COVERAM®

SERVIER

Antihipertensivo.

Composición.

Cada comprimido contiene: Coveram 5 / 5 - Perindopril-Amlodipina: 3,395 mg de Perindopril equivalente a 5 mg de Perindopril arginina. 6,935 mg de besilato de amlodipina equivalente a 5 mg de amlodipina. Coveram 5 / 10 - Perindopril- Amlodipina: 3,395 mg de Perindopril equivalente a 5 mg de Perindopril arginina. 13,870 mg de besilato de amlodipina equivalente a 10mg de amlodipina. Coveram 10 / 5 - Perindopril- Amlodipina: 6,790 mg de Perindopril equivalente a 10 mg de Perindopril arginina. 6,935 mg de besilato de amlodipina equivalente a 5 mg de amlodipina. Coveram 10 / 10 - Perindopril- Amlodipina: 6,790 mg de Perindopril equivalente a 10 mg de Perindopril arginina. 13,870 mg de besilato de amlodipina equivalente a 10 mg de amlodipina.

Farmacología.

Perindopril: Es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (Enzima Convertidora de Angiotensina ECA). La enzima convertidora, o kinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y causa también la degradación de la bradicinina (vasodilatadora) en heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA da como resultado una reducción de angiotensina II en el plasma, lo cual lleva a un aumento en la actividad de la renina en plasma (por inhibición de la respuesta negativa de la liberación de la renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también da calicreína - cinina locales (y por lo tanto también causa la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya a la acción de los IECAs para reducir la presión arterial y es parcialmente responsable de algunos de sus efectos secundarios (por ej. tos). Perindopril actúa a través de su metabolito activo, el Perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran ninguna inhibición de la actividad de la ECA in vitro. Hipertensión: Perindopril es activo en todos los grados de hipertensión: leve, moderada, grave; se observa una disminución en las presiones arteriales sistólicas y diastólicas tanto en posición decúbito supino como de pie. Reduce la resistencia vascular periférica, lo que lleva a una reducción en la presión arterial, aumentando el flujo de la sangre periférica, sin ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca. Como regla general aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) por lo general no se modifica. La actividad antihipertensiva alcanza su nivel máximo entre las 4 y las 6 horas luego de una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos son alrededor de un 87-100 % de los efectos pico. La disminución en la presión arterial ocurre rápidamente. En pacientes que responden, la normalización se alcanza en el transcurso de un mes y persiste sin que ocurra taquifilaxia. La discontinuación del tratamiento no provoca un efecto rebote. Perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. En los hombres, se ha confirmado que tiene propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las grandes arterias y disminuye la relación media / lumen de las pequeñas arterias. Pacientes con enfermedad coronaria estable: El estudio EUROPA fue un estudio multicéntrico, internacional, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, el cual tuvo una duración de 4 años. Doce mil doscientos dieciocho (12218) pacientes mayores de 18 años fueron randomizados para recibir 8 mg de Perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de Perindopril arginina) (n=6.110) o placebo (n=6.108). La población en estudio tenía evidencia de enfermedad arterial coronaria sin evidencia de signos clínicos de insuficiencia cardíaca. En general, el 90% de los pacientes tuvieron un infarto de miocardio previo y/o una revascularización coronaria previa. La mayoría de los pacientes recibieron la medicación del estudio además de la terapia convencional incluyendo antiagregantes plaquetarios, agentes hipolipemiantes y beta bloqueantes. El objetivo primario de eficacia fue el compuesto de mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio no fatal y/o el paro cardíaco con reanimación. El tratamiento con 8 mg de Perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de Perindopril arginina) una vez al día dio como resultado una reducción absoluta significativa en el punto final (endpoint) primario del 1,9% (reducción de riesgo relativa del 20%, 95% IC [9,4; 28,6] - p < 0,001). En pacientes con historia de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2% correspondiente a una RRR del 22,4% (95% IC [12,0; 31,6] - p < 0,001) en el punto final primario en comparación con el placebo. Datos de ensayos clínicos del bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II. En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo. Amlodipina: Es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueante del canal lento o antagonista iónico del calcio) e inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio dentro del músculo vascular liso y cardíaco. El mecanismo de la acción antihipertensiva de la amlodipina