COMTAN^®

BIOSIDUS S.A.U

Inhibidor de la COMT.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Entacapone 200,00 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, aceite vegetal hidrogenado, hipromelosa, polisorbato 80, glicerina, sacarosa, estearato magnésico, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio c.s.

Farmacología.

Acción farmacológica: Comtan^® pertenece a una nueva clase terapéutica: los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Su acción es reversible, específica y principalmente periférica. Está diseñado para ser administrado concomitantemente con los preparados de levodopa. Comtan^® disminuye el metabolismo de levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) por inhibición de la enzima COMT; esto conduce a un aumento de la biodisponibilidad de levodopa y a un aumento de la cantidad de levodopa disponible en el cerebro. Comtan^® prolonga así la respuesta clínica a levodopa. El entacapone inhibe la COMT principalmente en los tejidos periféricos. La inhibición de la COMT en los eritrocitos se correlaciona estrechamente con las concentraciones plasmáticas del entacapone, lo cual es un claro indicio de la naturaleza reversible de la inhibición de la COMT. Ensayos clínicos: En dos ensayos clínicos de fase III doble ciego, se administró entacapone o placebo con cada dosis de levodopa y el inhibidor de la dopa-decarboxilasa a un total de 376 pacientes con enfermedad de Parkinson que padecían fluctuaciones motoras de fin de dosis. La tabla 2 recoge los resultados obtenidos. En el ensayo I, se determinó el tiempo diario con respuesta terapéutica (tiempo "ON"; horas) a partir de las anotaciones de los diarios de los pacientes; en el estudio II, se evaluó la proporción de tiempo "ON" diario.

Farmacocinética: a) Características generales de la sustancia activa: Absorción: La farmacocinética de entacapone presenta una gran variación intra e interindividual. La concentración máxima (C_máx) en plasma se alcanza aproximadamente una hora después de la administración de un comprimido de 200 mg. El fármaco presenta un amplio efecto de primer paso; tras una dosis oral, la biodisponibilidad es de aproximadamente 35%. Los alimentos no afectan la absorción en forma significativa. Distribución: Luego de la absorción en el tracto gastrointestinal, el entacapone se distribuye rápidamente a los tejidos periféricos con un volumen de distribución en el estado estacionario de 20 L. Cerca del 92% de la dosis se elimina durante la fase b con una vida media de eliminación corta de 30 minutos. La depuración total de entacapone es de unos 800 mL/min. Entacapone se une ampliamente a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. En plasma, la fracción libre es del 2,0% aproximadamente, en el rango de las concentraciones terapéuticas. Dentro de este rango, entacapone no desplaza a otros fármacos unidos ampliamente a proteínas (ej. warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona, diazepam), ni es desplazado en forma significativa por ninguno de estos fármacos a concentraciones terapéuticas o más elevadas. Metabolismo: Una pequeña cantidad de entacapone, el isómero-(E), se convierte en isómero-(Z). El isómero-(E) representa un 95% del AUC de entacapone; el (Z) y las trazas de otros metabolitos representan el 5% restante. Los datos de los estudios in vitro con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que el entacapone inhibe el citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 mM). El entacapone inhibe poco o nada otras isoenzimas del P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones). Eliminación: Se elimina principalmente por vías metabólicas no renales. Se estima que un 80-90% de la dosis se excreta en las heces, aunque esto no ha sido confirmado en el hombre. Cerca de un 10-20% se excreta en la orina. En orina sólo se encuentran trazas del entacapone inalterado. La mayor parte (95%) del fármaco excretado en orina se conjuga con ácido glucurónico; de los metabolitos hallados en orina, sólo un 1% aproximadamente se ha formado por oxidación. b) Características en pacientes: Las propiedades farmacocinéticas del entacapone son similares en los adultos jóvenes y de edad avanzada. El metabolismo del entacapone es más lento en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual produce una elevada concentración plasmática de entacapone, tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Contraindicaciones). La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del entacapone. No obstante, tal vez sea necesario prolongar el intervalo de administración en los pacientes con diálisis. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para los humanos sobre la base de estudios farmacológicos convencionales de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observó anemia, probablemente resultante de las propiedades quelantes del hierro que posee entacapone. En estudios de toxicidad reproductiva, se observó un peso fetal disminuido y un ligero retraso del desarrollo óseo en conejos a niveles de exposición sistémica dentro del rango terapéutico.

Indicaciones.

Comtan^® está indicado como coadyuvante de la terapia con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en pacientes con Enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de fin de dosis que no logran estabilizarse con dichas combinaciones.

Dosificación.

