CHAMPIX

PFIZER

Otras drogas que actúan sobre el sistema nervioso, drogas usadas en trastornos adictivos, drogas usadas en la dependencia a nicotina.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: 0,5 mg: Tartrato de vareniclina (como base) 0,5 mg, Celulosa microcristalina 62,57 mg, Fosfato de calcio dibásico anhidro 33,33 mg, Croscarmelosa sódica 2,00 mg, Dióxido de silicio coloidal 0,50 mg, Estearato de magnesio 0,75 mg, Opadry blanco 4,00 mg, Opadry claro 0,50 mg. Cada comprimido recubierto contiene: 1 mg: Tartrato de vareniclina (como base) 1 mg, Celulosa microcristalina 125,13 mg, Fosfato de calcio dibásico anhidro 66,66 mg, Croscarmelosa sódica 4,00 mg, Dióxido de silicio coloidal 1,00 mg, Estearato de magnesio 1,50 mg, Opadry azul 8,00 mg, Opadry claro 1,00 mg.

Farmacología.

Descripción: CHAMPIX comprimidos, contiene el principio activo vareniclina (como sal de tartrato), un agonista parcial selectivo del subtipo a₄ß₂ de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. La vareniclina, como sal de tartrato, es un sólido blanco, blanquecino o amarillento que tiene la siguiente designación química: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanedioato (1:1). Es sumamente soluble en agua. El tartrato de vareniclina tiene un peso molecular de 361,35 Daltons y su fórmula molecular es C₁₃H₁₃N₃·C₄H₆O₆. Su estructura química es la siguiente:

Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La vareniclina es un agonista parcial selectivo del subtipo a₄ß₂ de los receptores nicotínicos de la acetilcolina; se une con gran afinidad y selectividad al subtipo a₄ß₂ de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina. Se cree que la eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica es el resultado de la actividad de la vareniclina en un subtipo de receptor nicotínico donde su unión produce una actividad agonista, a la vez que simultáneamente impide la unión de la nicotina al subtipo a₄ß₂ de los receptores. Los estudios electrofisiológicos realizados in vitro y los estudios neuroquímicos realizados in vivo demostraron que la vareniclina se une al subtipo a₄ß₂ de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina y estimula los receptores, pero en un grado significativamente inferior que la nicotina. La vareniclina bloquea la capacidad de la nicotina de activar los receptores a₄ß₂ y, de este modo, la capacidad de estimular el sistema dopamínico mesolímbico a nivel nervioso central, que se cree que es el mecanismo neuronal que origina el refuerzo de la adicción y la gratificación que se experimenta al fumar. La vareniclina es sumamente selectiva y se une con mayor potencia a los receptores a₄ß₂ que a cualquier otro receptor nicotínico ( > 500 veces más que a los receptores a₃ß₄, > 3.500 veces más que a los receptores a₇, > 20.000 veces más que a los receptores a₁ßcd) o a los receptores y transportadores no nicotínicos ( > 2.000 veces). La vareniclina también se une con afinidad moderada (Ki = 350 nM) al receptor 5-HT3. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de vareniclina se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de su administración oral. Tras la administración de múltiples dosis orales de vareniclina, se alcanzaron concentraciones en estado de equilibrio dentro de los 4 días. Dentro del intervalo de dosis recomendado, la vareniclina presenta una farmacocinética lineal tras la administración de una dosis única o de dosis repetidas. En un estudio de equilibrio de masa, la absorción de la vareniclina fue virtualmente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica fue elevada (90%). La biodisponibilidad oral de la vareniclina no se ve afectada por los alimentos ni por la hora del día en que se la administre. Distribución: La unión de la vareniclina a las proteínas plasmáticas es baja (≤ 20%) e independiente tanto de la edad como de la función renal. Eliminación: La vida media de eliminación de la vareniclina es de 24 horas aproximadamente. Metabolismo: La vareniclina exhibe un metabolismo mínimo y el 92% se excreta intacta en la orina. Excreción: La eliminación renal de la vareniclina se realiza principalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa, posiblemente a través del transportador de cationes orgánicos OCT2. Poblaciones especiales: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la vareniclina en función de la edad, la raza, el sexo, la condición de fumador o el uso de medicamentos concomitantes, tal como se ha demostrado en estudios farmacocinéticos específicos y en estudios farmacocinéticos poblacionales. Insuficiencia renal: La farmacocinética de la vareniclina no se ve afectada en los pacientes con deterioro leve de la función renal (clearance de creatinina estimado > 50 ml/min y ≤80 ml/min). En los pacientes con deterioro moderado de la función renal (clearance de creatinina estimado ≥30 ml/min y ≤50 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 1,5 veces en comparación con los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina estimado > 80 ml/min). En los pacientes con deterioro grave de la función renal (clearance de creatinina estimado < 30 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 2,1 veces. En los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a una sesión de tres horas de hemodiálisis tres días a la semana, la exposición a la vareniclina aumentó 2,7 veces después de la administración de 0,5 mg una vez al día durante 12 días. La C_máx y el ABC plasmáticos de la vareniclina en este contexto fueron similares a los de los pacientes sanos que recibieron alrededor de 1 mg dos veces al día (ver Posología y modo de administración). Además, en los pacientes con ERT, la vareniclina se eliminó eficazmente mediante la hemodiálisis (ver sobredosificación). Edad: Pacientes geriátricos: Un estudio farmacocinético en el cual se combinaron dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada una vez o dos veces al día a 16 voluntarios sanos, fumadores, de edad avanzada (65 a 75 años), de ambos sexos, durante 7 días consecutivos fue similar a la que se observó en voluntarios más jóvenes. Edad: Pacientes pediátricos: CHAMPIX no está recomendado para uso en pacientes pediátricos de 16 años de edad o menos porque no se demostró su eficacia en esta población (ver Uso Pediátrico). Insuficiencia hepática: Debido a que la vareniclina no presenta un metabolismo hepático significativo, su farmacocinética no debería verse afectada en los pacientes con insuficiencia hepática. Estudios Clínicos: La eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica se demostró en seis estudios clínicos en los cuales se trató con CHAMPIX a 3.659 fumadores crónicos de cigarrillos (≥10 cigarrillos por día). En todos los estudios clínicos, la abstinencia del fumar se determinó mediante lo informado por los pacientes y se verificó mediante la medición del monóxido de carbono exhalado (CO ≤10 ppm) en visitas semanales. La proporción de paciente reclutados en estos estudios tratados con CHAMPIX que completaron el tratamiento fue del 65%. Con excepción del estudio de fase 2 inicial (Estudio 1) y el estudio de mantenimiento de la abstinencia (Estudio 6), los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante 40 semanas después del tratamiento. La mayoría de los participantes de estos estudios fueron de raza blanca (79% - 96%). En todos los estudios se inscribió un número prácticamente igual de hombres y de mujeres. El promedio de edad de los sujetos de estos estudios fue de 43 años. En promedio, los pacientes habían fumado aproximadamente 21 cigarrillos por día durante un promedio de aproximadamente 25 años. Los participantes fijaron una fecha para dejar de fumar (fecha establecida de cesación) y la administración comenzó 1 semana antes de esta fecha. Se llevaron a cabo siete estudios adicionales para evaluar la eficacia de CHAMPIX en pacientes con enfermedad cardiovascular, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en pacientes a quienes se les indicó seleccionar su fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 de tratamiento, en pacientes con síndrome depresivo mayor, en pacientes que han intentado dejar de fumar con CHAMPIX y que no tuvieron éxito o sufrieron recaídas luego del tratamiento, en pacientes con o sin antecedentes de desórdenes psiquiátricos, que fueron convocados en un estudio post marketing de seguridad neuropsiquiátrica (ver Advertencias), y en pacientes que no fueron capaces o no estaban de acuerdo en dejar de fumar abruptamente, a los cuales se los instruyó a dejar de fumar gradualmente. En todos los estudios se les entregó a los participantes un folleto educativo sobre cesación tabáquica y se les brindó una charla de asesoramiento sobre cesación tabáquica de 10 minutos de duración en cada visita semanal de tratamiento, de acuerdo con los lineamientos de la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica [Agency for Healthcare Research and Quality]. Inicio de la abstinencia: Estudio 1: Se trató de un estudio de intervalo de dosis de seis semanas de duración en el cual se comparó a CHAMPIX con un placebo. Este estudio aportó evidencias iniciales de que CHAMPIX, en una dosis total de 1 mg por día o 2 mg por día, era eficaz como ayuda en la cesación tabáquica. Estudio 2: En este estudio realizado con 627 sujetos, se compararon dosis de 1 mg diario y 2 mg diarios de CHAMPIX con un placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas (incluida una semana de titulación de la dosis) y se les realizó un seguimiento de 40 semanas después del tratamiento. CHAMPIX se administró en dos dosis divididas. Cada dosis de CHAMPIX se administró en dos regímenes diferentes, con o sin titulación inicial de la dosis, para explorar el efecto de los diferentes regímenes posológicos sobre la tolerabilidad. En los grupos de dosis titulada, ésta se incrementó a lo largo de una semana, y la dosis completa se alcanzó al comenzar la segunda semana de tratamiento. Para los análisis de la eficacia se combinaron los grupos con dosis titulada y sin titular. El 45% de los sujetos tratados con CHAMPIX 1 mg por día (0,5 mg 2 veces al día) y el 51% de los sujetos tratados con 2 mg al día (1 mg 2 veces al día) se mantuvo en abstinencia continua, confirmada mediante el nivel de CO; durante las semanas 9 a 12, en comparación con 12 sujetos del grupo tratado con el placebo (Figura 1). Además, el 31% del grupo tratado con 1 mg diario y el 31% del grupo tratado con 2 mg diarios mantuvieron una abstinencia continua desde una semana a partir de la FEC (Fecha de Cesación) hasta el fin del tratamiento, en comparación con el 8% del grupo tratado con placebo. Estudio 3: Este estudio de dosis flexible en el cual participaron 312 pacientes analizó el efecto de una estrategia de dosis titulada por el paciente, tanto para CHAMPIX como para el placebo. Después de una semana inicial de titulación a una dosis de 0,5 mg dos veces al día, los participantes podían ajustar la dosis con la frecuencia que desearan, entre un mínimo de 0,5 mg por día y un máximo de 1 mg 2 veces al día. El 69% de los pacientes titularon hasta la máxima dosis permitida en algún momento del estudio. En el 44% de los pacientes, la dosis modal escogida fue de 1 mg 2 veces al día; en apenas algo más de la mitad de los participantes del estudio, la dosis modal escogida fue de 1 mg/día o inferior. De los sujetos tratados con CHAMPIX, el 40% se mantuvo en abstinencia continua confirmada mediante la medición de CO durante las semanas 9 a 12, en comparación con el 12% del grupo tratado con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 9% del grupo tratado con placebo. Estudio 4 y Estudio 5: Estos estudios doble ciego idénticos compararon CHAMPIX 2 mg por día, bupropión de liberación sostenida (SR) 150 mg 2 veces al día y placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante las 40 semanas posteriores al tratamiento. La dosis de 1 mg 2 veces al día de CHAMPIX se alcanzó usando una titulación de 0,5 mg por día durante los 3 primeros días, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 veces al día durante los próximos 4 días. La dosis de bupropión SR 150 mg 2 veces al día se alcanzó usando una titulación de 150 mg diarios durante 3 días. En el Estudio 4 hubo 1022 participantes y en el Estudio 5 hubo 1023 participantes. Se excluyó a los pacientes no aptos para recibir tratamiento con bupropión o a los pacientes que ya habían recibido bupropión. En el Estudio 4, los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (17%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 12% del grupo tratado con placebo y el 23% del grupo tratado con bupropión SR. Del mismo modo, en el Estudio 5, los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (18%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 11% del grupo tratado con placebo y el 21% del grupo tratado con bupropión SR.