se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo vascular liso. No se estableció por completo cuál es el mecanismo preciso por medio del cual la amlodipina alivia la angina pero la amlodipina reduce la carga isquémica total por medio de las siguientes dos acciones: - Dilata las arteriolas periféricas y por lo tanto reduce la resistencia periférica total (carga posterior) contra la cual funciona el corazón. Como la frecuencia cardíaca permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y la necesidad de oxígeno. - El mecanismo de acción de la amlodipina probablemente también incluye la dilatación de las principales arterias coronarias y las arteriolas coronarias, tanto en las regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el suministro de oxigeno al miocardio en pacientes con espasmo de arteria coronaria (Angina variante o de Prinzmetal). En pacientes con hipertensión, la dosis una vez al día brinda reducciones clínicamente significativas de la presión arterial tanto en posición decúbito supino y de pie durante 24 horas. Debido al lento inicio de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de la amlodipina. En pacientes con angina, la administración una vez al día de la amlodipina aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1mm y disminuye tanto la frecuencia en los ataques de angina como el consumo de comprimidos de trinitrato de glicerilo. La amlodipina no estuvo asociada con efectos metabólicos adversos o cambios en los lípidos en plasma y su uso es adecuado en pacientes con asma, diabetes y gota. Pacientes con enfermedades arteriales coronarias (EAC):Se ha evaluado la eficacia de amlodipina en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) de forma independiente, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 1.997 pacientes: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of Thrombosis (CAMELOT). De estos pacientes, 663 fueron tratados con 5-10 mg de amlodipina, 673 pacientes fueron tratados con 10-20 mg de enalapril y 655 pacientes fueron tratados con placebo, además de la atención estándar con estatinas, betabloqueantes, diuréticos y ácido acetilsalicílico, durante 2 años. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipina se asoció a un menor número de hospitalizaciones por angina de pecho y procedimientos de revascularización en pacientes con EAC.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardíaca de las clases II-IV de la NYHA, han mostrado que amlodipina no produjo deterioro clínico, determinado por la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica. Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar pacientes con insuficiencia cardíaca de las clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) ha demostrado que amlodipina no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio de seguimiento a largo plazo, controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca de las clases III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o datos objetivos que sugiriesen una enfermedad isquémica subyacente, a dosis estables de inhibidores de ECA, digitálicos, y diuréticos, amlodipina no afectó la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población amlodipina se asoció con un aumento de casos de edema pulmonar. Estudio sobre el tratamiento para prevenir infartos al corazón (ALLHAT): Se realizó un estudio randomizado, doble ciego, sobre morbilidad-mortalidad llamado ALLHAT (Estudio sobre Tratamiento Antihipertensivo y de Disminución de Lípidos para Prevenir Ataque al Corazón) para comparar las terapias con drogas más nuevas: amlodipina 2,5-10 mg/d (bloqueante del canal de calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (IECA) como tratamientos de primera línea con las terapias que utilizan diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada. Se randomizó un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores y se les hizo un seguimiento durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo de EAC adicional, incluyendo: Ictus o infarto de miocardio > de 6 meses antes del enrolamiento o documentación de otra ECV arteriosclerótica (en general 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada por medio de electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), fumador activo (21,9%). El criterio principal de valoración fue un compuesto de EAC fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo una diferencia significativa en el criterio principal de valoración entre la terapia en base a amlodipina y la terapia en base a clortalidona: RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0,65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo con amlodipina en comparación con el grupo que recibía terapia con clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p < 0,001)). Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la mortalidad por cualquier causa entre la terapia en base a amlodipina y la terapia en base a clortalidona, RR 0,96 (95% IC [0,89-1,02] p=0,20).

Farmacocinética.

