DANANTIZOL^® - DANANTIZOL^® 20

GADOR

Antitiroideo.

Composición.

Cada comprimido de DANANTIZOL^® contiene: Metimazol 5,00 mg. Excipientes: Cellactosa, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio, Opadry YS-1 Blanco, Opaglos AG 7350 c.s. Cada comprimido ranurado de DANANTIZOL^® 20 contiene: Metimazol 20,00 mg. Excipientes: Croscaramelosa sódica, Óxido de Hierro Amarillo, Dióxido de silicio coloidal, Cellactosa, Estearato de magnesio c.s.

Farmacología.

El DANANTIZOL^® (metimazol) es un fármaco antitiroideo que actúa bloqueando la síntesis de hormonas tiroideas T3 y T4 interfiriendo en la incorporación del yodo en los residuos tirosil de la tiroglobulina. El metimazol reduce la concentración de yodo inorgánico disminuyendo la formación de los precursores de las hormonas tiroideas di-yodotirosina y tiroxina. Así pues, el metimazol actúa modificando la síntesis de las hormonas tiroideas, pero no altera la acción de las hormonas tiroideas ya sintetizadas.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad del metimazol por vía oral es del 93%. Su eliminación ocurre mediante biotransformación hepática. No se ha demostrado la existencia de metabolitos activos. Su metabolismo se haya disminuido en las enfermedades hepáticas severas. La excreción de metimazol se efectúa por vía renal. El tiempo a la concentración sérica pico ocurre aproximadamente entre los 30 y 60 minutos de la administración por vía oral, y el tiempo al efecto pico es de 4 -7 semanas. Se concentra activamente en la glándula tiroides. Su volumen de distribución es de 0,6 L/kg. Su unión a proteínas no es significativa. La vida media de eliminación es de 5 - 6 horas.

Indicaciones.

DANANTIZOL^® está indicado para el tratamiento de las siguientes patologías en adultos y niños de 3 años o más: Tratamiento del hipertiroidismo. Tratamiento de las crisis tirotóxicas (tormenta tiroidea). Preparación para la tiroidectomía en pacientes con hipertiroidismo. Preparación anterior y posterior a la aplicación de yodo radioactivo para el tratamiento del hipertiroidismo. Tratamiento profiláctico en pacientes con hipertiroidismo subclínico, adenomas autónomos o antecedentes de hipertiroidismo, en los que la exposición al yodo es indispensable (p. ej. exploración con medios de contraste que contengan yodo).

Dosificación.