Necesidad de fumar: En base a las respuestas al Breve Cuestionario sobre Necesidad de Fumar y el punto "Necesidad de fumar" de la escala de Supresión Nicotínica de Minnesota, CHAMPIX redujo la necesidad de fumar en comparación con el placebo. Abstinencia a largo plazo: En los estudios 1 a 5 hubo un seguimiento de 40 semanas a partir de la finalización del tratamiento. En cada uno de los estudios, los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron mayor probabilidad de mantener la abstinencia a lo largo del período de seguimiento que los pacientes tratados con el placebo (Figura 2, Tabla 2).



Estudio 6: En este estudio se evaluó el efecto de 12 semanas adicionales de tratamiento con CHAMPIX sobre la probabilidad de abstinencia a largo plazo. Los pacientes de este estudio (n=1.927) fueron tratados en forma abierta con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día durante 12 semanas. Los pacientes que habían dejado de fumar en la Semana 12 fueron aleatorizados a un tratamiento doble ciego con CHAMPIX (1 mg 2 veces al día) o placebo durante 12 semanas más y luego se les realizó un seguimiento durante 28 semanas posteriores al tratamiento. La tasa de abstinencia continua desde la Semana 13 hasta la Semana 24 fue mayor en los pacientes que continuaron el tratamiento con CHAMPIX (70%) que en los sujetos a los que se les comenzó a administrar el placebo (50%). La superioridad sobre el placebo también se mantuvo durante las 28 semanas de seguimiento después del tratamiento (CHAMPIX 54% y placebo 39%). En la siguiente Figura 3, el eje X presenta la semana de estudio, permitiendo comparar los grupos en momentos similares después de la suspensión del tratamiento con CHAMPIX. El seguimiento posterior al tratamiento con CHAMPIX comienza en la Semana 13 para el grupo de placebo y en la Semana 25 para el grupo de CHAMPIX. El eje Y representa el porcentaje de participantes que mantuvieron la abstinencia durante la última semana de tratamiento con CHAMPIX y continuaron la abstinencia en el momento indicado.

Sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: CHAMPIX se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de sujetos de ≥35 años con EPOC leve o moderada con volumen espiratorio forzado (VEF)₁, capacidad vital forzada (CVF) posterior al uso del broncodilatador de < 70% y VEF₁ ≥50% del valor normal previsto. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=223) o placebo (n=237) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 41%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 9%) y de la semana 9 a la 52 (el 19%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 6%).

