DAMSELLA^®

GADOR

Anticonceptivo oral. Anovulatorio.

Composición.

Cada comprimido recubierto activo naranja de DAMSELLA^® contiene: Drospirenona 3 mg, Etinilestradiol 0,02 mg. Excipientes: Povidona, Almidón de maíz, Lactosa monohidrato, Croscaramelosa sódica, Almidón pregelatinizado, Estearato de magnesio, Oxido de hierro amarillo, Oxido de hierro rojo, Opadry YS-1-7003 blanco, Opaglos AG - 7350 c.s. Cada comprimido recubierto inerte blanco de DAMSELLA^® contiene: Celactosa, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio vegetal, Opadry YS -1 - 7003 Blanco, Opaglos AG - 7350 c.s.

Farmacología.

El efecto sinérgico del uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) desde el comienzo del ciclo ovárico, inhibe la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Este mecanismo interfiere con el eje hipotalámico-hipofisariogonadal y con la secreción de gonadotrofinas. Específicamente, los progestágenos inhiben la liberación de hormona luteinizante (LH), necesaria para la ovulación, y los estrógenos inhiben la liberación de hormona folículoestimulante (FSH). Como resultado de estos cambios, generalmente se inhibe la ovulación. Otros efectos incluyen el retraso madurativo del endometrio y la inhibición de la licuefacción del moco cervical que se produce durante el período ovulatorio. Los anticonceptivos orales combinados (AOC) actúan inhibiendo a las gonadotrofinas. En estudios preclínicos de unión a los receptores se demostró que la drospirenona, que es un análogo de la espironolactona, tiene gran afinidad por los receptores de progesterona y mineralocorticoides y menor afinidad (similar a la progesterona) por los receptores androgénicos. No se observó unión a los receptores estrogénicos. En dosis terapéuticas Drospirenona también presenta propiedades antiandrógenas y leves propiedades mineralocorticoides. No presenta ningún efecto estrógénico, glucocorticoide ni antiglucocorticoide. Esto otorga a la drospirenona un perfil farmacológico muy similar al de la hormona biológica progesterona. De los estudios clínicos se deduce que las leves propiedades mineralocorticoides de Drospirenona-Etinilestradiol tienen un leve efecto natriurético.

Farmacocinética.

Drospirenona: Absorción: la drospirenona administrada por vía oral se absorbe rápida y totalmente. Luego de una sola administración oral se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en suero de aproximadamente 37 ng/ml dentro de 1 a 2 horas y su biodisponibilidad absoluta está comprendida entre el 76 y el 85%. La simultánea ingestión de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad. Al cabo de la toma oral la distribución de la drospirirenona en suero desciende en dos etapas caracterizadas por tiempos medios de 1,6 +/- 0,7 horas y 27,0 +/- 7,6 horas. Sólo del 3% al 5% de las concentraciones totales de la drospirenona en suero están presentes en forma de esteroide libre y el 95-97% se une a la albúmina de forma no específica. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (corticoid binding globulin, CBG). El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas del suero. El volumen de distribución aparente de la drospirenona es de 3,7-4,2 l/kg. La metabolización de la drospirenona es completa. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Según datos in vitro, la drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 3A4. La tasa de eliminación del suero es de 1,2-1,5 ml/min/kg. La eliminación de la drospirenona se produce en dos fases de disminución sérica. La fase de eliminación final se caracteriza por una vida media de aproximadamente 31 horas. La drospirenona no se excreta en forma inalterada y sus metabolitos se eliminan por bilis y orina en una proporción de 1,2 a 1,4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es de aproximadamente 40 horas. Etinilestradiol: Luego de la ingestión del etinilestradiol la absorción es rápida y completa. El etinilestradiol sufre un efecto inactivador de primer paso en la mucosa intestinal y en el hígado, siendo la biodisponibilidad aproximadamente entre 38 y 48%. Es metabolizado en el hígado por enzimas del complejo enzimático del citocromo P450. Se elimina con la orina y las heces como conjugados glucurónidos y sulfatos alcanzando, posteriormente, la circulación enterohepática. La vida media de eliminación es de 18±4,7 horas. El etinilestradiol se distribuye uniéndose en gran medida de forma inespecífica a la albúmina sérica e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. El volumen de distribución aparente calculado del etinilestradiol es de 2,8-8,6 l/kg de peso corporal y se une aproximadamente en un 98% con proteínas del plasma. El etinilestradiol induce la síntesis de la globulina de SHGB y la globulina CBG en el hígado. El etinilestradiol pasa en reducida cantidad a la leche materna al 0,02% de la dosis. El etinilestradiol presenta un metabolismo que es sometido a conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfato. Se ha reportado una tasa de depuración que oscila entre 2,3 y 7,0 ml/min/kg. Las concentraciones séricas de etinilestradiol disminuyen con una eliminación en dos fases, caracterizadas por vidas medias de 1 hora y 10-20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina en forma intacta; la proporción de eliminación urinaria: biliar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente. En situaciones especiales tales como en pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia renal aguda (ver en la sección Contraindicaciones) está contraindicado. Existe la posibilidad potencial de que se presente hiperpotasemia en las pacientes con deterioro renal cuyo potasio sérico esté en el rango de referencia más alto y que estén, concomitantemente, utilizando drogas ahorradoras de potasio.

