DAPAX

BALIARDA

Hipoglucemiante. Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (Código ATC: A10BK01).

Composición.

Dapax 5: Cada comprimido recubierto contiene: Dapagliflozina (como dapagliflozina propanodiol monohidrato) 5,00 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000, talco, óxido férrico amarillo, c.s.p. 1 comprimido. Dapax 10: Cada comprimido recubierto contiene: Dapagliflozina (como dapagliflozina propanodiol monohidrato) 10,00 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3000, talco, óxido férrico amarillo, c.s.p. 1 comprimido.

Farmacología.

Acción farmacológica: Dapagliflozina es un inhibidor potente, selectivo y reversible del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2). El SGLT2 se expresa selectivamente en los riñones y es el principal transportador responsable de la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la circulación. En diabetes mellitus tipo 2, a pesar de una hiperglucemia, la glucosa filtrada continúa reabsorbiéndose a nivel renal. Por lo tanto, dapagliflozina actúa reduciendo la reabsorción renal de la glucosa, favoreciendo así su excreción en orina, mejorando tanto la glucemia en ayunas como la glucemia postprandial. El efecto glucosúrico (excreción urinaria de la glucosa) se observa desde la primera dosis administrada y se mantiene a lo largo del tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por esta vía depende de la glucemia y de la TFG. Dapagliflozina no altera la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. El efecto de dapagliflozina es independiente de la secreción y acción de la insulina. La excreción urinaria de glucosa inducida por dapagliflozina tiene como consecuencia pérdida calórica y disminución de peso. La inhibición del cotransportador de sodio-glucosa se acompaña de la reducción en la reabsorción de sodio y el aumento de la entrega del mismo al túbulo distal. La acción de dapagliflozina es altamente selectiva sobre el transportador SGLT2, siendo 1400 veces más selectivo por SGLT2 respecto de SGLT1 (principal transportador responsable de la absorción de glucosa en el intestino). Farmacodinamia: Luego de la administración de dapagliflozina, se observó un aumento en la excreción de la glucosa en orina, tanto en individuos sanos como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Con una dosis de 5 o 10 mg/día de dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas, se observó una excreción de glucosa en orina de 70 g/día. La máxima excreción de glucosa se observó con una dosis diaria de 20 mg de dapagliflozina, provocando como consecuencia un aumento del volumen urinario. Durante el tratamiento con dapagliflozina, como monoterapia o en combinación con metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina o insulina, se observaron mejoras clínicamente significativas en los valores de la HbA1c en la semana 24, respecto del grupo control. Electrofisiología cardíaca: en un estudio, en individuos sanos se observó que con dosis diarias de hasta 150 mg de dapagliflozina no se produjo una prolongación del intervalo QTc. Farmacocinética: Absorción: tras la administración oral de dapagliflozina en ayunas, la Cmax se alcanza aproximadamente 2 horas después de la toma. En el rango terapéutico, tanto la Cmax como el ABC aumentan proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta luego de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración de dapagliflozina conjuntamente con alimentos de alto contenido graso resultó en una disminución de la Cmax de hasta un 50% y en una prolongación de tmax de aproximadamente una hora. No se observaron alteraciones en el ABC respecto de los valores del paciente en ayunas. Por lo tanto, estos cambios se consideran clínicamente no significativos. Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente 91% y no se ve afectada en situaciones particulares (como insuficiencia renal, insuficiencia hepática). Metabolismo: dapagliflozina es extensamente metabolizada a un metabolito inactivo, dapagliflozina 3-O-glucurónido, vía UGT1A9 (enzima presente en hígado y riñones). El metabolismo vía citocromo P450 representa la vía menos utilizada. Eliminación: luego de una única dosis oral de 10 mg de dapagliflozina en individuos sanos, el t1/2 es de aproximadamente 12,9 horas. Dapagliflozina y los metabolitos relacionados son principalmente eliminados por vía renal. Luego de una dosis de 50 mg de ¹⁴C-dapagliflozina, 75% y 21% de la reactividad total se excreta en orina y heces, respectivamente. En orina, menos del 2% de la dosis se excreta sin metabolizar. En heces, aproximadamente el 15% de la dosis se excreta como dapagliflozina intacta. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: en estado estacionario (20 mg/día, durante 7 días) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con insuficiencia renal leve, moderada o severa, las exposiciones a la droga han sido un 45%, 100% y 200% superiores, respectivamente, en comparación a las observadas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas (en estado estacionario) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con insuficiencia renal leve, moderada y severa, fue un 42%, 80% y 90% menor, respectivamente, en comparación con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con función renal normal. Se desconoce el efecto de la hemodiálisis sobre la exposición de dapagliflozina. Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la Cmax y el ABC fueron 12% y 36% más altos, respectivamente, en comparación con individuos sanos tratados con una dosis de 10 mg/día. Estas diferencias se consideran clínicamente no significativas. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la Cmax y el ABC fueron 40% y 67% más altos, respectivamente, en comparación con individuos sanos (véase Precauciones - Poblaciones especiales). Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de dapagliflozina en estos pacientes. Edad, género, raza y peso corporal: la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dapagliflozina.