Sujetos con enfermedad cardiovascular y otros análisis cardiovasculares: Se evaluó CHAMPIX en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de sujetos de 35 a 75 años con enfermedad cardiovascular estable documentada (diagnósticos distintos de hipertensión o sumados a esta) que se les había diagnosticado durante más de 2 meses. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=353) o placebo (n=350) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 47%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 14%) y de la semana 9 a la 52 (el 20%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 7%).

En un ensayo clínico controlado por placebo en el cual CHAMPIX se administró a pacientes con enfermedad cardiovascular estable, con aproximadamente 350 pacientes por grupo de tratamiento, la mortalidad general y cardiovascular fue inferior en los pacientes tratados con CHAMPIX, aunque ocurrieron determinados eventos cardiovasculares no mortales con mayor frecuencia en pacientes tratados con CHAMPIX que en pacientes tratados con placebo (ver Reacciones adversas). En la tabla 5 más abajo puede verse la incidencia de defunciones y una selección de eventos cardiovasculares graves no mortales que ocurrieron más frecuentemente en el grupo tratado con CHAMPIX, en comparación con el grupo del placebo. Estos eventos fueron adjudicados por un comité independiente que obró a ciegas. Los eventos cardiovasculares graves no mortales que no aparecen en la lista ocurrieron con la misma incidencia o con mayor frecuencia en el grupo del placebo. Los pacientes con más de un evento cardiovascular del mismo tipo han sido contabilizados solo una vez por hilera. Algunos de los pacientes que requerían revascularización coronaria se sometieron al procedimiento como parte del manejo de un infarto de miocardio no mortal y hospitalización por angina.

Después del estudio de ECV, se realizó un metanálisis de 15 ensayos clínicos de ≥ 12 semanas de duración del tratamiento, que incluyó 7002 pacientes (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), para evaluar sistemáticamente la seguridad CV de CHAMPIX. El estudio en pacientes con ECV estable descripto anteriormente se incluyó en el metanálisis. Hubo menores tasas de mortalidad por todas las causas (CHAMPIX 6 [0.14%], placebo 7 [0.25%]) y la mortalidad CV (CHAMPIX 2 [0.05%]; placebo 2 [0.07%]) en los grupos CHAMPIX en comparación con el grupo placebo en el metanálisis. El análisis clave de seguridad CV incluyó la ocurrencia y el momento de un resultado final compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), definido como muerte CV, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no mortal. Estos eventos incluidos en el resultado final fueron adjudicados por un comité ciego e independiente. En general, se produjo una pequeña cantidad de MACE en los ensayos incluidos en el metanálisis, como se describe en la Tabla 6. Estos eventos se produjeron principalmente en pacientes con enfermedad CV conocida.

El metanálisis mostró que la exposición a CHAMPIX resultó en un coeficiente de riesgo para MACE de 1,95 (intervalo de confianza del 95% de 0,79 a 4,82) para pacientes de hasta 30 días después del tratamiento; esto es equivalente a un aumento estimado de 6,3 eventos MACE por 1000 añospaciente de exposición. El metanálisis mostró tasas más altas de criterios de valoración CV en pacientes tratados con CHAMPIX en comparación con placebo en diferentes marcos de tiempo y análisis de sensibilidad pre-especificados, que incluían diversas agrupaciones de estudio y resultados CV. Aunque estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos, fueron consistentes. Debido a que el número de eventos fue pequeño en general, el poder para encontrar una diferencia estadísticamente significativa en una señal de esta magnitud es bajo. Además, se agregó un análisis de resultado final cardiovascular al estudio de resultado de seguridad neuropsiquiátrica posterior a la comercialización junto con una extensión sin tratamiento, (ver Advertencias y precauciones, Reacciones adversas, Estudios clínicos). Sujetos con trastorno depresivo mayor: Se evaluó CHAMPIX en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de sujetos de 18 a 75 años con trastorno depresivo mayor sin síntomas psicóticos (DSM-IV TR). Los sujetos medicados debían haber estado en tratamiento con un antidepresivo estable durante al menos los dos meses anteriores. Los sujetos no medicados debían haber experimentado un episodio depresivo importante durante los dos años anteriores, que hubiera sido tratado exitosamente. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=256) o placebo (n=269) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (36%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (16%) y de la semana 9 a la 52 (20%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (10%).

Instrucciones alternativas para establecer una fecha para dejar de fumar: CHAMPIX se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo donde se indicó a los pacientes que seleccionaran una fecha para dejar de fumar entre el Día 8 y el Día 35 de tratamiento. Los sujetos fueron aleatorizados 3:1 para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=486) o placebo (n=165) durante 12 semanas de tratamiento, y se realizó un seguimiento de ellos durante otras 12 semanas después del tratamiento. Los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 54%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (el 19%) y de la semana 9 a la 24 (el 35%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 13%). Enfoque gradual para dejar de fumar: La vareniclina fue evaluada en un estudio controlado con placebo doble ciego de 52 semanas en 1510 sujetos que no fueron capaces o no estaban dispuestos a dejar de fumar dentro de las cuatro semanas, pero estaban dispuestos a reducir gradualmente su consumo de tabaco durante un período de 12 semanas antes de dejar de fumar. Los sujetos fueron asignados al azar a vareniclina 1 mg dos veces al día (n = 760) o placebo (n = 750) durante 24 semanas y un seguimiento posttratamiento hasta la semana 52. Los sujetos fueron instruidos a reducir el número de cigarrillos fumados por lo menos en 50 por ciento al final de las primeras cuatro semanas de tratamiento, seguido de una reducción adicional del 50 por ciento desde la semana cuatro a la semana ocho del tratamiento, con el objetivo de alcanzar la abstinencia completa en 12 semanas. Después de la fase inicial de reducción de 12 semanas, los sujetos continuaron el tratamiento durante otras 12 semanas. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron un índice de abstinencia continua mayor en comparación con el placebo de la semana 15 a 24 (32% vs 7%) y de la semana 15 a la 52 (24% vs 6%). Estudio de re-tratamiento: CHAMPIX se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes que ya habían hecho el intento de dejar de fumar con CHAMPIX y no habían tenido éxito en dejar o tuvieron una recaída luego de terminar el tratamiento. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=249) o placebo (n=245) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los pacientes que se incluyeron en este estudio ya habían recibido CHAMPIX en un intento de cesación tabáquica (con una duración total del tratamiento de al menos dos semanas) al menos tres meses antes de su ingreso al estudio, y habían vuelto a fumar durante al menos cuatro semanas. Los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (45%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (12%) y de la semana 9 a la 52 (20%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (3%).