Indicaciones.

DAMSELLA^® está indicado como anticonceptivo hormonal oral. DAMSELLA^® también está indicado para el tratamiento de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (TDPM) en mujeres que eligen utilizar un anticonceptivo oral como su método anticonceptivo. No se ha evaluado la eficacia de DAMSELLA^® para el TDPM cuando es utilizado durante más de tres ciclos menstruales. DAMSELLA^® no ha sido evaluado para el tratamiento del síndrome premenstrual. DAMSELLA^® está indicado para el tratamiento del acné vulgaris moderado en mujeres que eligen utilizar un anticonceptivo oral como su método anticonceptivo.

Dosificación.

Iniciar el tratamiento con DAMSELLA^® el primer día del ciclo menstrual, es decir el primer día de la menstruación. Comenzar con el comprimido correspondiente al día de la semana de la toma, continuar con 1 comprimido todos los días, respetando el orden indicado en el envase, hasta finalizar los 24 comprimidos naranja (activos), seguido de los 4 comprimidos blancos (inertes). Luego, comenzar un nuevo envase procediendo nuevamente en la forma antes indicada. De esta manera comenzará un nuevo envase el mismo día de la semana en que se inició el anterior. Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior): los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la menstruación). También se puede empezar en los días 2-5, pero en ese caso se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método anticonceptivo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. Para sustituir a otro anticonceptivo oral combinado (AOC): De 21 comprimidos: la mujer debe empezar a tomar DAMSELLA^® el día siguiente al de la toma del último comprimido de su AOC anterior (día 22), ó a más tardar el día siguiente al periodo de descanso usual de 7 días (día 29). De 28 comprimidos: la mujer debe empezar a tomar DAMSELLA^® el día siguiente al periodo en que tomaba los comprimidos inertes (día 29) ó al día siguiente de la toma del último comprimido activo de su AOC anterior (día 22). Para sustituir un método a base de progestágeno solo (minipíldora, inyección, implante) o un dispositivo intrauterino (DIU) de liberación de progestágeno: la mujer puede sustituir la minipíldora cualquier día (si se trata de un implante o de un DIU, el mismo día de su retiro; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe aconsejar que utilice un método anticonceptivo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. Tras un aborto espontáneo en el primer trimestre de embarazo: la mujer puede comenzar a tomarlo de inmediato. Al hacerlo, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales. Tras el parto o un aborto espontáneo en el segundo trimestre de embarazo: para mujeres lactantes, véase Embarazo y Lactancia. Se aconsejará a la mujer que empiece a tomar la medicación el día 21 a 28 después del parto o del aborto espontáneo en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método anticonceptivo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. No obstante, si la mujer ya ha tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido: Los comprimidos blancos (inertes) olvidados pueden obviarse. No obstante, deben eliminarse del envase para evitar la prolongación no intencionada de la fase de comprimidos blancos (inertes). La siguiente recomendación sólo se refiere al olvido de los comprimidos naranja (activos): la protección anticonceptiva no disminuye si la toma de un comprimido se retrasa menos de 12 horas. En tal caso, la mujer debe tomar el comprimido en cuanto se dé cuenta del olvido y ha de seguir tomando los siguientes comprimidos a la hora habitual. Si la toma de un comprimido se retrasa más de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La conducta a seguir en caso de olvido es: Semana 1: la mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 comprimidos a la vez. A partir de ahí seguirá tomando los comprimidos a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método anticonceptivo de barrera, como un preservativo. Si ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe tener en cuenta la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos haya olvidado y cuanto más cerca esté de la fase de toma de comprimidos blancos (inertes), mayor es el riesgo de un embarazo. Semana 2: la mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 comprimidos a la vez. A partir de ahí seguirá tomando los comprimidos a su hora habitual. Siempre y cuando en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado haya tomado los comprimidos correctamente, no necesitará tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si no es así, o si ha olvidado tomar más de 1 comprimido, se le debe aconsejar que adopte precauciones adicionales durante 7 días. Semana 3 y 4: si la mujer olvida tomar dos comprimidos naranja (activos) seguidos, se debe descartar el resto de los comprimidos del envase y comenzar uno nuevo el mismo día. Si olvida tomar 3 o más comprimidos naranja (activos) seguidos durante cualquier semana debe descartar el resto de los comprimidos del envase y comenzar uno nuevo el mismo día. La mujer puede quedar embarazada si tiene relaciones sexuales en los 7 días siguientes a comenzar la toma del nuevo envase. Por ello, debe utilizar otro método anticonceptivo de barrera. La mujer puede no tener su período ese mes, pero es esperado que así suceda. Sin embargo, si no tiene su período dos meses seguidos, se deberá descartar la posibilidad de un embarazo. Si olvida tomar alguno de los 4 comprimidos blancos (inertes) deberá descartar esos comprimidos que no tomó y seguir tomando un comprimido por día hasta que el envase esté vacío. No necesita utilizar otro método anticonceptivo de barrera. Consejos en caso de trastornos gastrointestinales: En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido activo, se deberán seguir los consejos para el caso en que se haya olvidado la toma de comprimidos que se recogen en la sección Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, tomará el comprimido o comprimidos extra que necesite de otro envase.

