DAKLINZA

BRISTOL-M.S.

Daclatasvir 30 / 60 mg.

Agente antiviral directo contra el virus de la hepatitis C.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene x 30 mg: daclatasvir diclorhidrato 33,0 mg (equivalente a daclatasvir). Excipientes 30,0 mg. Lactosa anhidra 57,75 mg. Celulosa microcristalina 47,85 mg. Croscarmelosa sódica 7,50 mg. Dióxido de silicio 1,50 mg. Estearato de magnesio 2,40 mg. Opadry® verde (hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, FD&C azul N°2/laca alumínica índigo carmín y óxido de hierro amarillo). 6,0 mg. Cada comprimido recubierto contiene x 60 mg: Daclatasvir diclorhidrato 66,0 mg (equivalente a daclatasvir). Excipientes 60,0 mg. Lactosa anhidra 115,50 mg. Celulosa microcristalina 95,70 mg. Croscarmelosa sódica 15,0 mg. Dióxido de silicio 3,00 mg. Estearato de magnesio 4,80 mg. Opadry® verde (hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, FD&C azul N°2/laca alumínica índigo carmín y óxido de hierro amarillo). 15,0 mg.

Indicaciones.

Daklinza está indicado en combinación con otros productos medicinales para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

Dosificación.

El tratamiento con Daklinza debe ser iniciado y monitoreado por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica. La dosis recomendada de Daklinza es de 60 mg una vez por día, por vía oral, con o sin alimento. Daklinza se debe administrar en combinación con otros productos medicinales. Consultar la Información para Prescribir de los otros productos medicinales del régimen antes de iniciar tratamiento con Daklinza.

Daklinza + peginterferón alfa + ribavirina: Este régimen es un régimen recomendado alternativo para pacientes con infección por el genotipo 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada. Daklinza se administra durante 24 semanas, en combinación con 24-48 semanas de peginterferón alfa y ribavirina: Si el ARN del VHC es indetectable en las semanas de tratamiento 4 y 12, los 3 componentes del régimen se deben continuar hasta completar una duración total de 24 semanas. Si se alcanza un nivel indetectable de ARN del VHC pero no tanto en la semana de tratamiento 4 como en la 12, Daklinza se debe discontinuar a las 24 semanas, y peginterferón alfa y ribavirina se deben continuar durante un período total de 48 semanas. La dosis de ribavirina, cuando se combina con Daklinza, se basa en el peso (1.000 ó 1.200 mg en pacientes de < 75 kg ó ≥75 kg, respectivamente). Para los pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B o C, o con recurrencia de la infección por VHC luego del trasplante de hígado, la dosis inicial recomendada de ribavirina es de 600 mg por día con alimento. Si la dosis inicial es bien tolerada, se puede aumentar gradualmente hasta un máximo de 1.000-1.200 mg diarios (punto de referencia: 75 kg). Si la dosis inicial no es bien tolerada, se debe reducir según indicación clínica, sobre la base de las mediciones de hemoglobina y clearance de creatinina (véase la Tabla 2).

Modificación, interrupción y discontinuación de la dosis: No se recomienda modificar la dosis de Daklinza para manejar las reacciones adversas. Si es necesario interrumpir el tratamiento con los componentes del régimen debido a reacciones adversas, Daklinza no debe administrarse como monoterapia. No existen reglas de interrupción del tratamiento virológico que se apliquen a la combinación de Daklinza con sofosbuvir. Discontinuación del tratamiento en pacientes con una respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento con Daklinza, peginterferón alfa y ribavirina: Es poco probable que los pacientes con una respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento alcancen una respuesta virológica sostenida (SVR); por lo tanto, se recomienda discontinuar el tratamiento en estos pacientes. Los umbrales de ARN del VHC que determinan la discontinuación del tratamiento (es decir, las reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la Tabla 3.

Recomendación de dosis para los medicamentos concomitantes: Inhibidores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4): La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez por día cuando se coadministra junto con inhibidores potentes de CYP3A4. Inductores moderados de CYP3A4: La dosis de Daklinza se debe aumentar a 90 mg una vez por día cuando se coadministra junto con inductores moderados de CYP3A4. Dosis omitidas: Se debe indicar a los pacientes que, si omiten una dosis de Daklinza, ésta se debe tomar lo antes posible si se recuerda dentro de las 20 horas de la hora programada. Sin embargo, si han transcurrido más de 20 horas desde la hora programada, la dosis se debe saltear y se debe tomar la siguiente a la hora correspondiente. Poblaciones especiales: Población geriátrica: No se requiere un ajuste de la dosis de Daklinza para los pacientes de ≥65 años de edad. Deterioro renal: No se requiere un ajuste de la dosis de Daklinza para los pacientes con cualquier grado de deterioro renal. Deterioro hepático: No se requiere un ajuste de la dosis de Daklinza para los pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh A, puntaje 5-6), moderado (Child-Pugh B, puntaje 7-9) o severo (Child-Pugh C, puntaje ≥10). Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Daklinza en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad. No se dispone de datos. Método de administración: Daklinza debe tomarse por vía oral, con o sin alimento. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto no se debe masticar ni triturar debido al sabor desagradable de la sustancia activa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Coadministración con productos medicinales que son inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y el transportador de glucoproteína P (P-gp), que por ende puede conducir a una menor exposición y a pérdida de la eficacia de Daklinza. Estas sustancias activas incluyen, entre otras, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y el producto hierba de San Juan (Hipérico- Hypericum perforatum).