Resultado del estudio de seguridad neuropsiquiátrica post-comercialización: Se evaluó CHAMPIX en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado, con placebo y principio activo que incluía pacientes sin antecedentes de trastornos psiquiátricos (cohorte no psiquiátrica, N = 3912) y con antecedentes de trastorno psiquiátrico (cohorte psiquiátrica, N = 4003). Los pacientes de 18-75 años de edad que fumaban 10 o más cigarrillos al día fueron asignados al azar 1: 1: 1 a CHAMPIX 1 mg 2 veces al día, bupropión SR 150 mg 2 veces al día, y parche de nicotina (NRT) 21 mg/día con principio activo o placebo, para un período de tratamiento de 12 semanas; luego se le hizo seguimiento por otras 12 semanas después del tratamiento (ver Advertencias). Se dispuso un criterio de validación compuesto, destinado a capturar eventos adversos neuropsiquiátricos clínicamente significativos (NPS), que incluyó los siguientes eventos adversos: ansiedad, depresión, sentimiento anormal, hostilidad, agitación, agresión, delirios, alucinaciones, ideación homicida, manía, pánico, paranoia, psicosis, irritabilidad, ideación suicida, comportamiento suicida o suicidio. Como se muestra en la Tabla 9, el uso de CHAMPIX, bupropión y NRT en la cohorte no psiquiátrica no estuvo asociado con un mayor riesgo de efectos adversos clínicamente significativos en comparación con el placebo. Del mismo modo, en la cohorte no psiquiátrica, el uso de CHAMPIX no se asoció con un mayor riesgo de efectos adversos clínicamente significativos en el criterio de validación compuesto, comparado con bupropión o NRT.

Como se muestra en la tabla 10, se reportaron más eventos adversos significativos en pacientes en la cohorte psiquiátrica en cada grupo de tratamiento, comparado con la cohorte no psiquiátrica (Tabla 9). La incidencia de eventos según el criterio de validación compuesto fue más alta para cada uno de los tratamientos activos, comparada con el placebo: las diferencias absolutas de Riesgo (DAR) (CI 95%) frente al placebo fueron 2,7% (-0,05; 5,4) para CHAMPIX, 2,2% (-0,5; 4,9) para bupropión, y 0,4% (-2,2; 3,0) para el parche de nicotina.

Hubo un suicidio, que ocurrió durante el tratamiento en un paciente tratado con placebo en la cohorte no psiquiátrica. No hubo suicidios en la cohorte psiquiátrica. En ambas cohortes, los sujetos tratados con CHAMPIX presentaron una tasa superior de abstinencia confirmada con CO durante las semanas 9 a 12 y 9 a 24 en comparación con los sujetos tratados con bupropión, parche de nicotina y placebo.

Análisis de resultados cardiovasculares: Para obtener otra fuente de datos sobre el riesgo CV de CHAMPIX, se agregó un análisis de resultado final cardiovascular al estudio de resultado de seguridad neuropsiquiátrica posterior a la comercialización junto con una extensión sin tratamiento. En el estudio original (N=8027), los sujetos de 18-75 años que fuman 10 o más cigarrillos por día fueron aleatorizados 1:1:1: a CHAMPIX 1 mg dos veces x día, bupropion SR 150 mg dos veces x día, terapia de reemplazo de nicotina (TRN) parche 21 mg/día o placebo por un período de tratamiento de 12 semanas; luego se les hizo seguimiento por otras 12 semanas después del tratamiento. El estudio de extensión incluyó a 4590 (57,2%) de los 8027 sujetos que fueron aleatorizados y tratados en el estudio original y los siguieron durante 28 semanas adicionales. De todos los sujetos tratados, 1743 (21,7%) tenían un riesgo CV medio y 640 (8,0%) tenían un alto riesgo CV, según lo definido por el puntaje de Framingham. Se debe tener en cuenta que un sitio del estudio original se excluyó en la evaluación de la seguridad CV y se excluyeron dos sitios en la evaluación de seguridad neuropsiquiátrica. El criterio principal de valoración CV fue el instante del evento CV adverso principal (MACE), definido como muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal durante el tratamiento. Las muertes y los eventos CV fueron adjudicados por un comité ciego e independiente. La Tabla 12 a continuación muestra la incidencia de MACE y las razones de riesgo en comparación con el placebo para todos los sujetos aleatorizados expuestos al menos a 1 dosis parcial del tratamiento del estudio en el estudio original.

Para este estudio, MACE+, se definió como cualquier MACE o un nuevo inicio o empeoramiento de la enfermedad vascular periférica (EVP) que requiere intervención, una necesidad de revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable. Las tasas de incidencia de MACE+ y mortalidad por todas las causas para todos los sujetos aleatorizados expuestos al menos a 1 dosis parcial de tratamiento de estudio en el estudio original, se muestran para todos los grupos de tratamiento durante el tratamiento y hasta el final del estudio en la Tabla 13 a continuación.

El número de sujetos que experimentaron muerte por MACE, MACE+ y por todas las causas fue similar o menor entre los pacientes tratados con CHAMPIX que los pacientes tratados con placebo. El número de eventos observados en general fue demasiado bajo para distinguir las diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Indicaciones.

CHAMPIX está indicado como ayuda en el tratamiento de cesación tabáquica.

Dosificación.

Dosis habitual para adultos: Es más probable que los tratamientos de cesación tabáquica tengan éxito en los pacientes motivados para dejar de fumar y que también reciben asesoramiento y apoyo. Se le debe entregar al paciente material educativo y brindarle el asesoramiento necesario para apoyar su decisión de dejar de fumar. El paciente debe fijar una fecha para dejar de fumar. La dosis de CHAMPIX debe comenzar a administrarse una semana antes de esta fecha. De manera alternativa, el paciente puede comenzar a recibir la dosis de CHAMPIX y, luego, establecer una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 del tratamiento. CHAMPIX debe tomarse después de la comida y con un vaso lleno de agua. La dosis recomendada de CHAMPIX es 1 mg dos veces al día, después de 1 semana de titulación, según se indica a continuación:

En los pacientes que no toleren CHAMPIX debido a efectos adversos se puede reducir la dosis en forma temporaria o permanente. El tratamiento con CHAMPIX dura 12 semanas. A los pacientes que hayan logrado dejar de fumar al término de las 12 semanas, se recomienda administrarles otro ciclo de 12 semanas de duración de tratamiento con CHAMPIX para aumentar aún más la probabilidad de abstinencia a largo plazo. Para pacientes que están seguros de que no pueden o no quieren dejar de fumar abruptamente, se debe considerar un enfoque gradual para dejar de fumar con CHAMPIX. Los pacientes deberían comenzar la dosificación con CHAMPIX y reducir el tabaquismo en un 50% respecto al valor basal dentro de las primeras cuatro semanas, por un 50% adicional en las próximas cuatro semanas, y continuar reduciendo con el objetivo de alcanzar la abstinencia completa a las 12 semanas. Continuar el tratamiento con CHAMPIX durante otras 12 semanas adicionales, para un total de 24 semanas de tratamiento. Estimular a los pacientes para intentar dejar de fumar antes si se sienten listos. Pacientes motivados para dejar de fumar y que no lograron la cesación con un tratamiento previo con CHAMPIX por razones ajenas a la intolerabilidad por efectos adversos o que presentaron recaída, deben ser alentados para realizar un nuevo tratamiento con CHAMPIX una vez que los factores que contribuyeron al fracaso hayan sido identificados y controlados. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal. En los pacientes con deterioro grave de la función renal (clearance de creatinina estimada menor a 30 mL/min), la dosis inicial recomendada de CHAMPIX es 0,5 mg una vez al día. Luego se puede titular la dosis hasta un máximo de 0,5 mg dos veces al día. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, se puede administrar una dosis máxima de 0,5 mg una vez al día si es bien tolerada (ver Propiedades farmacologicas, Farmacocinética, Farmacocinética en poblaciones especiales, Insuficiencia renal). Pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática. Como los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al escoger la dosis y puede ser útil monitorear la función renal (ver Advertencias y precauciones, Uso geriátrico).