Comtan^® se debe utilizar únicamente en asociación con levodopa-benserazida o con levodopa-carbidopa. La información sobre la prescripción de estos preparados de levodopa se aplica a su uso simultáneo con el entacapone. Comtan^® se utiliza por vía oral en combinación con los preparados de levodopa, ya sea levodopa/carbidopa o levodopa/benserazida. Comtan^® puede tomarse con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Con cada dosis de levodopa/ inhibidor de la dopa-decarboxilasa se toma un comprimido de 200 mg de Comtan^®. La dosis máxima recomendada es de 200 mg 10 veces por día, es decir, 2000 mg de Comtan^®. Comtan^® refuerza los efectos de levodopa, por lo tanto, para reducir las reacciones adversas dopaminérgicas relacionados con ésta, por ejemplo diskinesias, náuseas, vómitos y alucinaciones, a menudo es necesario ajustar la dosis de levodopa a partir de los primeros días hasta las primeras semanas después de iniciar el tratamiento con entacapone. La dosis diaria de levodopa deberá reducirse de un 10-30% aproximadamente ampliando los intervalos de dosificación y/o reduciendo la cantidad de levodopa por dosis, dependiendo de la condición clínica del paciente. Comtan^® aumenta la biodisponibilidad de la levodopa presente en las preparaciones convencionales de levodopa/benserazida ligeramente más (un 5-10%) que la de las preparaciones convencionales de levodopa/carbidopa. Así pues, los pacientes bajo tratamiento con preparaciones convencionales de levodopa/benserazida posiblemente necesiten una mayor reducción de las dosis de levodopa al comienzo de la administración de entacapone. Si se interrumpe el tratamiento con Comtan^® es necesario ajustar la dosis de los demás tratamientos antiparkinsonianos, particularmente levodopa, para alcanzar un nivel de control suficiente de los síntomas parkinsonianos. La insuficiencia renal no altera la farmacocinética de entacapone y no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, en los pacientes en diálisis se puede considerar un intervalo de dosificación más largo. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis de entacapone en pacientes de edad avanzada. Niños: No se recomienda el uso de Comtan^® en menores de 18 años ya que no se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia del medicamento en esta población.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a entacapone o a cualquiera de los demás componentes de la formulación. Insuficiencia hepática. Pacientes con feocromocitoma debido a aumento del riesgo de sufrir crisis hipertensivas. Uso concomitante de los inhibidores selectivos de la MAO-A (IMAO-A) junto con un inhibidor selectivo de la MAO-B (IMAO-B) y con entacapone (ver Interacciones). Uso concomitante de los inhibidores no selectivos de la MAO (ej. fenelzina, tranilcipromina) con entacapone. Cualquier antecedente de Síndrome Neuroléptico Maligno y/o rabdomiólisis no traumática.

Reacciones adversas.

Entre las reacciones adversas muy frecuentes observadas en los estudios de fase III doble ciego controlados con placebo figuran la diskinesia, las náuseas y la orina de aspecto anómalo (ver a continuación). Los efectos adversos frecuentes observados en dichos estudios son diarrea, empeoramiento del Parkinson, mareos, dolor abdominal, insomnio, sequedad bucal, fatiga, alucinaciones, estreñimiento, distonía, sudoración excesiva, hiperkinesia, cefalea, calambres en las piernas, confusión, paroniria, caídas, hipotensión postural, vértigo y temblor. Las reacciones adversas más frecuentes causadas por Comtan^® están relacionadas con aumento de la actividad dopaminérgica y se presentan con mayor frecuencia al inicio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa disminuye la gravedad y frecuencia de estas reacciones. Otro tipo de reacciones adversas importantes son los síntomas gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. La orina puede adquirir un color marrón rojizo debido a Comtan^®, pero ello no reviste importancia. Habitualmente las reacciones adversas causadas por Comtan^® son leves a moderadas. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción del tratamiento son las gastrointestinales (ej.: diarrea, 2,5%) y los síntomas dopaminérgicos (ej. diskinesias, 1,7%). En los ensayos clínicos, se han reportado diskinesias (27%), náuseas (11%), diarrea (8%), dolor abdominal (7%) y sequedad bucal (4,2%) mucho más frecuentemente con entacapone que con placebo. Algunas de las reacciones adversas tales como diskinesias, náuseas y dolor abdominal pueden ser más frecuentes con dosis elevadas (1400-2000 mg/día) que con dosis bajas de Comtan^®. En tratamientos con entacapone se han observado disminuciones ligeras de la hemoglobina, del número de eritrocitos y del hematócrito. El mecanismo subyacente puede involucrar una menor absorción de hierro a partir del tracto gastrointestinal. En los tratamientos prolongados con entacapone (6 meses) se ha observado una reducción clínicamente significativa de hemoglobina en el 1,5% de los pacientes. En casos aislados se han recibido aumentos clínicamente significativos de enzimas hepáticas. En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con entacapone, y los acumulados desde la comercialización del entacapone.