Contraindicaciones.

Diagnóstico, presunción o antecedentes de tromboflebitis, trombosis venosa profunda o trastornos tromboembólicos. Diagnóstico, presunción o antecedentes de enfermedad arterial cerebrovascular y/o coronaria. Valvulopatías y/o arritmias trombogénicas. Hipertensión arterial severa y/o no controlada. Diabetes mellitus con compromiso vascular. Cefalea con síntomas neurológicos focales. Cirugía mayor con inmovilización prolongada. Diagnóstico, presunción o antecedentes de cáncer de mama. Diagnóstico, presunción o antecedentes de carcinoma de endometrio u otra neoplasia estrógeno-dependiente. Hiperplasia endometrial no tratada. Sangrado vaginal anormal de causa no diagnosticada. Ictericia colestásica del embarazo o antecedentes de ictericia con el uso de anticonceptivos orales. Disfunción hepática o enfermedad hepática activa. Trastornos graves de la función hepática. Síndrome de Dubin Johnson, síndrome de Rotor. Embarazo o sospecha de embarazo. Tumor hepático (benigno o maligno) Trombofilias adquiridas o hereditarias. Pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia grave (existente o antecedentes). Consumo elevado de cigarrillos (≥15 cigarrillos por día) y edad mayor de 35 años. Insuficiencia renal. Insuficiencia suprarrenal. Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

Reacciones adversas.