Contraindicaciones.

CHAMPIX está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones de la piel, a la vareniclina o a alguno de los excipientes del producto.

Reacciones adversas.

Durante el desarrollo previo a la comercialización de CHAMPIX, más de 4.500 sujetos estuvieron expuestos a CHAMPIX y más de 450 recibieron tratamiento durante al menos 24 semanas y aproximadamente 100, recibieron tratamiento durante un año. La mayoría de los participantes de los estudios fueron tratados durante 12 semanas o menos. En los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, la tasa de abandono del tratamiento a causa de eventos adversos en los pacientes tratados con 1 mg dos veces al día fue del 12% con CHAMPIX y del 10% con el placebo en los estudios de tres meses de tratamiento. En este grupo, las tasas de abandono a causa de los eventos adversos más comunes entre los pacientes tratados con CHAMPIX fueron las siguientes: náuseas (3% y 0,5% con el placebo), cefalea (0,6% y 0,9% con el placebo), insomnio (1,2% y 1,1% con el placebo) y alteraciones del sueño (0,3% y 0,2% con el placebo). Los eventos adversos se categorizaron de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias [Medical Dictionary for Regulatory Activities], (MedDRA, versión 7.1.). Los eventos adversos más comunes asociados con CHAMPIX ( > 5% y el doble de la tasa observada en los pacientes tratados con placebo) fueron náuseas, alteraciones del sueño, estreñimiento, flatulencia y vómitos. La cesación tabáquica, con o sin tratamiento, está asociada a síntomas de supresión nicotínica. El evento adverso más común asociado con el tratamiento con CHAMPIX son las náuseas. En los pacientes tratados con la máxima dosis recomendada de 1 mg 2 veces al día después de la titulación inicial de la dosis, la incidencia de náuseas fue del 30% en comparación con el 10% en los pacientes tratados con régimen comparable con placebo. En los pacientes tratados con un régimen de CHAMPIX de 0,5 mg 2 veces al día después de la titulación inicial de la dosis, la incidencia fue del 16% en comparación con el 11% en los pacientes tratados con placebo. En general se describió a las náuseas como leves o moderadas y habitualmente transitorias; no obstante, en algunos participantes fueron persistentes durante todo el período de tratamiento. En la Tabla 15 se observan los eventos adversos observados con CHAMPIX y el placebo en los estudios previos a la comercialización, de dosis fijas de 12 semanas de duración con titulación durante la primera semana [Estudios 2 (sólo el grupo con titulación), 4 y 5]. Están enunciados aquellos grupos terminológicos de mayor nivel del MedDRA informados con una frecuencia ≥ 5% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg dos veces por día, y presente más comúnmente que en el grupo placebo, junto con los "términos relacionados" informados en ≥ al 1 % de los pacientes tratados con CHAMPIX (y al menos con una frecuencia 0,5% superior al placebo). Los términos relacionados, tales como "insomnio", "insomnio inicial", "insomnio medio", "despertar muy temprano" fueron agrupados, pero los pacientes que informaron dos o más eventos agrupados sólo se cuentan una vez.

El patrón general y la frecuencia de eventos adversos durante los estudios previos a la comercialización a largo plazo fueron muy similares a los descritos en la Tabla 15, si bien varios de los eventos más comunes fueron informados por una mayor proporción de pacientes. Por ejemplo, el 40% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día en un estudio de un año informó náuseas, en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo. A continuación, se observa una lista de los eventos adversos, emergentes de los tratamientos informados por los pacientes tratados con CHAMPIX durante todos los estudios clínicos previos a la comercialización, actualizados con los datos combinados de 18 estudios previos y posteriores a la comercialización, incluidos aproximadamente 5000 pacientes tratados con vareniclina. Los eventos adversos se categorizaron según la clasificación MedDRA, versión 16.0. La lista no incluye aquellos eventos ya enumerados en las tablas anteriores o en el presente rótulo, los eventos cuya relación causal con el fármaco fue remota, aquellos eventos que por ser demasiado generales no fueron informativos y los eventos informados s

Advertencias.