Se recomienda tomar este medicamento todos los días a la misma hora en relación con las comidas. Durante el tratamiento inicial del hipertiroidismo con dosis altas, las dosis diarias pueden subdividirse y tomarse en intervalos regulares a lo largo del día, cada 8 horas. La dosis de mantenimiento se puede tomar de una sola vez por la mañana, durante o después del desayuno. Hipertiroidismo: Adultos y Adolescentes: Dosis inicial: - Hipertiroidismo moderado: 15 mg/día. - Hipertiroidismo moderadamente severo: 30 - 40 mg/día. - Hipertiroidismo severo: 60 mg/día. El tratamiento se realizará hasta que el paciente esté eutiroideo, momento en que se reduce la dosis hasta llegar a dosis de mantenimiento. Dosis de mantenimiento: De 5 a 15 mg diarios. Niños (3-11 años): Dosis inicial: 0,4 mg/kg de peso corporal por día, fraccionada en 3 tomas, con intervalos de 8 horas.Dosis de mantenimiento: aproximadamente la mitad de la dosis inicial (0,2 mg/kg). Esta debe ser individualizada evaluando el cuadro clínico y los datos del laboratorio. Se recomienda evaluaciones mensuales del tratamiento. La posología se disminuye gradualmente y se interrumpe al cabo de uno o dos años. Crisis tirotóxicas (tormenta tiroidea): Adultos: La dosis de carga inicial es de 30 mg seguida de 30 mg cada 4-6 horas. Los comprimidos de DANANTIZOL^® se ingieren por vía oral o bien se trituran y se administran por intubación nasogástrica. La dosis inicial debe ser completada al cabo de una hora con la dosis de yodo y la aplicación del resto de medidas que resulten oportunas para el tratamiento de esta patología. Preparación para la tiroidectomía en pacientes con hipertiroidismo: Se utilizan las mismas dosis empleadas para el tratamiento del hipertiroidismo hasta que el paciente esté eutiroideo, normalmente durante un período de 3-4 semanas. Debe añadirse yodo antes de la intervención quirúrgica. Preparación anterior y posterior a la aplicación de yodo radioactivo para el tratamiento del hipertiroidismo: Se utilizan las mismas dosis empleadas para el tratamiento del hipertiroidismo hasta que el paciente esté eutiroideo. Tratamiento profiláctico en pacientes con hipertiroidismo subclínico, adenomas autónomos o antecedentes de hipertiroidismo, en los que la exposición al yodo es indispensable: En general, las dosis diarias de entre 10 y 20 mg de DANANTIZOL^® se administran aproximadamente durante 10 días (p. ej. para los medios de contraste excretados por el riñón). La duración del tratamiento depende del tiempo que la sustancia con yodo permanezca en el organismo. Poblaciones especiales: En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento plasmático de DANANTIZOL^® esta disminuido. Por lo tanto, la dosis debe ser la más baja posible y se debe controlar estrechamente a los pacientes. Como no existen datos sobre el comportamiento farmacocinético de DANANTIZOL^® en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda un cuidadoso ajuste de la dosis individual bajo un control estrecho. La dosis se debe mantener en los niveles más bajos posibles. Aunque no se espera la acumulación de la dosis en pacientes de edad avanzada se recomienda un ajuste de la dosis individual bajo un control estrecho.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, (metimazol), o a alguno de los excipientes. Alteraciones del hemograma moderadas o graves (neutropenia). Colestasis preexistente que no esté causada por hipertiroidismo. Daño previo en la médula ósea tras tratamiento con DANANTIZOL^® o carbimazol. Pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda tras la administración de DANANTIZOL^® o su profármaco carbimazol. La terapia combinada con DANANTIZOL^® y hormonas tiroideas está contraindicada durante el embarazo. Amamantamiento.

Reacciones adversas.

El listado de reacciones adversas clasificadas por aparato y por frecuencia, se presenta a continuación. Se califica como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (≤1/10000) y frecuencia "no conocida" Digestivas: Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor epigástrico. Muy raras: sialodenopatía; Frecuencia "no conocida": pancreatitis aguda. Trastornos hepatobiliares: Muy raras: ictericia colestática, hepatitis fulminante, necrosis hepática Trastornos endócrinos: Muy raras: Síndrome insulínico autoinmune (coma hipoglucémico) Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Poco frecuentes: agranulocitosis; Muy raras: anemia aplásica; granulocitopenia, pancitopenia, trombocitopenia, linfadenopatía generalizada, periarteritis, hipoprotrombinemia. Musculoesqueléticas: Frecuentes: artralgias, mialgias. Nerviosas: Raras: disgeusia; vértigo, parestesias. Muy raras: neuritis polineuropatía Dermatológicas: Muy frecuentes: rash, urticaria, prurito, pigmentación de la piel. Muy raras: Síndrome de Stevens-Johnson, alopecia, lupus eritematoso medicamentoso. Trastornos renales y urinarios: Raras: edema; Muy raras: nefritis. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Precauciones.

Debe monitorearse el tratamiento con los parámetros clínicos de la función tiroidea y dosajes periódicos de TSH. Ante la presencia de TSH elevada, debe considerarse una reducción de la dosis. Además, debe monitorearse la función hepática, los niveles de transaminasas y un recuento de células de la sangre. Debido a que DANANTIZOL^® puede causar hipoprotrombinemia y sangrado, el tiempo de protrombina/RIN también debe ser monitoreado. Las reacciones adversas de la piel y el tejido subcutáneo suelen ser leves y con frecuencia desaparecen durante el tratamiento sin embargo DANANTIZOL^® no se debe usar en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad leves. La incidencia de rash cutáneo (erupciones maculopapulares) o prurito es del 3 al 5%. Estas reacciones pueden ser dosis-dependientes. Se debe tener en cuenta que el rash cutáneo puede ser un signo de vasculitis. Las artralgias pueden indicar el desarrollo de una severa poliartritis migratoria y transitoria conocida como "síndrome de artritis de los antitiroideos"; estos síntomas deberían estimular a la discontinuación de la droga. Ante procedimientos quirúrgicos es necesario controlar el tiempo de coagulación.

Advertencias.