Los que siguen son EA graves que han sido descriptos (ver también Advertencias): tromboflebitis, trombosis venosa, tromboembolismo arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, hemorragia cerebral, trombosis cerebral, hipertensión arterial, enfermedades de la vesícula biliar, adenomas hepáticos o tumores hepáticos benignos, carcinomas hepatocelulares, carcinoma de órganos reproductivos y mamas. Existe evidencia de asociación entre los siguientes trastornos y el uso de anticonceptivos orales: trombosis mesentérica, colitis isquémica, trombosis retiniana. Se han informado las siguientes reacciones adversas en pacientes bajo tratamiento con anticonceptivos orales; se cree que dichas reacciones están relacionadas con el uso de la droga: náuseas, vómitos, síntomas gastrointestinales (dolor y distensión abdominal), sangrado por deprivación, goteo, cambios en el flujo menstrual, amenorrea, infertilidad temporaria luego de discontinuar el tratamiento, edema, melasma (que puede persistir), cambios en las mamas (sensibilidad, agrandamiento, secreción), cambios en el peso corporal o en el apetito (aumento o disminución), cambios cervicales (ectropion y secreción), posible disminución en la lactancia si se administra durante el puerperio inmediato, ictericia colestásica, migraña, rash (alérgico), cambios en el estado de ánimo (incluyendo depresión), disminución de la tolerancia a los hidratos de carbono, cambios en los niveles lipídicos séricos, incluyendo hipertrigliceridemia, vaginitis (incluyendo candidiasis), cambios en la curvatura de la córnea, intolerancia a las lentes de contacto, descenso en los niveles séricos de folato, exacerbación del lupus eritematoso sistémico, exacerbación de la porfiria, exacerbación de la corea, agravamiento de várices, reacciones anafilácticas y anafilactoides (incluyendo urticaria, angioedema, y reacciones severas con síntomas respiratorios y circulatorios). Se han informado las siguientes reacciones adversas en usuarias de anticonceptivos orales pero la existencia de una asociación causal no ha sido confirmada ni refutada: acné, síndrome de Budd-Chiari, cataratas, alteración de la libido, colitis, cistitis, mareos, dismenorrea, eritema multiforme, eritema nodoso, cefalea, síndrome urémico hemolítico, erupción hemorrágica, hirsutismo, deterioro de la función renal, pérdida de cabello, nerviosismo, neuritis óptica (que puede llevar a la pérdida parcial o total de la visión), pancreatitis, síndrome premenstrual, lesión hepatocelular (ej. hepatitis, función hepática anormal), enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Los eventos adversos más frecuentes ( > 1%) emergentes del tratamiento que pueden o no estar relacionados con la medicación, informados con el uso de la combinación de 0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona en los ensayos clínicos sobre anticoncepción incluyeron, en orden decreciente: infección del tracto respiratorio superior, cefalea, dolor en las mamas, moniliasis vaginal, leucorrea, diarrea, náuseas, vómitos, vaginitis, dolor abdominal, síndrome gripal, dismenorrea, moniliasis, reacción alérgica, infección urinaria, heridas accidentales, cistitis, trastornos odontológicos, dolor de garganta, infecciones, fiebre, cirugía, sinusitis, dolor de espalda, inestabilidad emocional, migraña, citología cervical (Papanicolaou) sospechosa, dispepsia, rinitis, acné, gastroenteritis, bronquitis, faringitis, trastornos cutáneos, sangrado intermenstrual, disminución de la libido, aumento de peso, dolor, depresión, aumento de la tos, mareos, trastornos menstruales, dolor en algún miembro, dolor pélvico y astenia. Los eventos adversos más frecuentes ( > 1%) emergentes del tratamiento que pueden o no estar relacionados con la medicación, informados con el uso de la combinación de 0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona en los ensayos clínicos sobre el trastorno disfórico premenstrual, incluyeron, en orden decreciente: sangrado intermenstrual, cefalea, náuseas, dolor en las mamas, infección del tracto respiratorio superior, astenia, dolor abdominal, disminución de la libido, inestabilidad emocional, citología cervical (Papanicolaou) sospechosa, nerviosismo, menorragia, dolor en algún miembro, depresión, trastornos menstruales, migraña, sinusitis, aumento de peso, moniliasis vaginal, vaginitis, hiperlipidemia, dolor de espalda, diarrea, aumento del apetito, agrandamiento abdominal, heridas accidentales, acné, dismenorrea e infección urinaria. Los eventos adversos más frecuentes ( > 1%) emergentes del tratamiento que pueden o no estar relacionados con la medicación, informados con el uso de la combinación de 0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona en los ensayos clínicos sobre el acné incluyeron, en orden decreciente: infección del tracto respiratorio superior, metrorragia, cefalea, citología cervical (Papanicolau) sospechosa, náuseas, sinusitis, moniliasis vaginal, síndrome gripal, menorragia, depresión, inestabilidad emocional, dolor abdominal, gastroenteritis, infección urinaria, trastornos odontológicos, infecciones, vómitos, faringitis, dolor en las mamas, dismenorrea, trastornos menstruales, heridas accidentales, astenia, dolor de garganta, aumento de peso, artralgia, bronquitis, rinitis, amenorrea y alteraciones en la orina.

Precauciones.