Indicaciones.

Está indicado en: Diabetes mellitus tipo 2: para mejorar el control de la glucemia en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, en complemento con dieta y ejercicio. Insuficiencia cardíaca: para reducir el riesgo de hospitalización y muerte cardiovascular por insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la NYHA) en pacientes adultos con fracción de eyección reducida. Insuficiencia renal crónica: para reducir el riesgo de una disminución sostenida de la tasa de filtración glomerular (TFG), de insuficiencia renal terminal, de muerte cardiovascular y de hospitalización, en adultos con insuficiencia renal crónica progresiva. Limitaciones de uso: no se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ya que puede aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética.

Dosificación.

Se debe evaluar la función renal previo al inicio del tratamiento y luego periódicamente durante el mismo. En pacientes con depleción de volumen, previo al inicio del tratamiento se debe corregir esta condición. Diabetes mellitus tipo 2: la dosis recomendada es de 5 a 10 mg, una vez al día. Insuficiencia cardíaca: la dosis recomendada es de 10 mg, una vez al día. Insuficiencia renal crónica: la dosis recomendada es de 10 mg, una vez al día. Poblaciones especiales: Pacientes que reciben diálisis: el uso de dapagliflozina está contraindicado. Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la dosis inicial recomendada es de 5 mg/día. Si la misma es tolerada, se puede aumentar a 10 mg/día. Pacientes de edad avanzada: no se recomienda ajustar la dosis en función de la edad de los pacientes. Modo de administración: Los comprimidos deben tomarse una vez al día, por la mañana, con o fuera de las comidas. Los comprimidos deben ingerirse enteros.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a dapagliflozina (tales como antecedentes de reacciones anafilácticas o angioedema) o a cualquiera de los componentes del producto. Pacientes que reciben diálisis.

Reacciones adversas.

La seguridad de dapagliflozina ha sido evaluada en estudios clínicos controlados de 12-24 semanas de duración en pacientes tratados con dapagliflozina como monoterapia y como tratamiento adicional a la terapia antidiabética de base o como tratamiento conjunto con metformina. Las reacciones adversas más frecuentes informadas en asociación con el uso de dapagliflozina (con una incidencia ≥ 2% y superior a placebo), fueron: infección micótica genital femenina (infección vulvovaginal micótica, infección vaginal, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, infección genital, candidiasis genital, infección genital fúngica, vulvitis, infección del tracto genitourinario, absceso vulvar, vaginitis bacteriana), infección micótica genital masculina (balanitis, infección genital fúngica, balanitis candidiásica, candidiasis genital, infección genital, infección peneana, balanopostitis, balanopostitis infecciosa, postitis), infecciones del tracto urinario (como infecciones por Escherichia coli, uretritis, cistitis, prostatitis, pielonefritis, trigonitis, infección renal), dolor de espalda, aumento de la micción (polaquiuria, poliuria, aumento de la producción de orina), malestar al orinar, náuseas, síndrome gripal, nasofaringitis, dislipemia, constipación, dolor en las extremidades. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales fueron más propensos a desarrollar una infección micótica genital. Otras reacciones adversas fueron: Depleción de volumen: el uso de dapagliflozina puede causar diuresis osmótica, que puede conducir a la reducción del volumen intravascular. Las reacciones adversas relacionadas a la depleción de volumen incluyen: deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática, hipotensión. Hipoglucemia: en pacientes tratados concomitantemente con dapagliflozina y sulfonilureas o insulina, se observó hipoglucemia más frecuentemente. Infecciones micóticas genitales: en estudios clínicos, las infecciones micóticas genitales fueron más frecuentes en pacientes tratados con dapagliflozina. Se notificaron infecciones micóticas genitales en el 5,7% de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg, 4,8% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y 0,9% en el grupo placebo. Las infecciones fueron informadas con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. Dentro de las infecciones micóticas genitales se mencionan: vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales fueron más propensos a desarrollar este efecto adverso. Cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus: en un estudio, se notificaron eventos de cetoacidosis diabética en 27 de los 8574 pacientes del grupo tratado con dapagliflozina y 12 de los 8569 pacientes del grupo placebo. Los eventos se distribuyeron uniformemente durante el período del estudio. Reacciones de hipersensibilidad: en pacientes tratados con dapagliflozina, se reportaron reacciones de hipersensibilidad (como angioedema, urticaria, reacciones anafilácticas serias, reacciones cutáneas serias). De laboratorio: Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la TFG: durante el inicio del tratamiento con dapagliflozina, se puede observar un aumento de la creatinina sérica y una disminución de la TFG. Estos cambios suelen producirse a las 2 semanas de iniciado el tratamiento y luego se estabilizan independientemente del estado de la función renal inicial. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con insuficiencia renal moderada, el efecto agudo sobre la TFG se revirtió tras la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Aumento del hematocrito: en pacientes tratados con dapagliflozina, se ha observado un aumento del hematocrito. Por lo tanto, se aconseja tener precaución en pacientes que presenten un hematocrito elevado. Aumento de los niveles de colesterol LDL: en pacientes tratados con dapagliflozina, se han observado aumentos de los niveles de colesterol LDL. Disminución de los niveles de bicarbonato en sangre: en pacientes tratados con dapagliflozina, se ha observado una disminución de los niveles del bicarbonato en sangre. Reacciones adversas postcomercialización: Debido a que estas reacciones adversas fueron reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia o establecer la relación causal con la exposición a la droga. Las reacciones adversas reportadas fueron: cetoacidosis, insuficiencia renal aguda, urosepsis y pielonefritis, fascitis necrotizante de perineo (Gangrena de Fournier), rash.