La velocidad y el grado de absorción de Perindopril y Amlodipina de Coveram no presentan diferencias significativas, respectivamente, de la velocidad y el grado de absorción de Perindopril y Amlodipina de las formulaciones de comprimidos individuales. Perindopril: Absorción:Luego de la administración oral, la absorción de Perindopril es rápida y la concentración pico se alcanza en el transcurso de 1 hora. La vida media de Perindopril en plasma equivale a 1 hora. Perindopril es una pro-droga. El 27% de la dosis de Perindopril administrada llega al torrente sanguíneo como el metabolito activo Perindoprilato. Además del Perindoprilato activo, Perindopril produce cinco metabolitos, todos inactivos. El pico de concentración plasmática máxima del Perindopril se alcanza en el transcurso de 3 a 4 horas. Como la ingesta de alimentos disminuye la conversión a Perindoprilato, y por lo tanto la Biodisponibilidad, Perindopril arginina deberá administrarse oralmente en una única dosis diaria por la mañana antes de ingerir alimentos. Se ha demostrado que existe una relación lineal entre la dosis de Perindopril y su exposición en el plasma. Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 0,2 l/kg para Perindoprilato libre. La fijación proteica de Perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de la angiotensina, pero depende de la concentración. Eliminación: El Perindoprilato se elimina a través de la orina y la vida media efectiva de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, lo que da como resultado un estado constante en el transcurso de 4 días. Poblaciones especiales: La eliminación de Perindoprilato disminuye en las personas de edad avanzada, y también en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Por lo tanto, el seguimiento médico usual deberá incluir el monitoreo frecuente de la creatinina y del potasio. El clearance de Perindoprilato por diálisis equivale a 70 ml/min. La cinética de Perindopril se modifica en pacientes que sufren cirrosis: el clearance hepático de la molécula madre se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de Perindoprilato formado no disminuye y por lo tanto no es necesario ajustar la dosis. Amlodipina: Absorción: Luego de la administración oral de dosis terapéuticas, hay una buena absorción de la amlodipina logrando niveles pico en sangre entre 6-12 horas luego de la dosis. Se calculó que la Biodisponibilidad absoluta es de entre un 64 y 80%. Distribución: El volumen de distribución es de alrededor de 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% de la amlodipina circulante se fija a las proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad de amlodipina no se ve afectada por la ingesta de alimentos.Eliminación:La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipina se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos. Poblaciones especiales: Uso en pacientes de edad avanzada: el tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipina es similar en pacientes de edad avanzada y en más jóvenes. El aclaramiento de Amlodipina tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el AUC y en la vida media de eliminación en los pacientes de edad avanzada. El aumento del AUC y la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En relación con la administración de amlodipina, los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipina disminuye, lo que origina una mayor semivida y un incremento del AUC de aproximadamente 40-60%.

Indicaciones.

Indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o de la enfermedad coronaria estable, en pacientes ya controlados con Perindopril y Amlodipina administrados de forma concomitante a la misma dosis.

Dosificación.

Vía oral. Un comprimido diario, preferiblemente antes del desayuno. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Si se requiere un cambio de la posología, puede modificarse la dosis de Coveram o se puede considerar un ajuste de dosis individual con una combinación libre. Poblaciones especiales: Pacientes con deterioro renal y de edad avanzada: La eliminación de Perindopril disminuye en las personas de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal. Por lo que el seguimiento médico incluirá el monitoreo frecuente de la creatinina y del potasio. Coveram puede administrarse en pacientes con Clcr ≥ 60ml/min, y no es adecuado para pacientes con Clcr < 60ml/min. En estos pacientes, se recomienda un ajuste de la dosis individual con los monocomponentes. Amlodipina, a dosis similares, se tolera bien, tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes más jóvenes. Aunque se recomienda un régimen de dosis normal, el aumento de la dosis se debe realizar la precaución en los pacientes de edad avanzada. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipina, no se correlacionan con el grado de deterioro renal. Amlodipina no es dializable. Pacientes con insuficiencia hepática: No se han establecido recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada; por lo tanto se debe seleccionar la dosis con precaución y se debe comenzar con el rango inferior de dosis. Para encontrar la dosis óptima de inicio y dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática, la dosis debe ser ajustada individualmente mediante la combinación libre de amlodipina y perindopril. La farmacocinética de amlodipina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el tratamiento con amlodipina se debe iniciar con la dosis más baja y el ajuste de dosis se debe hacer lentamente. Población pediátrica:No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril y amlodipina en combinación, por lo que Coveram no debe utilizarse en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Contraindicaciones.

Relacionadas con Perindopril: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro IECA, antecedentes de angioedema asociado con un tratamiento previo con un IECA, angioedema hereditario o idiopático, segundo y tercer trimestres de embarazo. Uso concomitante de Coveram con medicamentos con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver: Interacciones y Farmacología). Relacionadas con la amlodipina: Hipotensión grave, hipersensibilidad al principio activo o a derivados de dihidropiridina, shock, incluyendo shock cardiogénico, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto), insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable luego de un infarto agudo de miocardio. Relacionadas con Perindopril- amlodipina: Todas las contraindicaciones relacionadas a cada componente, se aplican a la asociación. Hipersensibilidad a los excipientes.

Reacciones adversas.

Durante el tratamiento con Perindopril o amlodipina administrados por separado, se han observado los siguientes efectos adversos, los cuales, según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas MedDRA son: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100); raras (≥1/10000 a < 1/1000); muy raras ( < 1/10000); frecuencia no conocida (no se puede estimar en base a los datos disponibles).