Generales: Se debe informar a las pacientes que este producto no protege contra la infección por VIH/HIV (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Examen físico y seguimiento: Se debe confeccionar y actualizar regularmente la historia clínica personal y familiar y realizar un examen físico completo en forma periódica a todas las pacientes, incluyendo las usuarias de anticonceptivos orales. No obstante, el examen físico puede posponerse hasta después de haber iniciado el tratamiento con anticonceptivos orales, si la paciente así lo solicita y si el médico lo considera apropiado. El examen físico debe incluir especialmente el control de la presión arterial, de las mamas y de los órganos abdominales y pélvicos, la citología cervical (Papanicolau) y las pruebas de laboratorio relevantes. En caso de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado, se deben tomar las medidas apropiadas para descartar un tumor maligno. Se debe vigilar con especial cuidado a las pacientes que presenten antecedentes familiares de cáncer de mama y/o tengan nódulos mamarios. Trastornos lipídicos: Las pacientes que estén recibiendo tratamiento para la hiperlipidemia deben ser controladas cuidadosamente si deciden tomar anticonceptivos orales. Algunos progestágenos pueden aumentar los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y dificultar el control de la hiperlipidemia. Una pequeña proporción de mujeres, mientras toman anticonceptivos orales, tendrán cambios lipídicos desfavorables. En mujeres con dislipidemias no controlada, se debe considerar la anticoncepción no hormonal. La ocurrencia de hipertrigliceridemia persistente puede darse, en una pequeña población de usuarias de anticonceptivos orales combinados. La elevación de los triglicéridos plasmáticos puede conducir a pancreatitis y otras complicaciones. En pacientes con defectos familiares del metabolismo de las lipoproteínas que tomaron formulaciones con estrógenos, se informaron elevaciones significativas del nivel de triglicéridos plasmáticos que resultaron en pancreatitis. Función hepática: Se debe suspender el uso de anticonceptivos orales en cualquier mujer que presente ictericia. El metabolismo de las hormonas esteroideas puede verse disminuido en pacientes con función hepática alterada. Retención de líquidos: Los anticonceptivos orales pueden causar un cierto grado de retención de líquidos. Por lo tanto, deben ser prescriptos con precaución y sólo bajo seguimiento estricto en pacientes con enfermedades que puedan verse agravadas por la retención de líquidos. Trastornos emocionales Las mujeres con antecedentes de depresión deben ser vigiladas cuidadosamente, y si hay recurrencia de depresión grave se debe suspender el uso del anticonceptivo oral. En pacientes que presenten depresión significativa durante el tratamiento con anticonceptivos orales, se debe suspender la toma y usar un método anticonceptivo alternativo, para tratar de determinar si el síntoma tiene relación con la droga. Lentes de contacto: Las usuarias de lentes de contacto que experimenten cambios en la visión o en la tolerancia a las lentes deben ser examinadas por un oftalmólogo. Gastrointestinal: La diarrea y / o vómitos, pueden reducir la absorción de los anticonceptivos orales, resultando en una disminución de sus concentraciones séricas. Lactosa: Este medicamento contiene lactosa en su formulación. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones medicamentosas: Cambios en la eficacia anticonceptiva de los ACO asociados con la administración concomitante de otros productos: La eficacia anticonceptiva puede reducirse cuando los anticonceptivos hormonales se administran en forma conjunta con antibióticos, anticonvulsivantes y otros medicamentos que aumentan el metabolismo de los esteroides anticonceptivos. Esto podría resultar en un embarazo no deseado o hemorragia por deprivación. Los ejemplos incluyen rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, topiramato, griseofulvina y modafinilo. En estos casos, un método anticonceptivo no hormonal adicional de respaldo debe ser considerado. Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. Con los fármacos inductores de las enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse durante el período de administración concomitante del fármaco y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Las mujeres tratadas con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar el método de barrera hasta 7 días después de su suspensión. Varios casos de falla del método anticonceptivo y hemorragia por disrupción han sido reportados en la literatura con la administración concomitante de antibióticos como ampicilina, otras penicilinas, tetraciclinas y otros antimicrobianos como la griseofulvina. Sin embargo, los estudios de farmacología clínica, que investigan las interacciones medicamentosas entre los anticonceptivos orales combinados y los antibióticos, han reportado resultados inconsistentes. La rifampicina aumenta el metabolismo del etinilestradiol y de algunas progestinas (por ejemplo, la noretindrona). La administración concomitante de rifampicina se ha asociado con una reducción en la eficacia anticonceptiva y con un aumento en las irregularidades menstruales. No se pueden descartar cambios relacionados con la minociclina en los niveles plasmáticos de estradiol, progesterona, FSH y LH, así como tampoco sangrado por deprivación o falla de la anticoncepción. Se ha demostrado que ciertos anticonvulsivantes como el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina aumentan el metabolismo del etinilestradiol y/o de algunas progestinas, lo que podría resultar en una reducción en la eficacia anticonceptiva. Varios de los inhibidores de la proteasa (anti-HIV) se han estudiado con la co-administración de anticonceptivos orales hormonales combinados; en algunos casos se han observado cambios significativos (aumento y disminución) de los niveles plasmáticos de estrógenos y progestinas. La