COLPURIL A RETARD

SIEGFRIED

Hipouricemiante. Inhibidor de la producción de ácido úrico.

Composición.

Cada cápsula con microgránulos contiene: allopurinol 300mg. Excipientes: celulosa microcristalina; almidón; sacarosa; povidona; polisorbato 80; shellac; copolímero de amonio metacrilato tipo B; etilcelulosa; triglicéridos de cadena media; talco; cs.

Farmacología.

Mecanismo de acción: el allopurinol y su principal metabolito, el oxipurinol (aloxantina), disminuyen la concentración de ácido úrico en el plasma y la orina por inhibición de la xantina oxidasa, enzima que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico. Además de inhibir el catabolismo de las purinas, en algunos pacientes con hiperuricemia deprime la biosíntesis de novo de las purinas por retroinhibición de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. Farmacocinética: el allopurinol es activo cuando se administra por vía oral y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal superior, detectándose en sangre 30-60 minutos después de la administración. La biodisponibilidad es de 67% a 90%. La concentración plasmática máxima de allopurinol se produce generalmente 1,5 horas después de la administración por vía oral, pero disminuye rápidamente y apenas puede detectarse al cabo de seis horas. El allopurinol presenta una vida media plasmática de 1 a 2 horas. La concentración plasmática máxima de oxipurinol se produce generalmente 3 a 5 horas después de la administración por vía oral de allopurinol. El oxipurinol es un inhibidor menos potente de la xantina oxidasa que el allopurinol, pero su vida media plasmática es bastante más prolongada oscilando entre 13 y 30 horas en el hombre. Por lo tanto, se mantiene la inhibición eficaz de la xantina oxidasa durante un período de 24 horas con una sola dosis diaria de allopurinol. Los pacientes con función renal normal acumularán gradualmente oxipurinol hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio. Tales pacientes, tomando 300mg de allopurinol al día presentarán generalmente concentraciones plasmáticas de oxipurinol de 5-10mg/litro. El allopurinol se une escasamente a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente de allopurinol es de aproximadamente 1,6l/kg, lo cual sugiere una captación relativamente alta por parte de los tejidos. Es probable que el allopurinol y el oxipurinol estén presentes a las concentraciones más altas en el hígado y en la mucosa intestinal donde la actividad de la xantina oxidasa es elevada. Aproximadamente un 20% del allopurinol ingerido se excreta en las heces. La eliminación de allopurinol tiene lugar principalmente por conversión metabólica a oxipurinol mediante la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa, excretándose menos de un 10% del fármaco inalterado en orina. El oxipurinol se elimina sin modificaciones en la orina pero presenta una vida media de eliminación prolongada porque sufre reabsorción tubular. Farmacocinética en pacientes con alteración renal: el clearance de allopurinol y oxipurinol está muy reducido en pacientes con alteración severa de la función renal, lo que conduce a niveles plasmáticos más elevados en el tratamiento crónico. En consecuencia, se requiere una reducción de dosis de allopurinol en pacientes con insuficiencia renal. Farmacocinética en ancianos: si se detecta alteración de la cinética, ésta puede estar relacionada con deterioro de la función renal.

Indicaciones.

El allopurinol se utiliza para reducir las concentraciones de ácido úrico en la sangre, la orina y otros líquidos corporales con el objeto de prevenir o eliminar los depósitos de ácido úrico y uratos. El allopurinol está indicado para el tratamiento de las principales manifestaciones clínicas de los depósitos de ácido úrico/uratos. Estas manifestaciones son la artritis gotosa, los tofos cutáneos, y/o la afección renal con depósito de cristales o formación de cálculos. Estas manifestaciones se producen en la gota idiopática, la litiasis por ácido úrico, la nefropatía aguda por ácido úrico, en la enfermedad neoplásica y mieloproliferativa con alta frecuencia de recambio celular, en las que se producen altos niveles de uratos, tanto espontáneamente como después de un tratamiento citotóxico y en las alteraciones enzimáticas que llevan a la sobreproducción de uratos que incluyen: hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan. Glucosa -6-fosfatasa, incluyendo la enfermedad de almacenamiento de glucógeno. Fosforribosilpirofosfato sintetasa. Fosforribosilpirofosfato amidotransferasa. Adenina fosforribosiltransferasa. Glutation reductasa. Glutamato deshidrogenasa. El allopurinol está indicado en el tratamiento de los cálculos renales de 2-hidroxiadenina, relacionados con una actividad deficiente de adenina fosforribosiltransferasa. El allopurinol está también indicado en el tratamiento de la litiasis renal mixta recurrente de oxalato cálcico, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas tales como la dieta, la ingesta de líquidos u otras medidas terapéuticas.

Dosificación.

