CellCept® Inyectable

ROCHE

Micofenolato mofetil.

Inmunosupresor, inhibidor de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa.

Composición.

Cada vial contiene como principio activo micofenolato mofetil 500,00 mg, en un excipiente compuesto por polisorbato 80: 25,00 mg, ácido cítrico 5,00 mg y cloruro sódico c.s.p. pH = 3,4. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. se presenta en forma de liofilizado estéril, de color blanco o blanquecino, para infusión. Tras la reconstitución con solución glucosada al 5%, la solución de micofenolato mofetil tiene un color ligeramente amarillento.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El micofenolato mofetil es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina no incorporándose al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de IMPDH parece estar relacionado con la capacidad del MPA de mimetizar estructuralmente tanto al cofactor dinucleótido nicotinamida adenina como la molécula de agua catalítica. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5'-monofosfato, que es el paso comprometido en la biosíntesis de novo de nucleótidos de guanosina. El MPA tiene efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células, ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas. Estudios clínicos de eficacia: CellCept se ha administrado en combinación con los siguientes agentes en los ensayos clínicos para la prevención de episodios de rechazo renal, cardíaco y hepático: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. CellCept también se ha administrado asociado con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento de episodios de rechazo refractarios renales. Antes del tratamiento con CellCept, los pacientes pueden también haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. CellCept se ha utilizado además en ensayos clínicos junto con daclizumab y tacrolimus. Prevención del rechazo de órganos: Adultos: La seguridad y la eficacia de CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo de órganos fueron evaluadas en pacientes con trasplante renal, en tres ensayos aleatorios doble-ciego multicéntricos, y en dos ensayos doble-ciego, aleatorizados, multicéntricos (uno en pacientes cardíacos y otro en hepáticos). Niños: La seguridad, la farmacocinética y la eficacia de CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo de órganos en pacientes pediátricos con trasplante renal se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico en 100 pacientes (3 meses a 18 años de edad). Trasplante renal: Adultos: Los tres estudios compararon dos niveles de dosis de CellCept oral (1 g dos veces por día y 1,5 g dos veces por día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administra en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios agudos de rechazo. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que experimentó el fracaso del tratamiento en los primeros 6 meses después del trasplante (definido como el rechazo agudo confirmado por biopsia en el tratamiento o la ocurrencia de muerte, pérdida del injerto o la terminación temprana del estudio por cualquier razón sin rechazo por biopsia previa). CellCept se estudió en los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) inducción con globulina antitimocítica / MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroides, (2) MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroides, y (3) MMF o placebo / ciclosporina / corticosteroides. CellCept, en combinación con corticosteroides y ciclosporina redujo (estadísticamente significativo a nivel < 0,05) la incidencia de fracaso del tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. La Tabla 1 resume los resultados de estos estudios. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos por ocurrencia de muerte o pérdida del injerto, y la incidencia acumulada de pérdida del injerto y deceso del paciente se resumen por separado. En aquéllos que dejaron el tratamiento antes de tiempo no se realizó seguimiento para evaluar la aparición de rechazo agudo después de la terminación. Discontinuaron más pacientes tratados con CellCept (sin rechazo previamente demostrado por biopsia, muerte o pérdida del injerto) que los que lo hicieron en los grupos de control, con la tasa más alta en el grupo que recibió CellCept 3 g/día. Por lo tanto, las tasas de rechazo agudo pueden ser subestimadas, especialmente en el grupo que recibió CellCept 3 g / día.

La incidencia acumulada de pérdida del injerto y muerte del paciente a los 12 meses se presentan en Tabla 2. No se estableció ninguna ventaja de CellCept con respecto a la pérdida del injerto y muerte del paciente. Numéricamente, los pacientes tratados con CellCept 2 g/día y 3 g/día experimentaron un mejor resultado que los controles en los tres estudios; aquéllos a los que se administró CellCept 2 g/día lograron un mejor resultado que los que recibieron CellCept 3 g/día en dos de los tres estudios. Se encontró que los pacientes en todos los grupos de tratamiento que interrumpieron el tratamiento en forma prematura tuvieron malos resultados con respecto a la pérdida del injerto y muerte del paciente a 1 año.