seguridad y eficacia de los anticonceptivos orales puede verse afectada con la administración conjunta de los inhibidores de la proteasa anti- HIV. Se deben consultar los prospectos particulares de los mencionados inhibidores de la proteasa anti- HIV para obtener mayor información sobre las interacciones medicamentosas. Productos elaborados que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir las enzimas hepáticas (citocromo P 450) y el transportador de la glicoproteína P, y puede reducirse la efectividad anticonceptiva. Esto también puede dar lugar a sangrado por deprivación. El uso concomitante de bosentan y productos que contienen etinilestradiol puede resultar en disminución de las concentraciones de estas hormonas anticonceptivas, lo que aumenta el riesgo de embarazo no deseado y de sangrado no programado. Aumento de los niveles plasmáticos de los ACO, asociados con los medicamentos administrados en forma concomitante: La administración conjunta de atorvastatina y algunos anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol incrementa los valores del AUC de etinilestradiol en aproximadamente un 20%. El ácido ascórbico y el paracetamol aumentan la biodisponibilidad del etinilestradiol, ya que estos fármacos actúan como inhibidores competitivos de la sulfatación de etinilestradiol en la pared gastrointestinal, una vía conocida de eliminación de etinilestradiol. Los inhibidores de CYP 3A4 como indinavir, itraconazol, fluconazol, ketoconazol, y troleandomicina puede aumentar los niveles hormonales plasmáticos. La administración concomitante de troleandomicina con anticonceptivos orales combinados, también puede aumentar el riesgo de colestasis intrahepática. Efecto de los ACO sobre otras drogas Las combinaciones hormonales anticonceptivas que contienen algunos estrógenos sintéticos (por ejemplo, etinilestradiol), pueden inhibir el metabolismo de otras drogas. Se han informado aumentos en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, teofilina, prednisona y otros corticosteroides, con la administración concomitante de anticonceptivos orales. Además, los anticonceptivos orales pueden inducir la conjugación (en particular, glucuronidación) de otros compuestos; donde se observó un descenso de las concentraciones plasmáticas de paracetamol y un aumento de la depuración de temazepam, ácido salicílico, morfina y ácido clofíbrico cuando estas drogas fueron administradas junto con anticonceptivos orales. Para identificar las interacciones potenciales, se debe consultar la información contenida en los prospectos particulares de los medicamentos administrados en forma concomitante con los ACO. Efectos de la drospirenona sobre otras drogas: Interacciones metabólicas. El metabolismo de la drospirenona y los efectos potenciales de la drospirenona en las enzimas del citocromo P450 (CYP) han sido investigados en diferente tipo de estudios. En estudios in vitro, la drospirenona no afectó el metabolismo de sustratos modelo de CYP1A2 y CYP2D6, pero tuvo una influencia inhibitoria sobre el metabolismo de sustratos modelo de CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, siendo CYP2C19 la enzima más sensible. El efecto potencial de la drospirenona en la actividad del CYP2C19 fue investigado en un estudio clínico farmacocinético que utilizó omeprazol como sustrato marcador. En el estudio de 24 mujeres postmenopáusicas la administración diaria de 3 mg de drospirenona por vía oral durante 14 días no afectó la depuración (clearance) oral del omeprazol (administrado por vía oral en dosis única de 40 mg) ni el producto del CYP2C19, el 5hidroxiomeprazol. Tampoco se comprobaron efectos significativos de la drospirenona sobre la depuración sistémica del producto del CYP3A4, la sulfona de omeprazol. Estos resultados demuestran que la drospirenona no inhibió al CYP2C19 ni al CYP3A4 in vivo. Otros dos estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas que utilizaron simvastatina y midazolam como sustratos marcadores para CYP3A4 fueron realizados en 24 mujeres sanas postmenopáusicas. Los resultados de estos estudios demostraron que la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 no fue influenciada por las concentraciones de drospirenona en el estado estacionario alcanzadas luego de administrar 3 mg de drospirenona por día. Interacciones con drogas que pueden elevar los niveles séricos de potasio. En mujeres que toman anticonceptivos orales que contiene drospirenona (0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona) junto con otras drogas puede ocurrir un aumento del potasio sérico. Debe tomarse en cuenta que el uso crónico u ocasional de AINEs no fue restringido en los ensayos clínicos con anticonceptivos orales que contiene drospirenona (0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona). Se realizó un estudio sobre interacciones medicamentosas utilizando drospirenona 3 mg/estradiol (E2) 1 mg contra placebo en 24 mujeres postmenopáusicas con hipertensión leve, que estaban bajo tratamiento con maleato de enalapril en dosis de 10 mg dos veces por día. Se midieron los niveles de potasio cada dos días durante dos semanas en todas las participantes del estudio. Los niveles promedio de potasio sérico en el grupo tratado con drospirenona/E2 en relación con los valores basales fueron 0,22 mEq/L más altos que los del grupo placebo. También se determinaron las concentraciones séricas de potasio en distintos momentos del día durante 24 horas en el comienzo y durante el día 14. El día 14, la relación entre la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) para el potasio sérico en el grupo drospirenona/E2 con respecto al grupo placebo fue de 0,955 (IC 90%: 0,914 - 0,999) y de 1,01 (IC 90%: 0,944 - 1,08), respectivamente. En ninguno de los grupos de tratamiento hubo pacientes que desarrollaran hiperpotasemia (concentraciones de potasio sérico > 5.5 mEq/L). Interferencia con pruebas de laboratorio: Ciertas pruebas de la función endócrina y hepática y algunos