Precauciones.

Todas las advertencias relacionadas con cada monocomponente, deben aplicarse a la asociación. Relacionadas con Perindopril: Hipersensibilidad / Angioedema:Rara vez se ha reportado angioedema en la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con IECA incluyendo Perindopril. Esto puede producirse durante el tratamiento. En esos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento e iniciar un monitoreo hasta asegurar una completa desaparición de los síntomas. En los casos en los que la inflamación afecte sólo cara y labios, el cuadro clínico puede resolverse sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos es útil para aliviar los síntomas. El angioedema asociado con edema de laringe puede ser fatal. Cuando se ve afectada la lengua, la glotis o la laringe, que puede obstruir las vías respiratorias, debe administrarse inmediatamente tratamiento de urgencia, administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo estricto control hasta la desaparición de los síntomas. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionados con la toma de un IECA pueden tener mayor riesgo de sufrir angioedema mientras están recibiendo un IECA. En raras ocasiones se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos): en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyeron tomografía computada del abdomen, ultrasonido o cirugía, y los síntomas revirtieron al interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes que reciben IECAs y que presentan dolor abdominal. Utilización concomitante de inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) pueden tener mayor riesgo de angioedema (es decir, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin afectación respitaroria) (ver “Interacciones”). Reacciones anafilácticas durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL): Rara vez se han notificado estas reacciones con amenaza de vida en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron al suspender temporalmente el tratamiento con IECAs antes de cada aféresis. Reacciones anafilactoides durante la desensibilización Los pacientes que recibieron IECAs durante el tratamiento de desensibilización (por ej. Veneno de himenópteros) experimentaron reacciones anafilactoides. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal de los IECAs, pero reaparecieron tras una re-exposición inadvertida. Neutropenia / Agranulocitosis / Trombocitopenia / Anemia:Se han reportado casos de neutropenia /agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe usarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol o procainamida, o en combinación de estos factores de riesgo especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones serias, de los cuales muy pocos no respondieron a la terapia intensiva con antibióticos. Si se usa Perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda un monitoreo periódico del recuentos de glóbulos blancos y se les pedirá a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección (p. ej., dolor de garganta, fiebre). Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver: Interacciones y Farmacología). Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrólitos y la presión arterial. No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética. Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Si se confirma un embarazo, el tratamiento con IECAs debe suspenderse inmediatamente, y en caso necesario, deberá iniciarse un tratamiento alternativo. Precauciones de uso: Hipotensión: Los IECA pueden provocar una disminución de la presión arterial. Raramente se observa hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. Existen más probabilidades de que ocurra en pacientes con hipovolemia, ej. por medio de terapia con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o que sufren hipertensión severa dependiente de la renina. En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, se deberá monitorear de cerca la presión arterial, la función renal y el potasio sérico durante el tratamiento con Coveram. Iguales consideraciones deberán tomarse en el caso de pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en las que una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. En caso de hipotensión, se deberá colocar al paciente en posición supina y, de ser necesario, deberá recibir una infusión intravenosa de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar con el tratamiento, por lo general puede continuarse sin dificultad una vez que haya aumentado la presión arterial tras reestablecerse la volemia. Estenosis de la válvula mitral o aórtica / cardiomiopatía hipertrófica: Como otros IECA, Perindopril debe administrarse con precaución a los pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, en el caso de estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica. Insuficiencia renal: En casos de insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) se recomienda ajustar la dosis inicial de perindopril según el clearance de creatinina del paciente y en función de su respuesta al tratamiento. La vigilancia periódica del potasio y de la creatinina forma parte de la práctica médica habitual en pacientes con insuficiencia renal. En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón único, que fueron tratados con IECAs, se han observado incrementos de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalmente