CRAVERIL DUO

CRAVERI

Hipolipemiante.

Composición.

Cada comprimido recubierto oblongo verde contiene: Fenofibrato 200,0 mg. Excipientes: lactosa 350,000 mg; almidón de maíz 107,500 mg; laurilsulfato de sodio 10,000 mg; povidona K-30 21,000 mg; dióxido de silicio coloidal 1,000 mg; estearato de magnesio 10,500 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 24,400 mg; lactosa 16,600 mg; dióxido de titanio 1,500 mg; azul brillante L.A. 0,104 mg; amarillo de quinolina L.A. 0,147 mg; polietilenglicol 6000 0,800 mg. Cada comprimido redondo de color amarillo claro contiene: Ezetimibe 10,00 mg. Excipientes: lactosa monohidrato 118,30 mg; almidón de maíz 50,61 mg; celulosa microcristalina (PH101) 90,00 mg; povidona K-30 12,00 mg; laurilsulfato de sodio 4,00 mg; óxido de hierro amarillo 0,09 mg; croscarmelosa sódica 12,00 mg; estearato de magnesio 3,00 mg.

Indicaciones.

Tratamiento de los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, Apo B y colesterol no HDL en pacientes con hiperlipemia mixta, cuando el régimen hipograso estricto no sea suficiente para controlarlos.

Dosificación.

La dosis habitual recomendada es 1 comprimido recubierto de 200 mg de Fenofibrato más 1 comprimido de 10 mg de Ezetimibe preferentemente junto con una de las comidas principales. Ambos deberán tomarse conjuntamente 1 vez al día, antes o después de las comidas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación. Embarazo, lactancia, y niños. Insuficiencia hepática o renal severas; cirrosis biliar primaria.

Reacciones adversas.

Fenofibrato: Digestivos: ocasionalmente náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Raramente elevación de las transaminasas hepáticas. Actualmente no se cuenta con estudios controlados para apreciar de manera general el riesgo de desarrollar litiasis biliar durante el tratamiento crónico con fenofibrato. Musculoesqueléticos: ocasionalmente mialgias. Raramente miositis, elevación de la CPK y excepcionalmente rabdomiolisis (en especial en pacientes con insuficiencia renal preexistente); por lo general reversibles con la suspensión del tratamiento. Neurológicos: ocasionalmente cefaleas. Raramente fatiga, debilidad, somnolencia y mareos. Piel: raramente rash cutáneo, urticaria y prurito. Otros: con el uso de otros fibratos se han descripto efectos adversos tales como anemia, eucopenia, eosinofilia, agranulocitos, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme y arritmias cardíacas. Por este motivo se debe estar alertado sobre la posibilidad de aparición de alguno de ellos durante el tratamiento con fenofibrato. Ezetimibe: Monoterapia: los efectos adversos observados en 2% de los pacientes tratados con ezetimibe y con una incidencia mayor que la del placebo en estudios controlados se describen en la tabla siguiente.

Precauciones.