componentes sanguíneos pueden ser afectados por los anticonceptivos orales: - Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antitrombina 3; aumento de la agregación plaquetaria inducida por norepinefrina. - Aumento de la globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG) que lleva a un aumento de la hormona tiroidea total en plasma, medido por el iodo ligado a proteína (PBI), por T4 por columna o por radioinmunoensayo. Disminución de la captación de T3 libre por resina, que refleja el aumento en la globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG); la concentración de T4 libre permanece inalterada. - Otras proteínas ligadoras pueden estar aumentadas en suero. - Las globulinas ligadoras de hormonas sexuales aumentan y resultan en niveles plasmáticos elevados de esteroides sexuales totales y de corticoides; sin embargo, los niveles de hormonas libres o biológicamente activas permanecen sin cambios. - Los triglicéridos pueden estar aumentados, y los niveles de otros lípidos y lipoproteínas pueden ser afectados. - La tolerancia a la glucosa puede verse disminuida. - Los niveles séricos de folatos pueden disminuir con el uso de anticonceptivos orales. Esto puede revestir importancia clínica si una mujer queda embarazada poco tiempo después de haber discontinuado los anticonceptivos orales. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad Ver Advertencias. En un estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses, llevado a cabo en ratones a los que se administraron 10 mg/kg/día de drospirenona sola ó drospirenona más etinilestradiol en concentraciones de 1 + 0,01; 3 + 0,03 ó 10 + 0,1 mg/kg/día -lo que equivale a 0,1 a 2 veces la exposición (área bajo la curva) a drospirenona que experimentan las mujeres que toman dosis anticonceptivas-, se observó un aumento en el carcinoma de glándula harderiana en el grupo que recibió la dosis alta de drospirenona sola. En un estudio similar en ratas a las que se administraron 10 mg/kg/día de drospirenona sola ó 0,3 + 0,003; 3 + 0,03 ó 10 + 0,1 mg/kg/día de drospirenona más etinilestradiol (0,8 a 10 veces la exposición que a la que están sujetas las mujeres que toman dosis anticonceptivas) hubo un aumento en la incidencia de feocromocitomas benignos y totales (benignos y malignos) de las glándulas suprarrenales en el grupo que recibió la dosis alta de drospirenona sola. La drospirenona no resultó ser mutagénica en una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro (Ames, mutación en células de pulmón de hámster chino y daño cromosómico en linfocitos humanos) e in vivo (ensayo de micronúcleo de ratón). La drospirenona aumentó la síntesis no programada de ADN en hepatocitos de rata y formó aductos con ADN hepático de roedores pero no con ADN hepático humano. Embarazo: Embarazo categoría X. No se deben administrar estrógenos ni progestinas durante el embarazo. Se han identificado catorce embarazos en los que hubo exposición a tabletas de 3 mg de drospirenona más 0.03 mg etinilestradiol in utero; en ninguno de estos casos la duración de la exposición excedió un ciclo. Un bebé nació con atresia esofágica; se desconoce si existió una asociación causal con dicha exposición. Se identificaron doce embarazos en los que hubo exposición a la combinación de 0,020 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona in utero (la exposición no excedió un ciclo de duración en ninguno de los casos). No se informaron casos de anomalías congénitas. Un estudio teratológico en ratas preñadas a las que se administró drospirenona por vía oral en dosis de 5, 15 y 45 mg/kg/día (6 a 50 veces la exposición en humanos según el área bajo la curva de la drospirenona) dio como resultado un aumento en el número de fetos con osificación retardada de los huesos del pie con las dos dosis más altas. Un estudio similar en conejos a los que se administró drospirenona en dosis orales de 1, 30 y 100 mg/kg/día (2 a 27 veces la exposición en humanos) resultó en un aumento en la pérdida de fetos y en el retraso del desarrollo fetal (osificación retardada de huesos pequeños, múltiples fusiones costales) solamente con la dosis alta. Cuando se administró drospirenona más etinilestradiol (100:1) a ratas preñadas durante la etapa tardía de la gestación (el período de desarrollo de órganos genitales) en dosis de 5, 15 y 45 mg/kg, se registró un aumento dosis-dependiente de la feminización de fetos masculinos. En un estudio realizado en 36 monos cinomolgos (Macaca fascicularis), no se observaron efectos teratogénicos o feminización en fetos cuando se administró drospirenona y etinilestradiol (100:1) por vía oral en dosis de hasta 10 mg/kg/día de drospirenona (30 veces la exposición en humanos). Lactancia: Se han detectado pequeñas cantidades de esteroides de anticonceptivos orales en la leche materna, y se han informado algunos efectos adversos en los lactantes, incluyendo ictericia y agrandamiento mamario. Además se ha informado que la administración de anticonceptivos orales durante el puerperio puede interferir con la lactancia al disminuir la cantidad y la calidad de la leche materna. Siempre que sea posible, se debe aconsejar a las madres que estén amamantando que no usen anticonceptivos orales hasta que no haya terminado por completo el período de lactancia y que entretanto utilicen otros métodos anticonceptivos. Luego de la administración por vía oral de tabletas de 3 mg de drospirenona/0,03 mg de etinilestradiol a mujeres durante el puerperio, aproximadamente el 0,02% de la dosis de drospirenona fue excretada en la leche materna dentro de las 24 horas. Esto resulta en una dosis diaria máxima de aproximadamente 3 mcg de drospirenona en un niño. Uso pediatrico: La seguridad y eficacia ha sido establecida en mujeres en edad fértil. Se espera que la seguridad y eficacia sean iguales en adolescentes post-púberes menores de 16 años de edad que para las usuarias mayores de 16 años. El uso de este producto no está indicado antes de la menarca.