Precauciones.

Urosepsis y pielonefritis: en estudios de postcomercialización, en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, incluida dapagliflozina, se han reportado casos serios de infecciones del tracto urinario (como urosepsis y pielonefritis) que han requerido de hospitalización. El tratamiento con dapagliflozina aumenta el riesgo de padecer infecciones en el tracto urinario. Por lo tanto, se debe evaluar a los pacientes en busca de posibles signos y síntomas de infecciones urinarias. Hipoglucemia por uso concomitante con insulina o secretagogos de insulina: el tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina puede causar hipoglucemia. El uso de dapagliflozina en combinación con estos fármacos puede aumentar el riesgo de una hipoglucemia. Por lo tanto, en caso de una terapia concomitante, se puede requerir disminuir la dosis de insulina o del secretagogo. Infecciones micóticas genitales: se ha observado un mayor riesgo de infecciones micóticas genitales en pacientes tratados con dapagliflozina. Se reportó una mayor incidencia de estas infecciones en mujeres respecto de los hombres. Las infecciones más comunes en mujeres fueron vulvovaginitis micóticas, y en hombres fue balanitis. Por lo tanto, en pacientes con antecedentes de infecciones micóticas, se recomienda realizar un seguimiento y un tratamiento adecuado. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: véase Dosificación - Poblaciones especiales. Insuficiencia hepática: dado que la seguridad y la eficacia de dapagliflozina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática severa, la relación riesgo/beneficio del uso de dapagliflozina en estos pacientes debe ser evaluada individualmente. Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, tratados con dapagliflozina, en estudios clínicos se observó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen (hipotensión) y con la función renal, respecto de los pacientes tratados con placebo. Pacientes pediátricos: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de dapagliflozina en pacientes menores de 18 años. Embarazo: estudios en ratas revelaron una toxicidad de dapagliflozina en el riñón en desarrollo durante el período correspondiente al segundo y tercer trimestre de la gestación humana. No habiendo estudios sobre el uso de dapagliflozina en mujeres embarazadas, no se recomienda su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. En caso de detección de embarazo, se debe suspender el tratamiento con dapagliflozina. Lactancia: estudios en animales han demostrado que dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan por leche materna. Se desconoce si dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de dapagliflozina durante la lactancia. Interacciones medicamentosas: Estudios in vitro: en estudios in vitro, dapagliflozina y su metabolito dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron a las isoenzimas CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4. No indujeron a las isoenzimas CYP1A2, 2B6 ni 3A4. Dapagliflozina es sustrato débil del transportador de la glucoproteína (P-gp) y dapagliflozina 3-O-glucurónido es sustrato para el transportador OAT3. Dapagliflozina y su metabolito no inhibieron significativamente P-gp, OCT2, OAT1 ni OAT3. Por lo tanto, es poco probable que dapagliflozina afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente que sean sustratos de P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.



Prueba positiva de glucosa en orina: se recomienda no realizar el control de la glucemia mediante la prueba de glucosa en orina en pacientes bajo tratamiento con dapagliflozina, dado que ésta aumenta la excreción de glucosa en orina, pudiendo dar resultados positivos. Se recomienda utilizar métodos alternativos para el control de la glucemia. Interferencia con el estudio de 1,5-anhidroglucitol: se recomienda no realizar el control de la glucemia mediante el ensayo de 1,5-anhidroglucitol en pacientes bajo tratamiento con dapagliflozina. Se recomienda utilizar métodos alternativos para el control de la glucemia.

Advertencias.