Reacciones adversas.

Efectos no deseados: Síntesis del perfil de seguridad: Daklinza en combinación con sofosbuvir: Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron fatiga, cefalea y náuseas. No se informaron reacciones adversas de Grado 3 ó 4. Dos pacientes discontinuaron el tratamiento por eventos adversos, los cuales se consideraron no relacionados con la terapia del estudio. Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron cansancio, cefalea, prurito, anemia, enfermedad tipo influenza, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de la piel, alopecia, pirexia, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas con una severidad de al menos Grado 3 que se reportaron más frecuentemente (con una frecuencia del 1% o mayor) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad de daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón alfa y ribavirina solos, incluyendo pacientes con cirrosis. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se incluyen en la Tabla 5 según el régimen, el sistema de clasificación de órganos y frecuencia:muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a < 1/10), poco comunes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Anormalidades de laboratorio: En estudios clínicos de Daklinza en combinación con sofosbuvir, con o sin ribavirina, el 2% de los pacientes tuvo un descenso de hemoglobina de Grado 3; todos estos pacientes recibieron Daklinza + sofosbuvir + ribavirina. Se observaron aumentos de Grado 3/4 en la bilirrubina total en el 5% de los pacientes (todos en pacientes con coinfección por el VIH que estaban recibiendo atazanavir en forma concomitante, con cirrosis Child Pugh A, B o C, o con posterioridad a un trasplante de hígado). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Arritmias cardíacas: Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardíaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos. Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de Daklinza en niños y adolescentes de < 18 años de edad aún no se ha establecido. No se dispone de datos.

Advertencias.

Daklinza no se Debe administrar como monoterapia. Daklinza se debe administrar en combinación con otros productos medicinales para el tratamiento de la infección crónica por el VHC. Bradicardia severa y bloqueo cardíaco: Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardíaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos para disminuir la frecuencia cardíaca. El mecanismo no está establecido. Amiodarona fue utilizada de manera concomitante en limitadas ocasiones en el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a antivirales de acción directa. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona sólo se debe administrar a pacientes que toman Daklinza y sofosbuvir cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos. Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de Daklinza en combinación con sofosbuvir. Los pacientes de alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado. Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se deben monitorizar adecuadamente aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir. A todos los pacientes que reciben Daklinza y sofosbuvir en combinación con amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas. Actividad específica por genotipo: Con respecto a los regímenes recomendados con los diferentes genotipos del VHC, véase la sección Dosificación. Debido a la limitada experiencia con el uso de sofosbuvir en combinación con Daklinza en pacientes con infección por el genotipo 1 y cirrosis compensada, existen dudas respecto de la manera más apropiada de usar Daklinza (duración, rol de la ribavirina) en tales pacientes. Los datos que apoyan el tratamiento de la infección por el genotipo 2 con Daklinza y sofosbuvir son limitados. Los datos del estudio ALLY-3 (AI444218) apoyan el tratamiento con Daklinza + sofosbuvir de 12 semanas de duración tanto para los pacientes sin tratamiento previo (naïve) como para los previamente tratados con infección por el genotipo 3 sin cirrosis. Se observaron tasas menores de RVS en pacientes con cirrosis. Los datos de los programas de uso compasivo en marcha que incluían pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis, apoyan el uso de Daklinza + sofosbuvir durante 24 semanas en estos pacientes. La relevancia de añadir ribavirina a este régimen se desconoce. Los datos clínicos para respaldar el uso de Daklinza y sofosbuvir en pacientes infectados con el VHC genotipos 4 y 6 son limitados. No hay datos clínicos en pacientes con infección por el genotipo 5. Pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C: Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C en el estudio clínico ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas); sin embargo, las tasas de SVR fueron menores que en pacientes con Child-Pugh A y B. Por lo tanto, se propone un régimen de tratamiento conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas para pacientes con Child-Pugh C. La ribavirina se puede agregar sobre la base de la evaluación clínica del paciente individual. Retratamiento con daclatasvir: No se ha establecido la eficacia de Daklinza como parte de un régimen de retratamiento en pacientes con exposición previa a un inhibidor de NS5A. Embarazo y requisitos anticonceptivos: Daklinza no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo. El uso de un método anticonceptivo altamente eficaz debe continuar durante 5 semanas luego de completado el tratamiento con Daklinza. Cuando se usa Daklinza en combinación con ribavirina, se aplican las contraindicaciones y advertencias para dicho producto medicinal. Se han demostrado significativos efectos teratogénicos y/o embriocidas en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por lo tanto, se debe tener extremo cuidado de evitar el embarazo en las pacientes de sexo femenino y en las parejas de pacientes de sexo masculino. Coinfección con VHC/VHB (virus de la hepatitis B): No se ha investigado la seguridad y la eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes que están coinfectados con el VHB. Interacciones con productos medicinales: La coadministración de Daklinza puede alterar la concentración de otros productos medicinales, y otros productos medicinales pueden alterar la concentración de daclatasvir. Remítase a la sección Contraindicaciones para obtener una lista de los productos medicinales que están contraindicados para usar con Daklinza debido a una potencial pérdida de efecto terapéutico. Remítase a la sección Interacciones para obtener las interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas. Población pediátrica: Daklinza no está recomendado para usar en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población. Información importante sobre algunos de los componentes de Daklinza: Daklinza contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Contraindicaciones del uso concomitante: Daklinza está contraindicado en combinación con productos medicinales que son inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y el producto hierba de San Juan (Hipérico- Hypericum perforatum), ya que esto puede conducir a una menor exposición y pérdida de la eficacia de Daklinza. Potencial de interacción con otros productos medicinales: Daclatasvir es un sustrato de CYP3A4,P-gp y del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1. Los inductores potentes o moderados de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir los niveles plasmáticos y el efecto terapéutico de daclatasvir. La coadministración junto con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp está contraindicada, y se recomienda un ajuste de la dosis de Daklinza cuando se coadministra con inductores moderados de CYP3A4 y P-gp (véase la Tabla 4). Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir. Se recomienda un ajuste de la dosis de Daklinza cuando se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la Tabla 4). La coadministración de medicamentos que inhiben la actividad de P-gp o del OCT1 probablemente tenga un efecto limitado sobre la exposición a daclatasvir. Daclatasvir es un inhibidor de P-gp, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, del OCT1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de Daklinza puede aumentar la exposición sistémica a productos medicinales que son sustratos de P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, lo cual podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se debe tener precaución si el producto medicinal tiene un estrecho rango terapéutico (véase la Tabla 4). Daclatasvir es un inductor muy débil de CYP3A4 y causó un descenso del 13% en la exposición a midazolam. Sin embargo, como este efecto es limitado, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A4 administrados de manera concomitante. Remítase a la respectiva Síntesis de Características del Producto para obtener información sobre interacciones medicamentosas para otros productos medicinales del régimen. Tabla de síntesis de interacciones: Tabla 4 proporciona información de los estudios de interacciones medicamentosas con daclatasvir, incluidas las recomendaciones clínicas para las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas. Un aumento clínicamente relevante de la concentración se indica como ↑, un descenso clínicamente relevante como ↓, y ningún cambio clínicamente relevante como ↔. Si están disponibles, se muestran las relaciones de medias geométricas, con intervalos de confianza (IC) del 90% entre paréntesis. A menos que se indique lo contrario, los estudios presentados en la Tabla 4 se llevaron a cabo en adultos sanos. La tabla no es excluyente.