Advertencias.

El consumo de cigarrillos aumenta el riesgo de experimentar efectos secundarios cardiovasculares graves asociados con el uso de anticonceptivos orales. Dicho riesgo aumenta con la edad y con el consumo elevado de cigarrillos (15 o más cigarrillos por día) y es mayor en las mujeres de más de 35 años de edad. Se debe advertir muy seriamente a las mujeres que usan anticonceptivos orales que no deben fumar. Damsella^® contiene lactosa en su formulación. Damsella^® contiene 3 mg de la progestina drospirenona, la cual posee una actividad antimineralocorticoide comparable a la de una dosis de 25 mg de espironolactona, por lo que tiene el potencial de provocar hiperpotasemia en pacientes de alto riesgo. Damsella^® no debe ser utilizado en pacientes con enfermedades que predispongan a la hiperpotasemia (como la insuficiencia renal, la disfunción hepática y la insuficiencia suprarrenal). En pacientes con enfermedades o trastornos crónicos que estén bajo tratamiento diario y prolongado con medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio sérico, se deben controlar los niveles de potasio en suero durante el primer ciclo de tratamiento. Entre las drogas que pueden elevar el potasio sérico se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), los antagonistas del receptor de angiotensina II, los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio, la heparina, los antagonistas de la aldosterona

Conservación.

Conservar en el envase original, a temperatura ambiente inferior a 25°C. Mantener el envase cerrado hasta comenzar a tomar los comprimidos.

Sobredosificación.

No se han reportado aún, efectos adversos graves en niños pequeños luego de la ingesta aguda de altas dosis de anticonceptivos orales en general. La sobredosis puede causar náuseas, y en las mujeres puede ocurrir sangrado por disrupción. Sin embargo, dado que la drospirenona es un análogo de la espironolactona con propiedades antimineralocorticoides, en caso de sobredosis se debe monitorear las concentraciones séricas de potasio y de sodio, y descartar acidosis metabólica. No existe antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Optativamente otros centros de Toxicología".

Presentación.

Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos (24 comprimidos naranja activos + 4 comprimidos blancos inertes).

Revisión.

01/2013.