La dosis debe ajustarse mediante el control periódico de la uricemia y los niveles urinarios de uratos/ácido úrico. Gota. Adultos: alteraciones leves: 1 cápsula (300mg) por día. Alteraciones moderadas: 1 a 2 cápsulas (300 a 600mg) por día. Alteraciones graves: 2 a 3 cápsulas (600 a 900mg) por día. La dosis de mantenimiento es 1 cápsula (300mg) por día. La dosis ponderal es de 2 a 10mg/kg peso corporal/día. Niños menores de 15 años: 10 a 20mg/kg de peso corporal/día o 1 cápsula por día. El uso en niños está raramente indicado, excepto en procesos malignos (especialmente, leucemia) y ciertas alteraciones enzimáticas tales como el síndrome de Lesch-Nyhan. Neoplasias, enfermedad mieloproliferativa o síndrome de Lesch-Nyhan. Adultos: 2 a 3 cápsulas (600 a 900mg) por día durante 2 o 3 días (se recomienda comenzar el tratamiento 1 o 2 días antes de iniciar el tratamiento quimioterápico). Niños de 6 a 10 años: 1 cápsula (300mg) por día. Se aconseja corregir la hiperuricemia existente y/o la hiperuricosuria con allopurinol antes de iniciar el tratamiento citotóxico. Es importante asegurar la hidratación adecuada para mantener la diuresis óptima e intentar la alcalinización de la orina para aumentar la solubilidad de los uratos/ácido úrico en la orina. Se debe mantener la dosis de allopurinol en el rango menor. Si una nefropatía por uratos u otra patología ha comprometido la función renal, se debe seguir la pauta posológica recomendada para estos casos. Litiasis recurrente por oxalato de calcio. Adultos: dosis de inicio: 1 cápsula (300mg) por día. Dosis de mantenimiento: según controles de uricosuria. Modo de administración: se puede administrar una vez al día después de las comidas. Se tolera bien, especialmente después de la ingesta de alimentos. Si la dosis excede de 300mg y se manifiesta intolerancia gastrointestinal, puede ser adecuado repartir la dosis en varias tomas al día. Uso en ancianos: se recomienda usar la dosis menor que produce una reducción satisfactoria de los uratos. Se debe prestar atención especial a la dosis en los casos de alteración de la función renal. Insuficiencia renal: se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis máxima de allopurinol de 100mg/día e incrementarla sólo si la respuesta sérica y/o urinaria de uratos no es satisfactoria. En insuficiencia renal grave, puede ser aconsejable utilizar menos de 100mg por día o usar dosis de 100mg a intervalos mayores de un día. Si se dispone de medios, se deberá controlar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100mmol/litro (15,5 microgramos/ml). El allopurinol y sus metabolitos se eliminan por diálisis renal. Si el tratamiento con diálisis se realiza 2 o 3 veces por semana, se debe considerar la posibilidad de administrar una dosis de 300 a 400mg de allopurinol inmediatamente después de cada sesión de diálisis, sin administrar allopurinol en los días en los que no se aplique la diálisis renal. Insuficiencia hepática: se recomienda emplear dosis menores y controlar periódicamente la función hepática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas relacionadas con el allopurinol son generalmente raras. La incidencia es mayor en presencia de alteración renal y/o hepática. Generales: fiebre, malestar general, cefalea, astenia. Cardiovasculares: angina, hipertensión, bradicardia. Dermatológicas: son las más comunes: prurito, maculopápulas, descamación. Raramente: lesiones purpúricas, exfoliación, forunculosis, alopecia, decoloración del cabello. Gastrointestinales: náuseas, vómitos y cambios en los hábitos intestinales. Muy raramente: estomatitis, hematemesis recurrente, esteatorrea. Genitourinarias: raramente, infertilidad, impotencia, hematuria, ginecomastia. Hematológicas: muy raramente: trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y linfadenopatía angioinmunoblástica. Hipersensibilidad generalizada: raras: reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnson y/o al de Lyell. La vasculitis asociada al allopurinol y la respuesta tisular se pueden manifestar de formas diversas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y, más raramente, epilepsia. Metabólicas: diabetes mellitus, hiperlipemia. Neurológicas: muy raramente: vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, parestesia, neuropatía. Organos de los sentidos: alteraciones visuales, cataratas, cambios maculares, trastornos del gusto.

Precauciones.

