DARIC

PHARMADORF

Inhibidor de la enzima 5 alfa-reductasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Finasteride 5 mg. Excipientes: polietilenglicol 4000 5,50 mg; lactosa monohidrato 104,20 mg; glicolato sódico de almidón 4,00 mg; lauril sulfato de sodio 5,10 mg; hidroxipropilcelulosa LH 11 26,20 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 2,00 mg; hidroxipropilcelulosa 2,00 mg; polietilenglicol 400 1,25 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; dióxido de titanio 2,25 mg; talco 1,50 mg.

Farmacología.

Acción farmacológica: Finasteride es un inhibidor competitivo de la 5 alfa-reductasa humana, una enzima intracelular que metaboliza la testosterona en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT). En la hipertrofia prostática benigna (HPB), el aumento de la glándula prostática depende de la conversión de testosterona a dihidrotestosterona dentro de la próstata. Finasteride es altamente efectivo en la reducción de los niveles de DHT intraprostática y circulante. Finasteride no tiene afinidad por los receptores androgénicos. En estudios clínicos sobre pacientes con síntomas moderados a severos de HPB, con evidencia de un agrandamiento prostático en el tacto rectal y con un bajo volumen urinario residual, el finasteride reduce la incidencia de retención urinaria leve de 7/100 a 3/100 por más de 4 años y la necesidad de cirugía (RTUP o Prostatectomía) de 10/100 a 5/100. Esta reducción está asociada a una mejoría de 2 puntos en la clasificación sintomática de QUASI-AUA (rango 0-34), una disminución sustancial de aproximadamente el 20% en el volumen prostático y un aumento sustancial en la tasa del flujo urinario. Farmacocinética: Absorción: En relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral de finasteride es del 80% aproximadamente y no es afectada por la comidas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente dentro de las dos horas luego de la dosis y la absorción es completa dentro de las 6 - 8 horas. La unión a proteínas es del 93% aproximadamente. Distribución: El clearance plasmático y el volumen de distribución es de aproximadamente 165 ml/min y 76 l, respectivamente. Metabolismo: Se identificaron dos metabolitos, los cuales poseen solamente una pequeña fracción de la actividad 5 alfa-reductasa tipo II sobre el finasteride. Eliminación: Después de una dosis oral de finasteride marcado con 14C en hombres, el 39% de la dosis se excreta en forma de metabolito por orina (prácticamente ningún fármaco se excreta inalterado en la orina) y un 57% de la dosis total lo hace por las heces. Características en grupos especiales de pacientes: En pacientes ancianos, la tasa de eliminación de finasteride está algo disminuida. La vida media se prolonga de una vida media promedio de aproximadamente 6 horas en individuos entre 18 a 60 años, a 8 horas en individuos mayores a 70 años. Esto no tiene significancia clínica y no garantiza una disminución de la dosis. En pacientes con deterioro renal crónico, cuyo clearance de creatinina osciló entre 9 a 55 ml/min, la disposición de una dosis única de finasteride marcado con 14C no fue diferente a la de voluntarios sanos. La unión a proteínas tampoco difirió en pacientes con deterioro de la función renal. Una porción de los metabolitos que normalmente se excretan por vía renal se excretó en las heces. Por consiguiente, parece que incrementa la excreción fecal proporcional a la disminución de la excreción urinaria de metabolitos. No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes no dializados con deterioro renal. No hay información disponible en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha demostrado que finasteride atraviesa la barrera hematoencefálica. Pequeñas cantidades de finasteride han sido recuperadas en el fluido seminal de pacientes bajo tratamiento.

Indicaciones.

DARIC está indicado en el tratamiento y control de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en pacientes con aumento del tamaño prostático: Produce una reducción del agrandamiento prostático, mejora el flujo urinario y mejora los síntomas asociados a la HPB. Reduce la incidencia de retención urinaria aguda y la necesidad de cirugía incluyendo la resección transuretral de la próstata (RTUP) y prostatectomía.

