hialuronidasa por vía subcutánea, que es una dosis 134 veces superior a las dosis humanas. Hombres y mujeres en edad fértil DARZALEX^® SC puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver "Uso en poblaciones específicas, Embarazo"). Pruebas de embarazo: En el caso de combinar DARZALEX^® SC con lenalidomida o talidomida, consultar el prospecto de lenalidomida o talidomida para conocer los requisitos de pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil. Anticoncepción: Aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con DARZALEX^® SC y durante 3 meses después de la última dosis. Además, consultar el prospecto de lenalidomida o talidomida para conocer las recomendaciones adicionales sobre anticoncepción. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de DARZALEX^® SC en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: De los 291 pacientes que recibieron DARZALEX^® SC como monoterapia para el mieloma múltiple recidivante y refractario, el 37% tenía entre 65 y < 75 años de edad y el 19% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la efectividad de DARZALEX^® SC entre pacientes ≥65 años de edad y pacientes más jóvenes. Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia (diferencia ≥5%) en pacientes ≥65 años de edad incluyeron infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías urinarias, mareos, tos, disnea, diarrea, náuseas, fatiga y edema periférico. Las reacciones adversas serias que se produjeron con mayor frecuencia (diferencia ≥2%) en pacientes ≥65 años de edad incluyeron neumonía. Los estudios clínicos de DARZALEX^® SC como parte de un tratamiento combinado para pacientes con mieloma múltiple no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 193 pacientes que recibieron DARZALEX^® SC como parte de un tratamiento combinado para amiloidosis de cadenas ligeras (AL), el 35% tenía de 65 a < 75 años de edad y el 10% tenía 75 años o más. Los estudios clínicos de DARZALEX^® SC como parte de un tratamiento combinado para pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia en pacientes ≥65 años de edad fueron edema periférico, astenia, neumonía e hipotensión. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de daratumumab en pacientes geriátricos en comparación con pacientes adultos más jóvenes (ver "Propiedades farmacológicas, Farmacocinética"). Toxicología preclínica: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad o genotoxicidad con daratumumab. No se han realizado estudios en animales para evaluar los potenciales efectos de daratumumab sobre la reproducción o el desarrollo, o para determinar los potenciales efectos sobre la fertilidad en machos o hembras. No se realizaron estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad ni fertilidad para la hialuronidasa recombinante humana. No hubo efectos sobre la función y los tejidos reproductivos, y no se observó exposición sistémica de la hialuronidasa en monos a los que se les administraron 22000 U/kg/semana por vía subcutánea (12 veces superior a la dosis humana) durante 39 semanas. Como la hialuronidasa es una forma recombinante de la hialuronidasa humana endógena, no se espera carcinogenicidad, mutagénesis ni efectos sobre la fertilidad.

Conservación.

Almacenar entre 2°C y 8°C. No agitar. No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Sobredosificación.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología de: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez - Tel: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas - Tel: (011) 4654-6648 y 4658-7777.

Presentación.

DARZALEX^® SC (daratumumab) inyección es una solución estéril, sin conservantes, de incolora a amarilla y de transparente a opalescente para uso subcutáneo suministrada como 1 frasco de dosis única que contiene 1800 mg de daratumumab en 15 ml.