Niños y adolescentes (3 meses a 18 años de edad): Un ensayo abierto de seguridad, farmacocinética y eficacia de CellCept en polvo para suspensión oral en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la prevención del rechazo del aloinjerto renal se realizó en 100 pacientes pediátricos (de 3 meses a 18 años) en Centros de los EE.UU. (9), Europa (5) y Australia (1). CellCept se dosificó a 600 mg/m2 dos veces por día (hasta 1 g dos veces por día) en todos los grupos de edad. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes que experimentó un episodio de rechazo agudo en los primeros 6 meses después del trasplante. La tasa de rechazo comprobado por biopsia fue similar en todos los grupos de edad (de 3 meses a < 6 años, 6 años a < 12 años, 12 años a 18 años). La tasa de rechazo confirmado por biopsia en general a los 6 meses fue comparable a los adultos. La incidencia combinada de pérdida del injerto (5%) y muerte del paciente (2%) a los 12 meses después del trasplante fue semejante a la observada en pacientes adultos con trasplante renal. Trasplante cardiaco: Un estudio doble-ciego, de grupos paralelos comparativo aleatorizado, multicéntrico se realizó en los receptores de trasplantes cardíacos primarios. El número total de pacientes incluidos fue de 650; 72 no recibieron el medicamento del estudio y 578 fueron tratados con él. Se administró CellCept 1,5 g dos veces por día (n = 289) o azatioprina 1,5 a 3 mg / kg / día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Las dos variables de eficacia primaria fueron: (1) la proporción de pacientes que, después del trasplante, tenían al menos un rechazo comprobado por biopsia endomiocárdica con compromiso hemodinámico, o que fueron retrasplantados o murieron, dentro de los primeros 6 meses, y (2) la proporción de los pacientes que fallecieron o fueron trasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos por la aparición de rechazo de aloinjertos durante 6 meses y por muerte durante 1 año. Rechazo: No se estableció ninguna diferencia entre CellCept y azatioprina (AZA) con respecto al rechazo comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, tal como se presenta en Tabla 3.

Sobrevida: En los pacientes incorporados, no se registraron diferencias estadísticamente significativas para la muerte y el retrasplante entre los asignados al azar a MMF y a AZA. En aquéllos que recibieron el medicamento del estudio, el límite inferior del intervalo de confianza del 97,5% de la diferencia de la muerte y retrasplante fue de 0,9 a 1 año, lo que indica que el MMF fue superior a AZA en estos pacientes, tal como se presenta en Tabla 4.

Trasplante hepático: Un estudio doble-ciego, de grupos paralelos comparativo aleatorizado, multicéntrico en pacientes trasplantados hepáticos primarios se llevó a cabo en 16 Centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incorporados fue 565 y 564 fueron tratados con el medicamento del estudio. Los pacientes o bien recibieron CellCept 1 g dos veces por día por vía intravenosa durante un máximo de 14 días, seguido de CellCept 1,5 g dos veces por vía oral o bien azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía intravenosa seguido de azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Las dos variables principales fueron: (1) la proporción de pacientes que experimentaron, en los primeros 6 meses postrasplante, uno o más episodios de rechazo comprobados por biopsia y tratados o muerte / retrasplante, y (2) la proporción de pacientes que sufrieron pérdida del injerto (muerte / retrasplante) durante los primeros 12 meses postrasplante. Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente fueron seguidos por ocurrencia de rechazo del aloinjerto y por pérdida del injerto (muerte / retrasplante) durante 1 año. Resultados: En los análisis primarios (intento de tratamiento) CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a la azatioprina para la prevención del rechazo agudo (p = 0,025) y equivalente a la azatioprina para la sobrevida.

Tratamiento del rechazo de órganos refractario: Se realizó un estudio comparativo aleatorizado abierto de MMF 3 g por día contra los corticosteroides por vía intravenosa en 150 receptores de trasplante renal con rechazo celular refractario agudo de aloinjertos. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que seguían con vida con un injerto funcional a los 6 meses después del ingreso al estudio. Resultados: La incidencia de pérdida del injerto en el grupo control fue inesperadamente baja y el análisis primario, basado en la prueba de razón de probabilidad secuencial mostró una tendencia hacia una mejor sobrevida del injerto en el grupo MMF (p = 0,081). Un análisis secundario, utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustado para el monitoreo secuencial) sugirió una reducción del 45% en la incidencia de pérdida del injerto o de muerte a los 6 meses después de la entrada en el estudio en el grupo de MMF (p = 0,062).