Mielotoxicidad: Se han comunicado agranulocitosis entre el 0,3 y el 0,6% de los casos, y se debe informar al paciente sobre sus síntomas (estomatitis, faringitis, fiebre) antes de iniciar el tratamiento. Se suele producir durante las primeras semanas del tratamiento, pero también se puede manifestar varios meses después del inicio del tratamiento y tras su reintroducción. Se recomienda una monitorización estrecha del hemograma antes y después del inicio del tratamiento, especialmente en los casos de granulocitopenia leve preexistente. En caso de observarse cualquiera de estos efectos, en especial durante las primeras semanas de tratamiento, se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato para la realización de un hemograma. Si se confirma la agranulocitosis, es necesario interrumpir la administración del medicamento. Con las dosis recomendadas, la aparición de otras reacciones adversas mielotóxicas es poco frecuente. A menudo se han comunicado cuando se administran dosis muy altas de DANANTIZOL^® (unos 120 mg al día). Dichas dosis se deben reservar para indicaciones especiales (formas graves de la enfermedad, crisis tirotóxicas). La aparición de toxicidades de la médula ósea durante el tratamiento con DANANTIZOL^® requiere discontinuar la administración del medicamento y, si es necesario, el cambio a un medicamento antitiroideo perteneciente a otro grupo. Alteraciones hepáticas: Las alteraciones hepáticas suelen ser procesos reversibles, aunque el periodo de recuperación puede ser largo, por lo que es muy importante su detección precoz mediante un estudio analítico hepático básico al inicio del tratamiento, así como el control de estos parámetros durante los primeros meses de tratamiento. En presencia de síntomas que sugieren disfunción hepática (anorexia, prurito y dolor en el cuadrante superior derecho) debería evaluarse inmediatamente la función hepática. El tratamiento debe interrumpirse antes cualquier señal de disfunción hepática, incluyendo niveles de transaminasas tres veces superiores al límite superior normal. Bocio e hipotiroidismo: DANANTIZOL^® solo se debe usar en tratamientos a corto plazo y bajo una cuidadosa monitorización en pacientes con bocio grande con opresión de la tráquea debido al riesgo de crecimiento del bocio. Dosis excesivas pueden causar hipotiroidismo subclínico o clínico y crecimiento del bocio debido al aumento de la TSH. Por tanto, la dosis de DANANTIZOL^® se debe reducir tan pronto como se logre el estado metabólico eutiroideo y, en caso necesario, se debe administrar levotiroxina adicional. No resulta útil suspender totalmente la administración de DANANTIZOL^® y continuar solo con levotiroxina. El crecimiento de bocio durante el tratamiento con DANANTIZOL^®, a pesar de la inhibición de la TSH, es el resultado de una enfermedad subyacente y no se puede evitar mediante el tratamiento adicional con levotiroxina. En un porcentaje bajo de casos puede aparecer hipotiroidismo tardío tras el tratamiento antitiroideo sin ninguna medida ablativa adicional. Probablemente esta no sea una reacción adversa al medicamento, sino un proceso inflamatorio y destructivo en el parénquima de la tiroides debido a la enfermedad subyacente. La reducción del aumento patológico del consumo de energía en el hipertiroidismo puede causar un aumento de peso durante el tratamiento con DANANTIZOL^®. Se debe informar a los pacientes de que la mejoría del cuadro clínico indica la normalización de su consumo de energía. Orbitopatía endocrina: Es fundamental lograr unas concentraciones normales de TSH para minimizar el riesgo de aparición o empeoramiento de la orbitopatía endocrina. Sin embargo, este trastorno es con frecuencia independiente de la evolución de la enfermedad tiroidea. Dicha complicación no es motivo para cambiar el régimen de tratamiento. Tioamida: Los derivados de DANANTIZOL^® pueden reducir la radiosensibilidad del tejido tiroideo. En el tratamiento programado con yodo radiactivo de los adenomas autónomos, se debe evitar la activación del tejido paraganglionar mediante el tratamiento previo. Mujeres en edad fértil y embarazadas: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. El uso de DANANTIZOL^® (metimazol) en mujeres embarazadas se debe basar en la valoración individual de la relación beneficio/ riesgo. Si se utiliza DANANTIZOL^® durante el embarazo, se debe administrar la dosis mínima eficaz sin administración adicional de hormonas tiroideas. Está justificada una estrecha vigilancia materna, fetal y neonatal. Existen notificaciones poscomercialización de pancreatitis aguda en pacientes tratados con metimazolo su profármaco carbimazol. En caso de pancreatitis aguda, se debe interrumpir de forma inmediata la administración de DANANTIZOL^®. No debe administrarse DANANTIZOL^® a pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda tras la administración de DANANTIZOL^® o su profármaco carbimazol. Una nueva exposición puede ocasionar una recidiva de la pancreatitis aguda, con disminución del tiempo hasta su aparición.