No se esperan efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cualquiera de los productos medicinales cuando se coadministra daclatasvir con cualquiera de los siguientes: inhibidores de PDE-5, productos medicinales de la clase de inhibidores de ACE (por ejemplo, enalaprilo), productos medicinales de la clase de antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán), disopiramida, propafenona, flecainida, mexilitina, quinidina o antiácidos. Población pediátrica: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos sobre el uso de daclatasvir en mujeres embarazadas. Los estudios de daclatasvir en animales han demostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Daklinza no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo. El uso de un método anticonceptivo altamente eficaz debe continuar durante 5 semanas luego de completada la terapia con Daklinza. Dado que Daklinza se usa en combinación con otros agentes, se aplican las contraindicaciones y advertencias de dichos productos medicinales. Para obtener recomendaciones detalladas sobre embarazo y anticoncepción, remítase a la Síntesis de Características del Producto para ribavirina y peginterferón alfa. Lactancia: Se desconoce si daclatasvir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles recogidos en animales han mostrado la excreción de daclatasvir y sus metabolitos en la leche. No puede descartarse un riesgo para el recién nacido o el lactante. Se debe indicar a la madre que no amamante a su hijo si está tomando Daklinza. Fertilidad: No se dispone de datos en humanos respecto del efecto de daclatasvir sobre la fertilidad. En las ratas, no se observó ningún efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: Se han informado mareos durante el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir, y se han reportado mareos, alteración de la atención, visión borrosa y reducción de la agudeza visual durante el tratamiento con Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Conservación.

Almacenar a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Sobredosificación.

Existe limitada experiencia con la sobredosis accidental de daclatasvir en los ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de Fase 1, los individuos sanos que recibieron hasta 100 mg una vez por día durante hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no sufrieron reacciones adversas inesperadas. No existe un antídoto conocido para la sobredosis de daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis de daclatasvir debe consistir en medidas generales de soporte, incluido el monitoreo de los signos vitales, y la observación del estado clínico del paciente. Debido a que daclatasvir presenta una alta unión a las proteínas (99%) y tiene un peso molecular > 500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Envase de 28 comprimidos recubiertos en blísters.

Revisión.

17-Ago-2016. Disp. N° 9290-16.

Principios Activos de Daklinza

Patologías de Daklinza

Laboratorio que produce Daklinza