Dosificación.

La dosis recomendada en adultos es de un comprimido recubierto de 5 mg por día, administrado con o sin alimentos. DARIC puede ser administrado solo o en combinación con el alfa bloqueante doxazosina. Si bien puede observarse una mejoría temprana de los síntomas, puede ser necesario un tratamiento de por lo menos 6 meses para evaluar si se ha logrado una respuesta beneficiosa. Por lo tanto, el tratamiento debe ser prolongado. No se requiere un ajuste de dosis en ancianos o en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (clearance de creatinina tan bajo como 9 ml/min). No hay información disponible en pacientes con insuficiencia hepática. DARIC está contraindicado en niños. DARIC no está indicado en mujeres.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. Embarazo. Uso en mujeres que estén o pudieran quedar embarazadas. Finasteride no está indicado en mujeres o niños.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes son impotencia y disminución de la libido. Estas reacciones adversas ocurren en el inicio de la terapia y se resuelven con la continuidad del tratamiento en la mayoría de los pacientes. Las reacciones adversas informadas durante los ensayos clínicos y/o poscomercialización están descriptas en la tabla siguiente. La frecuencia de las reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000); desconocida (no puede ser estimado con la información disponible). La frecuencia de reacciones adversas informadas durante la poscomercialización no puede ser tomada en cuenta ya que provino de informes espontáneos.

Además se informó, en ensayos clínicos y en la poscomercialización: cáncer de mama en hombres (ver Advertencias). En estudios poscomercialización se ha reportado un aumento de la incidencia de cáncer de próstata de alto grado en hombres tratados con inhibidores de la 5 alfa-reductasa. Resultados de pruebas de laboratorio: Cuando se realiza la evaluación del valor de PSA, debe tenerse en consideración que los niveles de PSA disminuyen en pacientes que están siendo tratados con finasteride (ver Advertencias).

Advertencias.