Interacciones.

En pacientes hipertiroideos el metabolismo de los factores de coagulación K dependientes está aumentado. Las drogas antitiroideas al reducir el grado de hipertiroidismo, disminuyen el metabolismo de estos factores resultando en un incremento del efecto de los anticoagulantes orales. En el caso de pacientes con terapia anticoagulante y eutiroideos, las drogas antitiroideas pueden desarrollar hipoprotrombinemia si éstos son discontinuados y si se genera tirotoxicosis nuevamente. Por lo tanto, el tratamiento con metimazol y warfarina requiere un intensivo y frecuente monitoreo, dado que las alteraciones en la función tiroidea afectan la respuesta a la anticoagulación. Los pacientes hipertiroideos poseen una eliminación acelerada de la teofilina y aminofilina, que retorna a los parámetros normales cuando estos pacientes se convierten en eutiroideos. Por ese motivo se debe disminuir la dosis de teofilina o aminofilina según el estado clínico del paciente. La amiodarona contiene un 37% de iodo, en consecuencia, su uso disminuye la respuesta de los agentes antitiroideos. La deficiencia de iodo aumenta la respuesta a los agentes antitiroideos. El hipertiroidismo puede causar un aumento en la depuración de los b-bloqueantes por lo que podría ser necesaria una reducción de la dosis del b-bloqueante cuando el paciente se convierta en eutiroideo. Los niveles plasmáticos de los digitálicos pueden aumentar cuando un paciente hipertiroideo en tratamiento estable con digitálicos se torna eutiroideo. Es posible que en estos casos la dosis de los digitálicos deba ser reducida.La administración glicerol yodado, yodo o yoduro potásico puede disminuir la respuesta a los antitiroideos. Los antitiroideos pueden disminuir la captación tiroidea de [131I]. No se han realizado estudios de interacciones en pacientes pediátricos. No se han estudiado interacciones con comidas, hierbas y pruebas de laboratorio. Carcinogénesis, mutagénesis y tumorogénesis. En animales de experimentación que recibieron metimazol demostró hiperplasia, adenoma y carcinoma de tiroides en los grupos a quienes se les administró las dosis más altas; no fue así en el grupo tratado con dosis bajas. Han sido observados adenomas pituitarios. Embarazo y reproducción: Embarazo: El hipertiroidismo en mujeres embarazadas se deber tratar de forma adecuada para prevenir complicaciones maternas y fetales graves. El metimazol puede atravesar la placenta humana. De acuerdo con la experiencia humana de estudios epidemiológicos y notificaciones espontáneas, se sospecha que el metimazol causa malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo, en particular en el primer trimestre y a dosis altas. Las anomalías notificadas son aplasia cutánea congénita, malformaciones craneofaciales (atresia coanal, dismorfia facial), onfalocele, atresia esofágica, anomalía del conducto onfalomesentérico y defecto septal ventricular. El metimazol solo se debe administrar durante el embarazo tras una valoración estricta individual de la relación beneficio/riesgo y solo a la dosis mínima eficaz sin administración adicional de hormonas tiroideas. Si se utiliza DANANTIZOL^® durante el embarazo, se recomienda una estrecha vigilancia materna, fetal y neonatal El hipertiroidismo en mujeres embarazadas se debe tratar de forma adecuada para prevenir complicaciones maternas y fetales graves. Aunque el DANANTIZOL^® no es el tratamiento de elección, ya que puede atravesar la barrera placentaria y puede producir hipotiroidismo y bocio en el feto, deben sopesarse los posibles riesgos de efectos adversos y daño fetal que su administración representa frente a los debidos al hipertiroidismo continuo durante el embarazo. Los riesgos fetales se incrementan cuando se utilizan antitiroideos cerca del término del embarazo. En muchas mujeres embarazadas, la disfunción tiroidea disminuye a lo largo del embarazo por lo que puede ser necesaria una disminución de la dosis. En mujeres embarazadas, los controles deben ser frecuentes y los análisis a efectuar han de contar con la realización del índice de tiroxina libre, o un método similar, con objeto de evitar la falsa información que puede ofrecer la determinación de las hormonas tiroideas circulantes a causa del incremento de la T.B.G. (Tiroxina ligada a la globulina). Durante el último trimestre del embarazo se administra la mitad de la dosis diaria habitual. En algunos casos puede interrumpirse el tratamiento durante las 2-3 últimas semanas. De acuerdo con la experiencia humana de estudios epidemiológicos y notificaciones espontáneas, se sospecha que el DANANTIZOL^® causa malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo, en particular en el primer trimestre y a dosis altas. Las anomalías notificadas son aplasia cutánea congénita, malformaciones craneofaciales (atresia coanal, dismorfia facial), onfalocele, atresia esofágica, anomalía del conducto onfalomesentérico y defecto septal ventricular. El DANANTIZOL^® solo se debe administrar durante el embarazo tras una valoración individual estricta de la relación beneficio/riesgo y solo a la dosis mínima eficaz sin administración adicional de hormonas tiroideas. Si se utiliza DANANTIZOL^® durante el embarazo, se recomienda una estrecha vigilancia materna, fetal y neonatal. Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Lactancia: El DANANTIZOL^® se excreta por leche materna, donde puede alcanzar concentraciones correspondientes a las del suero materno, por lo que existe riesgo de aparición de hipotiroidismo en el bebé. La lactancia es posible durante el tratamiento con DANANTIZOL^®; sin embargo, solo se pueden usar dosis bajas de hasta 10 mg diarios sin administración adicional de hormonas tiroideas. Existen notificaciones post comercialización de pancreatitis aguda en pacientes tratados con metimazol o su profármaco carbimazol. En caso de pancreatitis aguda, se debe interrumpir de forma inmediata la administración de metimazol. No debe administrarse metimazol a pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda tras la administración de metimazol o su profármaco carbimazol. Una nueva exposición puede ocasionar una recidiva de la pancreatitis aguda, con disminución del tiempo hasta su aparición. Empleo en pediatría No se han realizado estudios formales en la población pediátrica (Ver Dosificación). Empleo en geriatría: No se han realizado estudios formales en esta población.