Fenofibrato: Si al cabo de un período de 3 a 6 meses de administración del fármaco junto con dieta hipograsa no se obtiene una reducción satisfactoria de los lípidos séricos, deberá recurrirse a otros medios terapéuticos complementarios o diferentes. Se han observado aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas en algunos pacientes. Por tal motivo, es conveniente efectuar un control sistemático de las transaminasas cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento. En caso de elevación de las transaminasas mayor a 3 veces el valor máximo normal, se recomienda la interrupción del tratamiento. Se recomienda no asociar fenofibrato con drogas potencialmente hepatotóxicas e IMAO. El desarrollo de colelitiasis es un posible efecto adverso con el uso crónico de fibratos. Por tal motivo, deben efectuarse controles diagnósticos periódicos y estar alertado ante la aparición de sintomatología compatible con litiasis biliar. No es aconsejable utilizar fibratos en pacientes con litiasis biliar clínicamente significativa. Debe utilizarse con precaución en pacientes con úlcera péptica. Interacciones: no debe asociarse el uso de fenofibrato con perhexilina debido a la posibilidad de desarrollar hepatitis aguda. La utilización conjunta de fenofibrato con otros fibratos o inhibidores de la HMG CoA reductasa (lovastatin u otras estatinas) incrementa el riesgo de padecer efectos adversos musculares. La asociación de fibratos con anticoagulantes orales incrementa el riesgo de sangrado, debido al aumento del efecto anticoagulante consecuente al desplazamiento de la unión de estas drogas con las proteínas plasmáticas. Cuando se administren conjuntamente fenofibrato y anticoagulantes orales, deberá reducirse la dosis de estos últimos (generalmente a la mitad de la dosis habitual), efectuándose determinaciones periódicas del tiempo de protrombina (RIN), para mantenerlo dentro de los rangos deseados y prevenir complicaciones por sangrado. De la misma manera, fenofibrato puede potencialmente desplazar de sus sitios de unión proteica en drogas tales como la fenitoína o la tolbutamida, debiendo observarse precaución al administrar dichos fármacos junto con fibratos. Efectos teratogénicos: los resultados de los estudios realizados en animales no evidenciaron efectos teratogénicos inducidos por fenofibrato. Embarazo: debido a la ausencia de estudios controlados en embarazadas, no se aconseja el uso de fenofibrato durante la gestación. Lactancia: al no contarse con información respecto de la excreción de fenofibrato en leche humana, se desaconseja su prescripción durante el período de lactancia. Uso pediátrico: aún no ha sido evaluada la eficacia y seguridad de fenofibrato en niños, por lo cual no se recomienda su empleo en este grupo etario. Ezetimibe: Enzimas hepáticas: en estudios clínicos controlados de monoterapia la incidencia de elevaciones de las transaminasas séricas (≥ 3 veces el límite superior normal) resultó ser similar entre ezetimibe (0,5%) y el placebo (0,3%). En estudios clínicos incluyendo la administración de ezetimibe conjuntamente con un inhibidor de laHMG-CoA reductasa la incidencia de elevaciones de las transaminasas séricas (≥ 3 veces el límite superior normal) resultó ser del 1,3% para los pacientes tratados con la combinación en relación al 0,4% de los pacientes tratados con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo. Estas elevaciones de las transaminasas fueron habitualmente asintomáticas; no se asociaron con colestasis y retornaron al nivel basal luego de la discontinuación de la terapia o con la continuidad del tratamiento. En consecuencia, cuando se administren conjuntamente ezetimibe con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa deben realizarse pruebas de función hepática al iniciar la terapia y luego periódicamente tal como habitualmente se hace cuando se usan inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Musculoesqueléticas: en ensayos clínicos no se observó un exceso en la incidencia de miopatía o rabdomiolisis asociadas al uso de ezetimibe en comparación con el grupo control recibiendo placebo o bien un inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo. En ensayos clínicos la incidencia de una elevación de CPK mayor a 10 veces el límite superior normal fue 0,2% para ezetimibe versus 0,1% para el placebo y 0,1% para la combinación. Ezetimibe más inhibición de la HMG-CoA reductasa versus 0,4% para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo. Interacciones: ezetimibe no ha mostrado un efecto significativo sobre una serie de drogas (cafeína, dextrometorfano, tolbutamida, midazolam endovenoso) que se conoce son metabolizadas mediante el citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8/9, 3A4), en estudios involucrando hombres adultos sanos. Esto indicaría que ezetimibe no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450 pareciendo poco probable que ezetimibe pueda afectar el metabolismo de aquellas drogas que son metabolizadas por estas enzimas. Warfarina: en hombres adultos sanos la administración concomitante de ezetimibe 10 mg/día no produjo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina. Digoxina: en hombres adultos sanos la administración concomitante de ezetimibe 10 mg/día no produjo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la digoxina y el ECG. Anticonceptivos orales: en mujeres adultas sanas la administración conjunta de ezetimibe 10 mg/día con anticonceptivos orales no produjo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad del etinilestradiol o del levonorgestrel. Cimetidina: en hombres adultos sanos dosis repetidas de cimetidina 400 mg dos veces por día no produjeron un efecto significativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimibe ni de ezetimibe total. Antiácidos: en hombres adultos sanos dosis únicas de hidróxido de aluminio y magnesio carecieron de un efecto significativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimibe total, ezetimibe-glucurónido o ezetimibe. La Cmáx de ezetimibe total disminuyó un 30%. Glipizida: en hombres adultos sanos, los niveles plasmáticos estables de ezetimibe alcanzados con una dosis de 10 mg/día carecieron de un efecto significativo sobre la farmacocinética y farmacodinamia de la glipizida. Dosis únicas de glipizida (10 mg) carecieron de efecto significativo sobre ezetimibe total o ezetimibe. Inhibidores de HMG-CoA reductasa: la administración conjunta de ezetimibe (10 mg/diarios) no produjo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin o fluvastatin. Igualmente, no se observó un efecto significativo en la biodisponibilidad de ezetimibe total y de ezetimibe con lovastatin 20 mg/día, pravastatin 20 mg/día, atorvastatin 10 mg/día o fluvastatin 20 mg/día. Fibratos: los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol en la bilis, aumentando el riesgo de colelitiasis. En estudios experimentales ezetimibe incrementó la concentración del colesterol en la vesícula biliar, por lo que la administración concomitante de ezetimibe con fibrato no es recomendable hasta que el paciente haya sido estudiado. Fenofibratos: en pacientes hipercolesterolémicos la administración concomitante de fenofibrato 200 mg/día incrementó los valores promedio de Cmáx y AUC de ezetimibe en un 64% y 48% respectivamente. En cambio, la farmacocinética del fenofibrato no fue significativamente afectada por ezetimibe (10 mg/día). Gemfibrozil: en hombres adultos sanos la administración concomitante de 600 mg de gemfibrozil dos veces por día incrementó significativamente la biodisponibilidad oral de ezetimibe 1,7 veces, mientras que ezetimibe 10 mg/día no afectó significativamente la biodisponibilidad del gemfibrozil. Colestiramina: en pacientes hipercolesterolémicos la administración concomitante de colestiramina (4 g dos veces por día) disminuyó el valor promedio del área bajo la curva de ezetimibe total y de ezetimibe en aproximadamente 55% y 80% respectivamente. El efecto aditivo de reducción del LDL-C consecutivo a la administración de ezetimibe con colestiramina puede verse disminuido como resultado de esta interacción. Ciclosporina: los niveles de ezetimibe total se incrementaron 12 veces en un paciente con transplante renal que recibía múltiples fármacos incluyendo ciclosporina. Los pacientes que reciban conjuntamente ezetimibe y ciclosporina deben ser cuidadosamente vigilados. Carcinogénesis, mutagénesis e impedimento de la fertilidad: en estudios experimentales en ratones y ratas no se observó un incremento de la incidencia de tumores con ezetimibe. Ezetimibe no demostró evidencia de acción mutagénica, clastogénica o genotóxica. En estudios experimentales en ratas ezetimibe no afectó la fertilidad. Embarazo: debido a la ausencia de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas se contraindica el uso de ezetimibe durante la gestación, a menos que el beneficio potencial justifique los riesgos a los que puede ser sometido el feto. Lactancia: debido a que no se conoce si ezetimibe es excretado en la leche materna humana se contraindica el uso de ezetimibe durante la lactancia, a menos que el beneficio potencial justifique los riesgos a los que puede ser sometido el lactante. Uso pediátrico: la experiencia con ezetimibe en la población pediátrica es limitada; por lo tanto, no se recomienda el uso del fármaco en niños menores a 10 años. Uso en ancianos: la efectividad y tolerabilidad de ezetimibe ha resultado similar en pacientes jóvenes y ancianos en estudios clínicos controlados. No obstante, no puede excluirse una mayor sensibilidad de los sujetos ancianos a la medicación.