El entacapone, combinado con la levodopa, se ha asociado con casos fortuitos de somnolencia diurna excesiva y accesos súbitos de sueño (ver Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias). Se han informado casos aislados de síndrome neuroléptico maligno (SNM) especialmente luego de la reducción abrupta por discontinuación de entacapone y otras drogas dopaminérgicas. Se han registrado casos aislados de rabdomiólisis. Se ha notificado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros dopaminérgicos, como el entacapone asociada a levodopa, especialmente en dosis elevadas, pueden presentar signos de ludomanía, libido acrecentada e hipersexualidad, que, por lo general, revierten al reducir la dosis o suspender la terapia.

Precauciones.

Comtan^® se administra siempre como coadyuvante al tratamiento con levodopa. Por consiguiente, las precauciones aplicables al tratamiento con levodopa deberán asimismo tenerse en cuenta para el tratamiento con Comtan^®. Comtan^® aumenta la biodisponibilidad de la levodopa presente en las preparaciones convencionales de levodopa/benserazida un 5-10% más que la de las preparaciones convencionales de levodopa/carbidopa. En consecuencia, los efectos dopaminérgicos adversos pueden ser más frecuentes cuando se añade Comtan^® a un tratamiento con levodopa/benserazida (ver Reacciones Adversas). Para paliar los efectos adversos dopaminérgicos vinculados a levodopa, generalmente es necesario ajustar la posología de levodopa en los primeros días o semanas posteriores al inicio del tratamiento con Comtan^®, según el cuadro clínico del paciente (ver Dosificación y Reacciones adversas). Comtan^® puede agravar la hipotensión ortostática inducida por levodopa. Comtan^® debe ser administrado con precaución a pacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática. En estudios clínicos, los efectos adversos dopaminérgicos (p. ej., diskinesia) fueron más frecuentes en los pacientes que habían recibido Comtan^® y agonistas dopaminérgicos (como la bromocriptina), selegilina o amantadina que en los pacientes que habían recibido placebo con esta combinación. Posiblemente deban ajustarse las dosis del resto de los medicamentos antiparkinsonianos al comenzar el tratamiento con Comtan^®. El entacapone, cuando se utiliza con la levodopa, se ha asociado con somnolencia y accesos súbitos de sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson; se debe tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinarias (ver Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias). Si el paciente padece diarrea, se aconseja vigilar su peso para evitar la posible pérdida de peso excesiva. La diarrea prolongada o persistente sospechosa de estar en relación con entacapone puede ser un signo de colitis. En caso de diarrea prolongada o persistente, entacapone debe ser discontinuado y considerar un tratamiento médico y análisis apropiados. Si el paciente padece anorexia, astenia o un adelgazamiento progresivos en un período relativamente breve, se debe pensar en hacer un examen médico general que incluya una prueba de función hepática. Se han notificado casos de ludomanía, aumento de la libido e hipersexualidad en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros dopaminérgicos tales como el entacapone asociado a levodopa. La rabdomiólisis secundaria a diskinesias severas o al síndrome neuroléptico maligno (SNM), fue observada rara vez en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Se han informado de casos aislados de rabdomiólisis con el tratamiento de entacapone. El SNM, incluyendo rabdomiólisis e hipertermia, se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonías, temblor), alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción autonómica (taquicardia, presión arterial lábil) y elevación de la creatinfosfokinasa (CPK) sérica. En casos individuales pueden evidenciarse sólo algunos de estos síntomas y/o hallazgos. Se han reportado casos aislados de SNM en asociación con el tratamiento con entacapone especialmente luego de la reducción o suspensión abrupta del tratamiento con entacapone u otras medicaciones dopaminérgicas. De considerarse necesario se debe proceder a la suspensión en forma gradual, y si a pesar de ello apareciesen signos y/o síntomas podría ser necesario un aumento en la dosis de levodopa. El tratamiento con entacapone deberá ser administrado con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica. Embarazo y lactancia: Embarazo: no se observaron efectos teratogénicos o fetotóxicos primarios en estudios en animales en los que los niveles de exposición a Comtan^® fueron marcadamente superiores a los niveles de exposición terapéutica. Sin embargo, no existe experiencia sobre al utilización de Comtan^® en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda su uso durante el