Reacciones Adversas neuropsiquiátricas incluyendo suicidio: Se informaron reacciones adversas neuropsiquiátricas serias en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Precauciones, Información para el paciente y Reacciones adversas). Estos informes obtenidos durante la etapa de comercialización incluyeron cambios en el humor (entre ellos, depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirio, ideación homicida, agresión, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio. Algunos pacientes que dejaron de fumar han experimentado síntomas de la abstinencia de nicotina, incluyendo depresión. La depresión, que rara vez incluyó ideación suicida, se informó en los fumadores que intentaron dejar de fumar sin medicación. Sin embargo, algunas de estas reacciones adversas se observaron en los pacientes que recibían CHAMPIX y que continuaron fumando. Las reacciones adversas neuropsiquiátricas ocurrieron en pacientes con y sin enfermedad psiquiátrica preexistente; algunos pacientes tuvieron un empeoramiento de sus enfermedades psiquiátricas. Algunos eventos adversos neuropsiquiátricos, entre ellos comportamiento inusual y en ocasiones agresivo hacia uno mismo u otros, pueden haber empeorado por el consumo concomitante de alcohol (ver Advertencias y Precauciones - Interacción con el alcohol y Reacciones adversas). Observar a los pacientes sobre la ocurrencia de eventos adversos neuropsiquiátricos. Se debe advertir a los pacientes y a las personas a cargo de su cuidado que, ante la aparición de agitación, depresión o cambios en el comportamiento o pensamiento que no sean típicos del paciente, o si presentaran ideación suicida o comportamiento suicida se debe interrumpir el tratamiento con CHAMPIX y contactar inmediatamente a su médico. En muchos casos ocurridos durante la etapa de comercialización, se informó la resolución de los síntomas tras la discontinuación de CHAMPIX. Sin embargo, en algunos casos los síntomas persistieron; por lo tanto, se debe realizar un monitoreo constante y se debe brindar tratamiento sintomático hasta que se resuelvan los síntomas. La seguridad neuropsiquiátrica de CHAMPIX se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, con principio activo y controlado con placebo que incluyó pacientes sin antecedentes de trastorno psiquiátrico (cohorte no psiquiátrica, N = 3912) y pacientes con antecedentes de trastorno psiquiátrico (cohorte psiquiátrica, N=4003). En la cohorte no psiquiátrica, CHAMPIX no se asoció con un aumento de la incidencia de eventos adversos neuropsiquiátricos clínicamente significativos en base a un criterio de valoración compuesto por ansiedad, depresión, sentimiento anormal, hostilidad, agitación, agresión, delirios, alucinaciones, ideación homicida, manía, pánico e irritabilidad. En la cohorte psiquiátrica, hubo más eventos reportados en cada grupo de tratamiento en comparación con la cohorte no psiquiátrica, y la incidencia de eventos según el criterio de valoración compuesto, fue mayor para cada uno de los tratamientos activos comparados con placebo: las diferencias absolutas de Riesgo (DAR) (CI 95%) frente al placebo fueron 2.7% (-0.05, 5.4) para CHAMPIX, 2.2% (-0.5, 4.9) para bupropión y 0.4% (-2.2, 3.0) para nicotina transdérmica. En la cohorte no psiquiátrica, se informaron eventos adversos neuropsiquiátricos de naturaleza grave en el 0,1% de los pacientes tratados con CHAMPIX y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. En la cohorte psiquiátrica, se informaron eventos neuropsiquiátricos de gravedad en el 0,6% de los pacientes tratados con CHAMPIX, y el 0,5% en la hospitalización psiquiátrica. En los pacientes tratados con placebo, ocurrieron eventos neuropsiquiátricos graves en el 0,6%, y el 0,2% requirió hospitalización psiquiátrica (ver Estudios Clínicos). Convulsiones: Durante los ensayos clínicos y las experiencias posteriores a la comercialización, se informaron convulsiones en pacientes tratados con CHAMPIX. Algunos de ellos no tenían antecedentes de convulsiones, mientras que otros tenían antecedentes de trastornos convulsivos remotos o bien controlados. En la mayoría de los casos, las convulsiones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento. Antes de recetar CHAMPIX a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores que puedan disminuir el umbral de convulsiones, compare este riesgo potencial con los beneficios potenciales. Se debe aconsejar a los pacientes que, en caso de experimentar una convulsión durante el tratamiento, interrumpan el consumo de CHAMPIX y se comuniquen con un médico de inmediato (ver Reacciones adversas). Interacción con el alcohol: Ha habido informes posteriores a la comercialización de pacientes que se han visto más afectados por los efectos intoxicantes del alcohol mientras se encontraban en tratamiento con CHAMPIX. En algunos casos describieron comportamiento inusual y a veces agresivo, que a menudo se vio acompañado de amnesia en cuanto a esos eventos. Se debe aconsejar a los pacientes que reduzcan el consumo de alcohol mientras se encuentren en tratamiento con CHAMPIX, hasta que sepan si CHAMPIX afecta su tolerancia al alcohol (ver Reacciones adversas). Lesión accidental: Durante la etapa posterior a la comercialización se informaron accidentes de tránsito, incidentes en el tránsito que lograron evitarse y otras lesiones accidentales en los pacientes tratados con CHAMPIX. En algunos casos, los pacientes informaron somnolencia, mareos, pérdida del conocimiento o dificultad para concentrarse que causaron incapacidad, o preocupación por una posible incapacidad para conducir u operar maquinarias. Se debe aconsejar a los pacientes que sean cautelosos al conducir o al operar maquinarias o al participar en otras actividades potencialmente peligrosas hasta que conozcan la forma en que CHAMPIX puede afectarlos. Eventos cardiovasculares: Una evaluación integral del riesgo cardiovascular (CV) con CHAMPIX sugiere que los pacientes con enfermedad CV subyacente pueden estar en mayor riesgo; sin embargo, estas preocupaciones deben equilibrarse con los beneficios para la salud de dejar de fumar. Se evaluó el riesgo CV para CHAMPIX en ensayos controlados aleatorios (ECA) y meta análisis de ECA. En un ensayo de cesación tabáquica en pacientes con enfermedad CV estable, los eventos CV fueron poco frecuentes en general; sin embargo, el infarto de miocardio no fatal (IM) y el accidente cerebrovascular no mortal ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con CHAMPIX en comparación con placebo. Todas las causas y la mortalidad CV fueron menores en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Estudios clínicos). Este estudio se incluyó en un meta análisis de 15 ensayos de eficacia de CHAMPIX en diversas poblaciones clínicas que mostraron una relación de riesgo aumentada para eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE x sus siglas en inglés) de 1,95; sin embargo, el hallazgo no fue estadísticamente significativo (IC 95%: 0.79, 4.82). En el ensayo a gran escala de resultados de seguridad neuropsiquiátrica posterior a la comercialización, se realizó un análisis de los eventos MACE adjudicados para los pacientes durante el ensayo y durante un período de extensión de 28 semanas sin tratamiento. Pocos eventos de MACE ocurrieron durante el ensayo; por lo tanto, los hallazgos no contribuyeron sustancialmente a la comprensión del riesgo CV con CHAMPIX. Indique a los pacientes que notifiquen a sus proveedores de atención médica sobre síntomas CV nuevos o síntomas que empeoren y que busquen atención médica inmediata si experimentan signos y síntomas de IM o accidente cerebrovascular (ver Estudios clínicos). Sonambulismo: Se informaron casos de sonambulismo en pacientes tratados con CHAMPIX. En algunos casos se han reportado actitudes dañinas autoinfligidas, hacia terceros u objetos. Se debe advertir a los pacientes de discontinuar CHAMPIX y comunicar a su médico, si experimentan sonambulismo. Angioedema y reacciones de hipersensibilidad: Durante la etapa posterior a la comercialización se han informado casos de reacciones de hipersensibilidad, entre ellas angioedema, en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Reacciones adversas e Información para el paciente). Los signos clínicos incluyeron hinchazón de la cara, la boca (lengua, labios y encías), las extremidades y el cuello (garganta y laringe). Hubo informes poco frecuentes de angioedema potencialmente fatal que requirieron atención médica de emergencia debido al compromiso respiratorio. Se debe explicar a los pacientes que discontinúen el uso de CHAMPIX y que procuren atención médica de inmediato en caso de sufrir estos síntomas. Reacciones cutáneas serias: Durante la etapa posterior a la comercialización se han informado casos de reacciones cutáneas serias, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme en pacientes tratados con CHAMPIX (ver Reacciones adversas). Dado que estas reacciones cutáneas pueden ser potencialmente fatales, se debe indicar a los pacientes que suspendan el uso de CHAMPIX y que se comuniquen con su médico de inmediato ante la primera aparición de una erupción cutánea con lesiones en la mucosa o de otros signos de hipersensibilidad. Precauciones Generales: Las náuseas fueron el evento adverso más común asociado con el tratamiento con CHAMPIX. En general se las describió como leves o moderadas y habitualmente transitorias. No obstante, en algunos pacientes persistieron durante varios meses. La incidencia de las náuseas fue dependiente de la dosis. La titulación inicial de la dosis fue beneficiosa para reducir la aparición de las náuseas. Aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg dos veces al día refirió náuseas después de una semana inicial de titulación de la dosis. En los pacientes tratados con CHAMPIX 0,5 mg dos veces al día la incidencia de náuseas fue del 16% después de la titulación inicial. Aproximadamente el 3% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg dos veces al día en los estudios de 12 semanas, abandonaron el tratamiento prematuramente a causa de las náuseas. En los pacientes con náuseas intolerables se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis. Efectos de la cesación tabáquica sobre otros medicamentos: Los cambios fisiológicos que surgen como resultado del dejar de fumar, con o sin tratamiento con CHAMPIX, pueden alterar la farmacocinética o la farmacodinamia de algunos fármacos, para los que puede ser necesario ajustar la dosis (algunos ejemplos incluyen la teofilina, la warfarina y la insulina). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de tratamiento: Se realizaron estudios de interacción medicamentosa entre vareniclina y digoxina, warfarina, nicotina transdérmica, bupropión, cimetidina y metformina. No se identificaron interacciones de significación clínica en la farmacocinética de estos medicamentos. Los estudios realizados in vitro demostraron que la vareniclina no inhibe las siguientes enzimas del citocromo P450 (IC 50 > 6400 ng/ml): 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. Del mismo modo, en estudios in vitro realizados con hepatocitos humanos, la vareniclina no indujo las enzimas 1A2 y 3A4 del citocromo P450. Estudios realizados in vitro demostraron que la vareniclina no inhibe las proteínas transportadoras renales humanas a las concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es improbable que la vareniclina afecte a los fármacos que se eliminan por secreción renal (p. ej., metformina, ver más adelante). Los estudios in vitro demostraron que la secreción renal activa de la vareniclina es mediada por el transportador de cationes orgánicos humano, (OCT2 por sus siglas en inglés). La coadministración con inhibidores del OCT2 puede no requerir un ajuste de la dosis de CHAMPIX ya que es de esperar que el aumento de la exposición sistémica a CHAMPIX no sea clínicamente significativo (ver a continuación la interacción con cimetidina). Además, como el metabolismo de la vareniclina representa menos del 10% de su clearance, es improbable que los fármacos que afectan al sistema del citocromo P450 alteren la farmacocinética de CHAMPIX (ver Propiedades Farmacocinéticas) y, por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis de CHAMPIX. Metformina: Cuando se la administró concomitantemente a 30 fumadores, la vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de la metformina (500 mg 2 veces al día), que es un sustrato del OCT2. La metformina no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la vareniclina. Cimetidina: La coadministración de un inhibidor del OCT2, cimetidina (300 mg 4veces al día) y vareniclina (una dosis única de 2 mg) a 12 fumadores aumentó la exposición sistémica a la vareniclina en un 29% (IC del 90%: 21,5% 36,9%) debido a una reducción del clearance renal de la vareniclina. Digoxina: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de la digoxina administrada en una dosis diaria de 0,25 mg a 18 fumadores. Warfarina: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética de una dosis única de 25 mg de (R, S)-warfarina administrada a 24 fumadores. La vareniclina no afectó el tiempo de protrombina (IIN). La cesación tabáquica en sí puede producir alteraciones de la farmacocinética de la warfarina (ver Advertencias y precauciones). Uso con otros tratamientos para la cesación tabáquica: Bupropión: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio del bupropión (150 mg 2 veces al día) en 46 fumadores. No se ha establecido la seguridad de la combinación de bupropión y vareniclina. Terapia de reemplazo nicotínico (TRN): Si bien la coadministración de vareniclina (1 mg 2 veces al día) y nicotina transdérmica (21 mg/día) durante un máximo de 12 días no afectó la farmacocinética de la nicotina, la incidencia de náuseas, cefalea, vómitos, mareos, dispepsia y fatiga fue mayor con la combinación que sólo con la TRN. En este estudio, ocho de los veintidós (36%) sujetos tratados con la combinación de vareniclina y TRN abandonaron prematuramente el tratamiento a causa de eventos adversos; la tasa de abandono en el grupo tratado con TRN y placebo fue de 1 de 17 sujetos (6%). No se han estudiado la seguridad y la eficacia de CHAMPIX en combinación con otros tratamientos de cesación tabáquica. Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: Carcinogénesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad durante toda la vida en ratones CD-1 y en ratas Sprague-Dawley. No hubo evidencias de efectos carcinogénicos en los ratones a los que se les administró vareniclina mediante una sonda nasogástrica durante 2 años en dosis de hasta 20 mg/kg/día (47 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC). A las ratas se les administró vareniclina (1, 5 y 15 mg/kg/día) mediante una sonda nasogástrica durante 2 años. En las ratas macho (n=65 por sexo por grupo de dosis), la incidencia de hibernoma (tumor de la grasa marrón) aumentó con la dosis intermedia (1 tumor, 5 mg/kg/día, 23 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC) y con la dosis más alta (2 tumores, 15 mg/kg/día, 67 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC). No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación para el ser humano. No se observaron evidencias de carcinogenicidad en las ratas hembra. Mutagénesis: La vareniclina no fue genotóxica, con o sin activación metabólica, en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo de CHO/HGPRT en mamíferos y análisis de aberración citogénica in vivo en médula ósea de rata e in vitro en linfocitos humanos. Alteraciones de la fertilidad: No hubo evidencias de alteraciones de la fertilidad en las ratas Sprague-Dawley macho y hembra tratadas con succinato de vareniclina en dosis de hasta 15 mg/kg/día (67 y 36 veces, respectivamente, superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Sin embargo, se observó una reducción de la fertilidad en las crías de las ratas preñadas a las que se les administró succinato de vareniclina en una dosis oral de 15 mg/kg/día (36 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Esta reducción de la fertilidad en las crías de las ratas hembra tratadas no se observó con una dosis oral de 3 mg/kg/día (9 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Embarazo: Perfil de seguridad: Los datos disponibles no son sugerentes de un mayor riesgo de defectos congénitos mayores después de la exposición a la vareniclina en el embarazo, en comparación con las mujeres que fuman (ver Datos). Fumar durante el embarazo se asocia con riesgos maternos, fetales y neonatales. En estudios con animales, la vareniclina no produjo malformaciones mayores, pero causó una disminución del peso fetal en conejos cuando se administró durante la organogénesis, con exposiciones equivalentes a 50 veces la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos. Además, la administración de la vareniclina a ratas preñadas durante la organogénesis hasta la lactancia produce toxicidad para el desarrollo de las crías con exposiciones maternas equivalentes a 36 veces la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos [ver Datos]. El riesgo estimado de hendiduras orales se incrementa en aproximadamente un 30% en los bebés de las mujeres que fuman durante el embarazo, en comparación con las mujeres embarazadas que no fuman. El riesgo de otros defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo de la población indicada son desconocidos. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de esta droga durante el embarazo. Consideraciones clínicas: Riesgo asociado a enfermedad materna y/o embriofetal: Fumar durante el embarazo causa un mayor riesgo de hendiduras orofaciales, ruptura prematura de membranas, placenta previa, desprendimiento de la placenta, embarazo ectópico, restricción del crecimiento fetal y bajo peso al nacer, muerte fetal, parto prematuro y gestación acortada, muerte neonatal, síndrome de muerte súbita del lactante y reducción de la función pulmonar en los recién nacidos. No se sabe si dejar de fumar con CHAMPIX durante el embarazo reduce estos riesgos. Datos: Datos en humanos: Un estudio de cohorte observacional basado en la población que utiliza los registros nacionales de Dinamarca y Suecia comparó los resultados del embarazo y el parto entre las mujeres expuestas a vareniclina (N = 335, incluye 317 primeras expuestas al trimestre) con mujeres que fumaron durante el embarazo (N = 78.412) y mujeres embarazadas no fumadoras (N = 806.438). La prevalencia de malformaciones mayores, el resultado primario, fue similar en todos los grupos, incluso entre los grupos fumadores y no fumadores. La prevalencia de resultados perinatales adversos en la cohorte expuesta a vareniclina no fue mayor que en la cohorte de mujeres que fumaron, y difirió algo entre las tres cohortes. Las prevalencias de los resultados primarios y secundarios se muestran en la Tabla 14.