Conservación.

Manténgase a temperatura ambiente (15° a 30°C), a resguardo de la luz.

Sobredosificación.

La sobredosis causa hipotiroidismo, con los correspondientes síntomas de reducción del metabolismo, y activación de la adenohipófisis con el subsiguiente crecimiento del bocio. Esto se puede evitar mediante la reducción de la dosis tan pronto como se consiga el estado metabólico eutiroideo y, si es necesario, mediante la administración adicional de levotiroxina. Los síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, malestar epigástrico, dolor de cabeza, fiebre, dolor articular, prurito y edema. La anemia aplástica o agranulocitosis puede ponerse de manifiesto en horas o días. Menos frecuentes son: hepatitis, síndrome nefrótico, dermatitis exfoliativa, neuropatías y estimulación o depresión del S.N.C. La agranulocitosis es generalmente asociada con dosis diarias mayores pacientes mayores de 40 años de edad. Si se presentan trastornos hemáticos, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente e instaurar si es necesario, la administración de antibióticos, transfusiones de sangre y corticosteroides. No hay información disponible de la dosis letal media de la droga o de las concentraciones en fluidos biológicos asociadas con toxicidad o muerte. La absorción gastrointestinal puede ser disminuida con carbón activado, emesis o lavado gástrico. En muchos casos es más efectivo el uso de carbón activado más que la emesis o el lavado gástrico. Mantener libre las vías aéreas y buena ventilación y perfusión tisular. No se han establecido los beneficios de la diálisis y la diuresis forzada en el tratamiento de la sobredosis. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración. de la cantidad de medicación ingerida y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate. Para el tratamiento de las reacciones secundarias dérmicas leves producidas por el DANANTIZOL^® (metimazol) pueden ser útiles los antihistamínicos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (071) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

DANANTIZOL^®: Envases conteniendo 100 comprimidos. DANANTIZOL^® 20: Envases conteniendo 30 comprimidos ranurados.

Revisión.

07/2020. G00074602-12.