embarazo. Lactancia: en estudios en animales, entacapone se excretó en leche. La seguridad de Comtan^® en lactantes es desconocida. No se recomienda a las mujeres amamantar mientras se hallan en tratamiento con Comtan^®. Uso en ancianos: Se utiliza la misma dosis para todos los adultos, inclusive los de edad avanzada. Uso en niños: Comtan^® no se ha estudiado en menores de 18 años; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias: La asociación de Comtan^® y levodopa puede afectar la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes tratados con entacapone y levodopa que padezcan somnolencia o accesos súbitos de sueño deben abstenerse de conducir o de emprender actividades que los pongan en peligro de muerte o de daño físico grave por falta de alerta (por ejemplo, el manejo de maquinarias), hasta que los episodios recidivantes se hayan resuelto (ver Advertencias y Precauciones). La administración conjunta de entacapone y levodopa puede causar mareos y ortostatismo sintomático. Así pues, se debe tener prudencia al conducir o utilizar maquinarias. Interacciones: No se ha observado ninguna interacción de Comtan^® con carbidopa en el esquema posológico recomendado. No se ha estudiado la interacción farmacocinética con la benserazida. En estudios de dosis única en voluntarios sanos, no se observaron interacciones entre Comtan^® e imipramina o entre Comtan^® y moclobemida. Análogamente, no se observaron interacciones entre Comtan^® y selegilina en estudios de dosis repetidas en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la experiencia del uso clínico de Comtan^® con diversos fármacos, inclusive inhibidores de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la noradrenalina, como la desipramina, maprotilina y venlafaxina, y los medicamentos metabolizados por la COMT (p. ej., los compuestos con estructura catecólica: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfametildopa, apomorfina y la paroxetina) es todavía limitada. Se ha de tener cuidado al utilizar simultáneamente estos fármacos con el Comtan^® (ver Contraindicaciones y Advertencias). Comtan^® se puede administrar con la selegilina (un IMAO-B selectivo), pero la dosis diaria de selegilina no debe exceder los 10 mg. Comtan^® puede formar quelatos con el hierro en el tracto gastrointestinal. Entacapone y las preparaciones con hierro deben tomarse con al menos 2-3 horas de diferencia (ver Reacciones adversas). Comtan^® se une al sitio II de unión de la albúmina humana, al que también se unen muchos otros medicamentos incluyendo diazepam e ibuprofeno. No se han realizado estudios de interacción clínicos con diazepam y antiinflamatorios no esteroideos. De acuerdo con los estudios in vitro, no cabe esperar ningún desplazamiento significativo a las concentraciones terapéuticas de los medicamentos. El entacapone presenta afinidad por el citocromo P450 2C9 in vitro (ver Farmacocinética), de modo que puede afectar a los principios activos cuyo metabolismo depende de dicha isoenzima, como la S-warfarina. No obstante, en un estudio de interacción realizado en voluntarios sanos, el entacapone no modificó las concentraciones plasmáticas de la S-warfarina, pese a que el AUC de la R-warfarina había aumentado un 18% en promedio [IC₉₀ 11-26%]. Las cifras de la razón normalizada internacional (RIN) aumentaron un 13% en promedio [IC₉₀ 6-19%]. Así pues, conviene realizar un control de RIN al iniciar el tratamiento con entacapone en los pacientes tratados con warfarina. Los resultados de algunos estudios hacen suponer que en el tratamiento concomitante de selegilina, entacapone y levodopa; las diskinesias pueden agravarse. En ausencia de un estudio adecuado, el beneficio terapéutico del agregado de bromocriptina y agonistas dopaminérgicos a un tratamiento con entacapone, tiende a desestimarse.

Advertencias.

Debido a su mecanismo de acción, Comtan^® puede interferir en el metabolismo de fármacos que contienen un grupo catecol y potenciar su acción. Así pues, Comtan^® se administrará con precaución a pacientes tratados con fármacos metabolizados por la COMT, ej. rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metil-dopa y apomorfina (ver Interacciones). Los comprimidos de Comtan^® contienen sacarosa. Por ende, aquellos pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Sobredosificación.

Los datos obtenidos durante la comercialización del producto incluyen casos aislados de sobredosis de hasta 16000 mg diarios de entacapone. En dichos casos de sobredosis, los signos y síntomas de intoxicación aguda fueron confusión, menor actividad, somnolencia, hipotonía, discromía de la piel y urticaria. El tratamiento de la sobredosificación aguda es sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4 962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos.

Revisión.

CDS 01/02/2010.