Las limitaciones del estudio incluyen la incapacidad de capturar malformaciones en embarazos que no resultan en un nacimiento vivo, y la clasificación errónea de los resultados y de la exposición a vareniclina o al tabaco. Otros pequeños estudios epidemiológicos de mujeres embarazadas expuestas a vareniclina no identificaron una asociación con malformaciones importantes, en consonancia con el estudio de cohorte observacional danés y sueco. Las limitaciones metodológicas de estos estudios incluyen muestras pequeñas y falta de controles adecuados. En general, los estudios disponibles definitivamente no pueden establecer o excluir ningún riesgo asociado con vareniclina durante el embarazo. Datos animales: Se administró succinato de vareniclina a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis orales de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Si bien no se produjeron anomalías fetales estructurales en ninguna de las especies, hubo toxicidad materna, caracterizada por reducción del aumento de peso corporal, y reducciones en los pesos fetales en conejos con la dosis más alta (exposiciones equivalentes a 50 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos de 1 mg, dos veces al día, en base al ABC). La reducción en el peso fetal no se produjo en conejos a 23 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC. En un estudio de desarrollo pre y postnatal, las ratas preñadas recibieron hasta 15 mg/kg/día de succinato de vareniclina oral desde la organogénesis hasta la lactancia. Se observó toxicidad materna, caracterizada por reducción del aumento de peso corporal (a dosis de 15 mg/kg/día 36 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al ABC). Se produjo una disminución en la fertilidad y un aumento del reflejo de sobresalto acústico en las crías a la más alta dosis materna de 15 mg/kg/día. Lactancia: Perfil de seguridad: No hay datos sobre la presencia de la vareniclina en la leche materna, los efectos en el infante lactante o en la producción de leche. Los estudios en animales demostraron que la vareniclina puede transferirse a las crías en período de lactancia (ver Datos). Sin embargo, como difiere la fisiología de la lactancia entre especies, los datos animales no son confiables en la predicción de los niveles de la droga en la leche materna. La falta de datos clínicos durante la lactancia imposibilita determinar el riesgo de CHAMPIX sobre un infante durante la lactancia; sin embargo, se deben considerar los beneficios de amamantar, junto con la necesidad clínica de la madre de CHAMPIX, y cualquier efecto adverso potencial en el infante lactante o de la condición materna subyacente. Si fuera necesario, el médico podrá suspender la lactancia. Datos: En un estudio de desarrollo pre y postnatal, las ratas preñadas recibieron hasta 15 mg/kg/día de succinato de vareniclina oral durante la gestación y la lactancia. Las concentraciones séricas medias de vareniclina en las crías, fueron entre un 5% y 22% de las concentraciones séricas maternas. Parto: Se desconocen los potenciales efectos de CHAMPIX sobre el trabajo de parto y el parto. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de CHAMPIX en pacientes pediátricos. CHAMPIX no se recomienda para uso en pacientes pediátricos de 16 años o menos porque no se demostró su eficacia en esta población. Se ha investigado la farmacocinética de la vareniclina en dosis únicas y múltiples en pacientes pediátricos de 12 a 17 años (inclusive) y fue aproximadamente proporcional a la dosis estudiada en el intervalo de dosis diaria de 0,5 mg a 2 mg. La exposición sistémica en estado estable en pacientes adolescentes de peso corporal > 55 kg, según lo evaluado por el ABC (0-24), fue comparable a la observada para las mismas dosis en la población adulta. Cuando se administraron 0,5 mg dos veces al día, la exposición diaria de vareniclina en estado estacionario fue en promedio más alta (aproximadamente un 40%), en pacientes adolescentes con peso corporal ≤55 kg en comparación con la observada en la población adulta. La eficacia y la seguridad de la vareniclina se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 312 pacientes de 12 a 19 años, quienes fumaban un promedio de al menos 5 cigarrillos por día durante los 30 días anteriores al reclutamiento, tuvieron una puntuación de al menos 4 en la escala de la Prueba de dependencia de nicotina de Fagerstrom y al menos un intento fallido previo de dejar de fumar. Los pacientes se estratificaron por edad (12 a 16 años, n=216 y 17 a 19 años, n=96) y por peso corporal (≤55 kg y > 55 kg). Los pacientes fueron asignados al azar a una de dos dosis de la vareniclina, ajustada por peso para proporcionar niveles plasmáticos en el rango eficaz (basado en estudios en adultos) y placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas, seguido de un período sin tratamiento de 40 semanas, junto con asesoramiento apropiado para su edad durante todo el estudio. Los resultados de este estudio mostraron que la vareniclina, en cualquiera de las dosis estudiadas, no mejoró las tasas de abstinencia continua en las semanas 9 a 12 del tratamiento en comparación con el placebo en sujetos de 12 a 19 años de edad. El perfil de seguridad de la vareniclina en este estudio fue consistente con el observado en estudios en adultos. Uso geriátrico: Un estudio farmacocinético en el cual se combinaron dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada una vez o dos veces al día a 16 voluntarios sanos, fumadores, de edad avanzada (65 a 75 años), de ambos sexos, durante 7 días consecutivos fue similar a la que se observó en voluntarios más jóvenes. No se observaron diferencias globales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los voluntarios más jóvenes y la experiencia clínica no ha identificado diferencias en términos de la respuesta de los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes, aunque no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Se sabe que la vareniclina se excreta sustancialmente por vía renal; el riesgo de desarrollar reacciones tóxicas a este fármaco es mayor en los pacientes con deterioro de la función renal. Como los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al escoger la dosis y puede ser útil monitorear la función renal (ver Posología y modo de administración, Poblaciones especiales, Pacientes con insuficiencia renal). No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver Posología y modo de administración, Poblaciones especiales). Información de asesoramiento al paciente: Se le debe indicar al paciente que debe establecer una fecha para dejar de fumar y comenzar el tratamiento con CHAMPIX una semana antes de la fecha establecida. De manera alternativa, se le debe indicar al paciente que puede comenzar a recibir la dosis de CHAMPIX y, luego, establecer una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 del tratamiento. Se debe alentar al paciente a continuar intentando dejar de fumar, aunque tenga algunas recaídas después del día fijado para dejar de fumar. Para pacientes que están seguros de que no pueden o no quieren dejar de fumar abruptamente, se debe considerar un enfoque gradual para dejar de fumar con CHAMPIX. Los pacientes deberían comenzar la dosificación de CHAMPIX y reducir el consumo de tabaco durante las primeras 12 semanas de tratamiento, luego de ese periodo dejar de fumar, y continuar el tratamiento durante 12 semanas adicionales para un total de 24 semanas. Se debe alentar a los pacientes motivados a dejar de fumar, pero que no hayan

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente, dentro de un intervalo de 15° C a 30° C.

Sobredosificación.

En casos de sobredosis, se deben instituir las medidas de apoyo habituales que sean necesarias. Se demostró que la vareniclina se dializa en los pacientes con nefropatía terminal (ver propiedades farmacologicas, Farmacocinética, Farmacocinética en poblaciones especiales). Sin embargo, no hay experiencia con la hemodiálisis en los casos de sobredosis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/ 4658-7777.

Presentación.

CHAMPIX se presenta en envases que contienen 11 comprimidos recubiertos de 0,5 mg y 42 comprimidos recubiertos de 1 mg; 11 comprimidos recubiertos de 0,5 mg y 154 comprimidos recubiertos de 1 mg. CHAMPIX se presenta en envases que contienen 56 comprimidos recubiertos de 1 mg.

Revisión.

Ago 2019 LPD: 22/Febrero/2019.