reversibles al discontinuar la terapia. Esto puede ocurrir especialmente en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular, existe un mayor riesgo de hipotensión severa y de insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal vascular aparente preexistente han desarrollado aumentos de la urea en sangre y de la creatinina sérica, por lo general menores y transitorios, en especial cuando se administró Perindopril en forma concomitante con un diurético. Esto puede ocurrir con mayor probabilidad en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Insuficiencia hepática: En raras ocasiones los IECAs estuvieron relacionados con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y evoluciona a necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No hay una buena comprensión de cuál es el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben IECAs y que desarrollan ictericia o marcados aumentos de las enzimas hepáticas deben discontinuar inmediatamente el tratamiento y recibir seguimiento médico adecuado. Raza: Los IECAs causan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con los que no pertenecen a esa raza. Al igual que con otros IECAs, Perindopril puede ser menos efectivo para reducir la presión arterial en personas de raza negra, posiblemente por la mayor prevalencia de niveles bajos de renina en este tipo de población. Tos: Se ha reportado tos con el uso de IECAs. Generalmente, de forma característica la tos seca, persistente y se resuelve al suspender el tratamiento. La tos inducida por un IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Intervención quirúrgica / Anestesia: En pacientes sometidos a cirugía mayor o bajo anestesia con agentes que provocan hipotensión, Coveram puede bloquear la formación de la angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de la renina. Un día antes de la cirugía se deberá discontinuar el tratamiento. Si ocurre hipotensión y se considera que es consecuencia de este mecanismo de acción, se puede corregir por medio de la expansión de la volemia. Hipercalemia: Se han observado aumentos en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con IECA, incluyendo Perindopril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen la insuficiencia renal, el empeoramiento de la función renal, la edad ( > 70 años), la diabetes mellitus, los eventos intercurrentes, en particular la deshidratación, la descompensación cardíaca aguda, la acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ej. espironolactona, eplerenona, triamtireno o amilorida), de suplementos de potasio o sustitutos de la sal con contenido de potasio; o aquellos pacientes que están tomando otras drogas asociadas con incrementos del potasio sérico (por ej. heparina). El uso de suplementos del potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustituto de la sal con contenido de potasio particularmente en pacientes que presentan insuficiencia renal puede provocar un aumento significativo del potasio sérico. La hipercalemia puede provocar arritmias serias, en algunos casos fatales. Si se considera apropiado usar Perindopril concomitantemente con cualquiera de los agentes mencionados más arriba, se los deberá utilizar con precaución y se deberá realizar un monitoreo frecuente del potasio sérico. Pacientes diabéticos: En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina, se deberá monitorear de cerca la glucemia durante el primer mes de tratamiento con IECA. Relacionadas con la amlodipina:No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipina en crisis hipertensivas. Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución. En un estudio a largo plazo, con amlodipina controlado frente a con placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología no isquémica NYHA (Clasificación NYHA, New York Heart Association Classification) clase cardiaca grave (clases III y/o IV, amlodipina fue asociado con un aumento de las notificaciones de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar a pesar de una diferencia no significativa fue mayor en el grupo tratado con amlodipina que en la incidencia de deterioro de la insuficiencia cardíaca en comparación con el grupo placebo. Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipina, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La semivida de amlodipina se prolonga y los valores AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el tratamiento con amlodipina se debe iniciar con la dosis más baja del rango y se debe utilizar con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave se requiere un ajuste lento de la dosis y una monitorización cuidadosa. Uso en pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, los aumentos de dosis se deben realizar con precaución. Uso en insuficiencia renal: En estos pacientes, amlodipina puede usarse a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipina no se correlacionan con el grado de afectación renal. Amlodipina no es dializable. Relacionadas con Perindopril arginina / amlodipina (Coveram):Todas las advertencias referidas a cada componente, relacionadas anteriormente, deben aplicarse también a la asociación fija de Coveram. Excipientes con efecto conocido - Lactosa: Debido a la presencia de lactosa, pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp no deberán tomar este producto medicinal.