Cetoacidosis: en estudios clínicos, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 tratados con inhibidores de SGLT2, incluida dapagliflozina, se han reportado casos de cetoacidosis (incluyendo casos potencialmente fatales). Dapagliflozina no está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. Se debe evaluar a los pacientes en busca de signos y síntomas compatibles con acidosis metabólica severa asociada a dapagliflozina, incluso cuando los niveles de glucosa en sangre sean inferiores a 250 mg/dl. En pacientes donde se sospecha o diagnostica cetoacidosis, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina e instaurar un tratamiento para corregir la misma. Se puede requerir la administración de insulina y reposición de líquido y carbohidratos. En estudios de postcomercialización, particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, se observó que la presencia de cetoacidosis no fue identificada inmediatamente, debido a que los niveles de glucosa en sangre fueron más bajos que los esperados para el caso de una cetoacidosis (generalmente < 250 mg/dl). Los signos y síntomas reportados fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa, e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general, dificultad para respirar. En algunos casos, se identificaron factores que predisponen a una cetoacidosis, tales como, reducción de la dosis de insulina, enfermedad febril aguda, ingesta calórica reducida debido a una enfermedad o una cirugía, trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (como diabetes mellitus tipo 1, antecedentes de pancreatitis, cirugía pancreática), abuso de alcohol. Previo a iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan predisponer a una cetoacidosis, incluyendo deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica, abuso de alcohol. En pacientes tratados con dapagliflozina, se debe considerar un monitoreo del paciente para detectar tempranamente la presencia de cetoacidosis y se debe suspender temporalmente el tratamiento en situaciones clínicas predisponentes a la aparición de padecer cetoacidosis (ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o postoperatorio). El tratamiento podrá reiniciarse solo cuando los factores de riesgo de cetoacidosis se hayan resuelto. En aquellos pacientes que deban someterse a una intervención quirúrgica programada, se deberá considerar la posibilidad de suspender dapagliflozina durante al menos 3 días antes de la intervención. Se deberá instruir al paciente sobre los síntomas y signos compatibles con cetoácidosis y se le recomendará interrumpir el tratamiento con dapagliflozina y concurrir de forma inmediata al médico ante la aparición de estos síntomas. Depleción de volumen: una vez iniciado el tratamiento con dapagliflozina, puede producirse una depleción de volumen que puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios transitorios agudos en la creatinina. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron inhibidores de SGLT2, incluida dapagliflozina, se han notificado casos de lesión renal aguda, algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. Los pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2), los pacientes de edad avanzada y los pacientes tratados con diuréticos de asa tienen un mayor riesgo de depleción del volumen o hipotensión. Por lo tanto, previo a iniciar el tratamiento con dapagliflozina en estos pacientes, se debe evaluar el volumen intravascular y la función renal. Una vez iniciado el tratamiento, se debe monitorear al paciente en busca de posibles signos o síntomas de hipotensión. Fascitis necrotizante perineal (Gangrena de Fournier): en estudios de postcomercialización en pacientes con diabetes mellitus, tratados con inhibidores de SGLT2, incluida dapagliflozina, se han reportado casos de fascitis necrotizante perineal (infección necrotizante progresiva y potencialmente fatal) que han requerido de una intervención quirúrgica urgente. Se han reportado casos tanto en hombres como en mujeres, algunos de los cuales han necesitado hospitalización, múltiples cirugías e incluso han llevado a la muerte del paciente. Los pacientes tratados con dapagliflozina que presenten síntomas como dolor, sensibilidad, eritema o inflamación en la zona genital o perineal deben ser evaluados para detectar si existe una fascitis necrotizante perineal. En caso que esta se sospeche se debe instaurar inmediatamente un tratamiento con antibióticos de amplio espectro y de ser necesario, realizar un desbridamiento quirúrgico. Se debe suspender el tratamiento con dapagliflozina, reemplazarlo por un tratamiento alternativo y realizar un exhaustivo monitoreo de la glucosa sanguínea. Amputación de miembros inferiores: en estudios clínicos con otros inhibidores de SGLT2, se han reportado casos de amputación de miembros inferiores (principalmente dedo del pie). Se desconoce si estos casos se encuentran asociados a todos los fármacos pertenecientes al grupo de inhibidores de SGLT2. Se debe transmitir a los pacientes que es importante realizar cuidados rutinarios de los miembros inferiores.

Conservación.

Mantener a temperatura ambiente no superior a 25°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

No se han reportado casos de sobredosificación con dapagliflozina. En caso de sobredosificación, se deben instaurar las medidas de soporte según la clínica del paciente. La eliminación de dapagliflozina vía diálisis no ha sido estudiada. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o consultar a los centros toxicológicos de: Hospital Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-2247 / 6666. Dapax 5/10 se encuentra sujeto a un Plan de Gestión de Riesgos (PGR) aprobado por la ANMAT.

Presentación.

Dapax 5: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Dapax 10: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.