En las etapas iniciales de tratamiento de la gota con allopurinol, así como con fármacos uricosúricos, se puede precipitar un ataque de artritis gotosa. Por ello se recomienda administrar como profilaxis un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina (0,5mg 3 veces al día) durante al menos un mes. No debe iniciarse el tratamiento con allopurinol hasta que el evento agudo no desaparezca por completo. Se deberán realizar controles de la función renal y hepática, especialmente durante el primer mes de tratamiento. El tratamiento debe estar siempre acompañado por medidas higiénico-dietéticas adecuadas: aumento del aporte hídrico, reducción del aporte de proteínas de origen animal, etc. Se deberá considerar la reducción de la dosis en presencia de alteración hepática o renal grave. La hiperuricemia asintomática no es una indicación de allopurinol. Las modificaciones en la dieta y en la ingesta de líquidos, junto con el control de la causa subyacente pueden corregir la alteración clínica. Si otras situaciones sugieren la necesidad de administrar allopurinol se debe comenzar con dosis bajas (50-100mg/día) para reducir el riesgo de reacciones adversas y sólo se debe aumentar si la respuesta de la uricemia no es satisfactoria. Se debe tener precaución especial si la función renal está alterada. En los procesos clínicos en los que la formación de uratos está muy aumentada (por ej., enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan, etc.) la concentración absoluta de xantinas en la orina, podría, en algunos casos, aumentar lo suficiente como para permitir el depósito en el tracto urinario. Este riesgo se puede minimizar mediante una hidratación adecuada para alcanzar la dilución urinaria óptima. La terapia adecuada con allopurinol conduce a la disolución de los grandes cálculos renales pélvicos de ácido úrico, con la posibilidad remota de que queden retenidos en el uréter. No hay evidencia de efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria, sin embargo dicha capacidad puede verse alterada si aparecen reacciones adversas como somnolencia o vértigo. Embarazo: no hay experiencia apropiada acerca de la seguridad de allopurinol en el embarazo, aunque se ha utilizado ampliamente durante años sin consecuencias clínicas aparentes. Su uso en el embarazo será sólo cuando no haya otra alternativa más segura y cuando la enfermedad por sí misma conlleve riesgos para la madre o el niño. Lactancia: el allopurinol y sus metabolitos aparecen en la leche humana a las 4 horas de haber tomado una dosis de 300mg. Se recomienda no amamantar durante el tratamiento. Interacciones medicamentosas: 6-mercaptopurina y azatioprina: sólo se debe administrar la cuarta parte de la dosis de estas drogas, cuando se las administre por vía oral concomitantemente con allopurinol, ya que la inhibición de la xantina oxidasa prolongará su actividad. Arabinósido de adenina: se ha informado que la vida media plasmática del arabinósido de adenina aumenta en presencia de allopurinol. Se recomienda un control cuidadoso para reconocer los efectos tóxicos aumentados. Salicilatos y agentes uricosúricos: el oxipurinol se excreta por vía renal de forma similar a los uratos. Los fármacos con actividad uricosúrica como el probenecid, o dosis altas de salicilatos, pueden acelerar la excreción de oxipurinol y ocasionar una disminución de la actividad terapéutica. Clorpropamida: la administración de allopurinol concomitantemente con clorpropamida, puede dar lugar a un aumento del riesgo de hipoglucemia si existe alteración de la función renal. Anticoagulantes cumarínicos: se recomienda administrar con precaución y controlar el tiempo de protrombina. Fenitoína: el allopurinol puede inhibir la oxidación hepática de la fenitoína, pero se desconoce la significación clínica de este dato. Teofilina: existen datos experimentales contradictorios sobre el efecto del allopurinol sobre el metabolismo de la teofilina. No existen antecedentes clínicos de interacciones. Ciclosporina: el tratamiento concomitante puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Debe considerarse la posibilidad de efectos tóxicos. Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina: se ha informado un aumento de la supresión de la médula ósea causada por la ciclofosfamida y otros citotóxicos, en presencia de allopurinol en pacientes con neoplasias (excepto en las leucemias). En un estudio controlado, el allopurinol no ocasionó un aumento de las reacciones tóxicas de ciclofosfamida, doxorrubicina y bleomicina. Ampicilina, amoxicilina: se ha informado un aumento de la frecuencia de rash cutáneo en pacientes en tratamiento concomitante con ampicilina o amoxicilina y allopurinol. Se recomienda administrar un antibiótico alternativo a los pacientes en tratamiento con allopurinol. Diuréticos tiazídicos: en pacientes con disfunción renal, las reacciones de hipersensibilidad al allopurinol pueden ser mayores cuando se lo administra concomitantemente con tiazidas. Se recomienda administrarlos con precaución.

Advertencias.

El tratamiento con allopurinol se deberá interrumpir en forma inmediata si aparece una erupción o alguna otra manifestación de hipersensibilidad o intolerancia. El eritema puede ser seguido de reacciones de hipersensibilidad más severas, tales como síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis generalizada o hepatotoxicidad irreversible, habiéndose informado casos fatales. Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes con alteración hepática previa, por lo cual se recomienda controlar las enzimas hepáticas.

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura inferior a 30°C.

Sobredosificación.

Se han informado casos de ingestión accidental o deliberada de hasta 5g de allopurinol y, muy raramente, de 20g. Los síntomas y signos incluyeron náuseas, vómitos, diarrea y aturdimiento. La recuperación fue inmediata tras el tratamiento habitual en estos casos. La absorción masiva de allopurinol puede llevar a una inhibición considerable de la actividad de la xantina oxidasa, que no deberá tener efectos adversos a menos que se tome simultáneamente 6-mercaptopurina o azatioprina. La hidratación adecuada para mantener la diuresis óptima facilita la excreción de allopurinol y sus metabolitos. Si se considera necesario, se podrá dializar el paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicase con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4362-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

COLPURIL A Retard Cápsulas con microgránulos: envases conteniendo 20 y 50 cápsulas con microgránulos.