Interacciones.

Relacionadas con Perindopril: Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA. Fármacos inductores de hiperpotasemia: Algunos fármacos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y su combinación a dosis fijas con sulfametoxazol (Cotrimoxazol). La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Uso concomitante contraindicado (ver "Contraindicaciones"): Aliskirén: En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.Uso concomitante no recomendado (ver "Precauciones").Aliskirén: En pacientes con afecciones distintas de la diabetes o la insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina: En la literatura médica se ha notificado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daños en los órganos diana, el tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente para el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (ej. mediante la combinación de un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de la angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con un estrecho control de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial. Estramustina: Riesgo de aumento de los acontecimientos adversos como el edema angioneurótico (angioedema). Diuréticos ahorradores de potasio (ej. triamtereno, amilorida, etc.), sales de potasio: Hiperpotasemia (potencialmente mortal), especialmente junto con insuficiencia renal (efectos hiperpotasémicos aditivos). No se recomienda la combinación de perindopril con los fármacos mencionados anteriormente (ver: "Precauciones"). Si, de todos modos, está indicado el uso concomitante, deberán utilizarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico. Para el uso de espironolactona en la insuficiencia cardíaca, ver más adelante. Litio:No se recomienda la combinación de Perindopril con litio. Si se determina que la combinación es necesaria, se recomienda hacer un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos del litio. Durante el uso concurrente de IECAs se han reportado aumentos reversibles en las concentraciones séricas del litio (neurotoxicidad grave). Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo: Antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales): Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parece ser más probable que se produzca durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal. Diuréticos no ahorradores de potasio: Los pacientes en tratamiento con diuréticos, y especialmente aquellos con hipovolemia o pérdida de sales, pueden experimentar una reducción excesiva en la presión arterial tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la interrupción del diurético, el aumento de la volemia o la toma de sal antes del inicio del tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril. En la hipertensión arterial, cuando el tratamiento diurético previo puede haber causado pérdida de sales o hipovolemia, debe interrumpirse el diurético antes de iniciar el inhibidor de la ECA, en cuyo caso posteriormente puede reintroducirse un diurético no ahorrador de potasio, o bien debe iniciarse un inhibidor de la ECA a una dosis baja y con un aumento progresivo de esta. En la insuficiencia cardíaca congestiva tratada con diuréticos, el inhibidor de la ECA debe

iniciarse a una dosis muy baja, posiblemente tras reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio asociado. En cualquier caso, debe controlarse la función renal (niveles de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con el inhibidor de la ECA. Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): Con eplerenona o espironolactona a dosis de entre 12,5 mg y 50 mg al día y con dosis bajas de inhibidores de la ECA: En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca de clase II-IV (NYHA) con una fracción de eyección < 40%, y con tratamiento previo con inhibidores de la ECA y diuréticos del asa, riesgo de hiperpotasemia, potencialmente mortal, especialmente en caso de no tener en cuenta las recomendaciones de prescripción para esta combinación. Antes de iniciar la combinación, verifique la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal. Se recomienda controlar estrechamente la potasemia y la creatinemia una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento y, posteriormente, una vez al mes. Racecadotril: Inhibidores de la ECA (p. ej. perindopril) son causa conocida de angioedema. Este riesgo puede estar aumentado durante el uso concomitante con racecadotril (un medicamento utilizado para la diarrea aguda). Inhibidores de mTOR (p. ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Los pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores de mTOR pueden tener un mayor riesgo de angioedema (ver "Precauciones"). Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día: Cuando se administran simultáneamente IECAS con antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico con pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECAS y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación se debe administrar con precaución, especialmente en personas de edad avanzada. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica. Uso concomitante que requiere cierta atención: Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Mayor riesgo de angioedema, debido a la disminución de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) por parte de la gliptina, en pacientes con tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA. Simpaticomiméticos: Los simpáticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Oro: Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril. Relacionados con amlodipina: Uso concomitante no recomendado: Dantroleno (infusión): En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipina, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna. Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo: Agentes inductores del CYP3A4: No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipina. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipina. Se debe tener precaución al usar amlodipina con inductores del citocromo CYP3A4. Agentes inhibidores del CYP3A4: El uso concomitante de amlodipina con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipina. La traducción clínica de estas variaciones de la pK puede ser más pronunciada en personas de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis. Uso concomitante a tener en consideración: El efecto hipotensor de amlodipina se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas. Otras asociaciones: En estudios clínicos de interacción, amlodipina no afectó a la farmacocinética de la atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina. No se recomienda la administración de amlodipina con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto hipotensor. Relacionadas con Coveram: Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo: Baclofeno: Aumento del efecto antihipertensivo. Si es necesario se debe monitorizar la presión arterial y adaptar la dosis del antihipertensivo. Uso concomitante a tener en cuenta: Agentes antihipertensivos (como los betabloqueantes) y vasodilatadores: El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de perindopril y amlodipina. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de la presión arterial y por tanto debe valorarse con precaución. Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (retención de sales y agua debido a corticoesteroides). Alfa bloqueantes (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática. Amifostina: puede potenciar el efecto antihipertensivo de amlodipina. Antidepresivos tricíclicos /antipsicóticos/anestésicos: aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas:No se han realizado estudios sobre los efectos de Coveram sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Amlodipina puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente presenta mareos, dolor de cabeza, fatiga, abatimiento o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos.

Revisión.

Mayo 2018.

Principios Activos de Coveram

Patologías de Coveram

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