Advertencias.

Fenofibrato: Durante el uso de fibratos se han reportado casos de miopatía, con o sin elevación de la CPK, consistentes en miositis y rabdomiólisis. Estos trastornos pueden aparecer con mayor frecuencia en casos de hipoalbuminemia e insuficiencia renal preexistente. En todo paciente que presente miositis, y/o una importante elevación de la CPK de origen muscular (superior a 5 veces el normal), debe interrumpirse el tratamiento. Por otra parte, el riesgo de lesión muscular puede verse incrementado en caso de asociación con otro fibrato o con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa (ver Interacciones). Cuando se administren conjuntamente fenofibrato y anticoagulantes orales, deberá reducirse la dosis de estos últimos (generalmente a la mitad de la dosis habitual), efectuándose determinaciones periódicas del tiempo de protrombina (RIN), para mantenerlo dentro de los rangos deseados y prevenir complicaciones por sangrado (ver Interacciones).

Sobredosificación.

Fenofibrato: Aún no se han reportado casos en que hayan habido sobredosis no tratada. En caso de sobredosis, el tratamiento, que debe iniciarse sin demoras, es sintomático y de sostén. Deberá inducirse el vómito, tomando las precauciones adecuadas para evitar la aspiración del mismo, especialmente en el caso de niños. No debe inducirse el vómito en pacientes con alteraciones de la conciencia o en niños menores de un año de edad. Con posterioridad a la emesis se puede intentar la absorción de la droga restante en el estómago con carbón activado. Si no se puede inducir el vómito o ello está contraindicado, efectuar lavado gástrico. También pueden utilizarse catárticos salinos en dosis adecuadas a la sobredosis ingerida. Después de administrar el tratamiento de urgencia, se debe mantener al paciente bajo vigilancia médica. Ezetimibe: No han sido reportados casos con sobredosis de ezetimibe. La administración de ezetimibe 50 mg/día a 15 sujetos durante 14 días fue en general bien tolerada. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/4962-2247/0800-444-8694, Hospital Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777/0800-333-0160. Hospital de Niños Pedro de Elizalde: (011) 4300-2115. Hospital Fernández: (011) 4808-2655/4801-7767. Optativamente, otros centros de intoxicaciones.

Presentación.

Craveril Dúo: envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos de Fenofibrato y 30 comprimidos de Ezetimibe.