Para evitar las complicaciones de uropatía obstructiva es importante que los pacientes con alto volumen residual y/o flujo urinario severamente disminuido sean cuidadosamente monitoreados, ya que en estos casos se debe considerar la posibilidad de una cirugía. Los inhibidores de la 5 alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer de próstata de alto grado. Los comprimidos contienen monohidrato de lactosa. Los pacientes con alguna de las siguientes deficiencias genéticas no deben tomar esta medicación: intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Efectos sobre PSA y la detección del cáncer de próstata: No se han demostrado aún beneficios clínicos en pacientes con cáncer prostático tratados con finasteride. Los pacientes con HPB y niveles elevados de antígeno prostático específico (PSA) fueron monitoreados, en estudios clínicos controlados, con PSAs y biopsias prostáticas seriadas. En estos estudios de la HPB, finasteride no pareció alterar la tasa de detección del cáncer de próstata, ni producir diferencias significativas en la incidencia total del cáncer de próstata en pacientes tratados con finasteride en comparación con placebo. Se recomienda realizar tacto rectal y otras evaluaciones propias para detectar el cáncer de próstata antes del inicio de la terapia con finasteride y posteriormente en forma periódica. Los niveles de PSA son también utilizados en la detección del cáncer prostático. Generalmente, valores de PSA > 10 ng/ml (Hybritech) obligan a hacer otras evaluaciones y considerar la realización de una biopsia. Para niveles de PSA entre 4 a 10 ng/ml se recomiendan otras evaluaciones. Existe una considerable superposición de los niveles de PSA entre hombres con o sin cáncer prostático. Por lo tanto, en hombres con HPB, los valores dentro del rango normal de referencia no descartan el cáncer de próstata, independientemente del tratamiento con finasteride. Un PSA basal < 4 ng/ml no excluye el cáncer de próstata. El finasteride produce un descenso de las concentraciones plasmáticas de PSA de aproximadamente un 50% en pacientes con HPB, incluso en pacientes con cáncer de próstata. Este descenso en las concentraciones plasmáticas de PSA en pacientes con HPB tratados con finasteride debe ser considerado al evaluar los datos de PSA y no descartar el cáncer de próstata concomitante. Este descenso es previsible en toda la gama de valores de PSA, aunque puede variar en cada paciente. El análisis de valores de PSA de más de 3000 pacientes en un estudio de seguridad y eficacia de larga duración (PLESS) de 4 años, doble ciego, controlado con placebo, confirmó que en los pacientes tratados con finasteride por 6 meses o más, los valores de PSA deben duplicarse para comparar con los rangos normales en hombres no tratados. Este ajuste permite preservar la sensibilidad y especificidad de la prueba de PSA y mantener su capacidad de detectar cáncer de próstata. Cualquier incremento sostenido en los niveles de PSA en pacientes tratados con finasteride debe ser cuidadosamente evaluado, incluyendo la consideración de incumplimiento del tratamiento con finasteride. Finasteride no disminuye significativamente el PSA libre porcentual. La relación entre el PSA libre/ total se mantiene constante a pesar de estar bajo la influencia de finasteride. Cuando el PSA libre porcentual es usado para complementar la detección del cáncer prostático no es necesario un ajuste a su valor. Interacciones medicamentosas: No se identificó ninguna interacción de importancia clínica con otras drogas. Finasteride no parece afectar de forma significativa el sistema enzimático del citocromo P450 3A4, donde es principalmente metabolizado. A pesar de que el riesgo de que finasteride afecte la farmacocinética de otras drogas es estimadamente bajo, es probable que inductores e inhibidores del citocromo P450 3A4 puedan afectar las concentraciones plasmáticas de finasteride. Sin embargo, según los márgenes de seguridad establecidos, cualquier incremento debido al uso concomitante de tales inhibidores probablemente sea clínicamente poco significativo. Los compuestos que se probaron en hombres incluyeron el propranolol, digoxina, gliburida, warfarina, teofilina y antipirina, y no se encontró ninguna interacción clínicamente significativa. Interferencias con pruebas de laboratorio: Efecto en los niveles de PSA: La concentración plasmática de PSA es correlativa con la edad del paciente y el volumen prostático, y el volumen prostático es correlativo con la edad del paciente. Cuando las determinaciones de laboratorio del PSA son evaluadas, se debe tener en cuenta que los niveles de PSA disminuyen en pacientes tratados con finasteride. En la mayoría de los pacientes, en el primer mes de terapia, se produce un rápido descenso en los niveles de PSA, luego de un tiempo estos niveles se estabilizan en un nuevo nivel basal. Los valores de PSA posteriores al tratamiento, se aproximan a la mitad de los valores obtenidos previos a iniciar el tratamiento. Por lo tanto, en los pacientes típicos tratados con finasteride por 6 meses o más, los valores de PSA deben duplicarse para la comparación con los rangos normales en hombres no tratados. Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan peligros especiales para el ser humano sobre la base de los estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicología reproductiva realizados en ratas macho demostraron reducción del peso de la próstata y de las vesículas seminales, reducción de la secreción de las glándulas genitales accesorias y menor índice de fertilidad (a causa del efecto farmacológico primario del finasteride). La relevancia clínica de estas observaciones es poco clara. Al igual que como sucede con otros inhibidores de la 5 alfa-reductasa, se ha observado la feminización de los fetos de ratas macho a causa de la administración de finasteride durante la gestación. La administración intravenosa de finasteride a monas Rhesus preñadas en dosis de hasta 800 ng/día durante todo el período de desarrollo embriofetal no produjo anormalidades en los fetos macho. Esta dosis es aproximadamente 60 a 120 veces mayor que la cantidad estimada en el semen de un hombre que ha tomado 5 mg de finasteride y a la cual podría estar expuesta una mujer a través del semen. Para confirmar la relevancia del modelo Rhesus para el desarrollo fetal humano, la administración de finasteride oral en una dosis de 2 mg/kg/día [la exposición sistémica (Área Bajo la Curva) de los monos fue levemente superior (3x) que la de los hombres que tomaron 5 mg de finasteride o, aproximadamente 1 a 2 millones de veces la cantidad estimada de finasteride en el semen] a monas preñadas produjo anormalidades en los genitales externos de los fetos macho. No se observaron otras anormalidades en los fetos macho ni anormalidades relacionadas con el finasteride en los fetos hembra con ninguna dosis. Cáncer de mama en hombres: Durante ensayos clínicos y luego de la comercialización se han reportado, en hombres que consumen 5 mg de finasteride, casos de cáncer de mama. Los médicos deben indicar a sus pacientes que informen inmediatamente cualquier cambio en los tejidos mamarios tales como bultos, dolor, ginecomastia o secreción por el pezón. Embarazo: El uso de finasteride está contraindicado en mujeres que estén o puedan quedar embarazadas. Debido a la capacidad inhibitoria de la 5 alfa-reductasa tipo II para inhibir la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, esta droga puede causar anormalidades en los genitales externos de un feto masculino cuando se administra en una mujer embarazada. En estudios de desarrollo en animales, se observó el desarrollo de hipospadias dependiente de la dosis en las crías macho de ratas preñadas a las que se administraron dosis de 100 mcg/kg/día a 100 mg/kg/día, con una incidencia del 3,6% al 100%. Asimismo, las ratas preñadas tuvieron crías macho con menor peso de la próstata y de las vesículas seminales, separación prepucial tardía, desarrollo transitorio de tetillas y menor distancia anogenital cuando recibieron dosis de finasteride inferiores a la dosis recomendada para el ser humano. El periodo crítico durante el cual pueden producirse estos efectos en las ratas fue definido entre los días 16-17 de la gestación. Los cambios descriptos son los efectos farmacológicos esperados de los inhibidores de la 5 alfa-reductasa tipo II. Muchos de estos cambios, como la hipospadias, observados en ratas macho expuestas a finasteride in utero, son similares a los reportados en lactantes de sexo masculino con deficiencia genética de la enzima 5a-reductasa tipo II. Por esta razón es que finasteride está contraindicada en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas. Ningún efecto fue observado en las crías hembras expuestas a cualquier dosis de finasteride in utero. Los comprimidos triturados o rotos no deberán ser manipulados por mujeres embarazadas o con posibilidades de embarazarse, porque existe el riesgo de absorción y el riesgo potencial subsecuente en los fetos masculinos. Se han recuperado pequeñas cantidades de finasteride en el semen de pacientes que recibieron una dosis diaria de 5 mg. No se conoce si el feto de sexo masculino puede verse afectado si la madre estuvo en contacto con el semen de un paciente que haya comenzado un tratamiento con finasteride. Cuando la pareja sexual del paciente está o pueda quedar embarazada, se recomienda al paciente minimizar la exposición de la pareja al semen. Lactancia: No está indicado el uso de finasteride en mujeres. Se desconoce si finasteride se excreta en la leche materna. Uso en pediatría: El uso de finasteride no está indicado en niños. La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida. Uso en insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de finasteride no ha sido estudiado. Efectos en la habilidad para manejar y utilizar maquinarias: No hay información que sugiera que finasteride afecta la habilidad para manejar y utilizar maquinarias.

Conservación.

Conservar a temperaturas no mayores a 30 °C.

Sobredosificación.

No está recomendado un tratamiento específico para la sobredosis con finasteride. En pacientes que han recibido dosis únicas de hasta 400 mg y dosis múltiples de finasteride de hasta 80 mg/día por tres meses no se observaron efectos adversos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los siguientes centros de toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel.: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital Dr. Alejandro Posadas: Tel.: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital General de Agudos J. A. Fernández: Tel.: (011) 4808-2655. Centro de Asistencia Toxicológica La Plata: Tel.: (0221) 451-5555.

Presentación.

Envases con 30 comprimidos recubiertos.

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