Propiedades farmacocinéticas: Equivalencia de formas farmacéuticas orales: Se ha evaluado la bioequivalencia de las formas farmacéuticas orales de CellCept. Dos comprimidos de 500 mg han demostrado ser bioequivalentes a cuatro cápsulas de 250 mg. Del mismo modo, 1g/5 ml de CellCept polvo reconstituido para suspensión oral es bioequivalente a cuatro cápsulas de 250 mg (véase Dosificación). Distribución: Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6 - 12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces por día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante. El MPA, en concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97%. Biotransformación: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia). Eliminación: La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable ( < 1 % de la dosis). Después de la administración por vía oral de micofenolato mofetil radiomarcado, la recuperación de la dosis es completa. Un 93 % se recupera en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG. El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis en las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, en concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG ( > 100 mg/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el ABC del MPA (ver Sobredosificación). La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada con resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores vinculados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos. En el postoperatorio inmediato ( < 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen valores medios del ABC del MPA aproximadamente un 30 % más bajos y una Cmáx alrededor de un 40 % menor que en el período postoperatorio tardío (3 - 6 meses posteriores al trasplante). Tras la administración i.v. de 1 g de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. a la velocidad de infusión recomendada, el ABC del MPA en el postrasplante inmediato es comparable al observado tras la toma oral de 1 g de CellCept, dos veces por día. Los valores del ABC del MPA en los pacientes sometidos a trasplante hepático, que fueron tratados con 1 g de CellCept, dos veces al día, por vía intravenosa, seguida de la administración de 1,5 g de CellCept, dos veces al día, por vía oral son similares a los encontrados en los pacientes con trasplante renal a lo que se les ha administrado 1 g de CellCept dos veces al día. Farmacocinética en poblaciones especiales: Niños y adolescentes ≤ 18 años): Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 55 pacientes pediátricos con trasplante renal (de entre 1 a 18 años de edad) tratados 2 veces por día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetil administrados por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del ABC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de CellCept 2 veces por día, en los períodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del ABC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los períodos post-trasplante inicial y tardío. Pacientes de edad avanzada (≥ de 65 años): No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de CellCept en esta población. Pacientes con insuficiencia renal: En un ensayo con dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mL•min-1•1,73 m-2), el valor medio del ABC para el MPA plasmático fue de un 28 - 75% superior que para individuos sanos normales o en aquéllos con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del ABC del MPAG después de una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3 - 6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetil en insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con esta patología. Retraso de la función renal del injerto: En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del ABC(0 - 12) del MPA fue comparable al observado en aquéllos sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del ABC (0 - 12) del MPAG fue 2 - 3 veces superior al de los trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de CellCept. Pacientes con insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la afección concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio del compromiso biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente. Anticonceptivos orales: La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio alterada por la coadministración con CellCept (véase Interacciones). En un ensayo realizado en 18 mujeres (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban en forma simultánea CellCept (1 g, dos veces por día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de CellCept sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se modificaron significativamente. Datos preclínicos sobre seguridad: En modelos experimentales, el micofenolato mofetil no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2- 3 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) registrada en aquéllos sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día. Dos estudios de genotoxicidad (ensayos in vitro de linfoma de ratón e in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetil tenía potencial para causar aberración cromosómica a niveles de dosis gravemente citotóxicos. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes (ensayo de mutación bacteriana, de conversión génica mitótica en levadura o de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino). El micofenolato mofetil no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho con dosis orales de hasta 20 mg•kg-1•día-1. La exposición sistémica a esta dosis representa 2 - 3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg•kg-1•día-1 causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente. En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 mg•kg-1•día-1 (incluyendo anoftalmía, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg•kg-1•día-1 (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco (véase Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia). Los sistemas hematopoyético y linfático fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetil en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se notaron reacciones gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, con la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se registraron síntomas gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetil parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (véase Reacciones adversas).

Indicaciones.

CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. está indicado como profilaxis del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante renal o hepático. La administración i.v. de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. constituye una vía alternativa a los comprimidos y cápsulas, recomendable para los pacientes que no pueden tomar oralmente este preparado. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

Dosificación.

El tratamiento con CellCept debe ser iniciado y proseguido por especialistas debidamente experimentados en trasplantes. La dosis inicial de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. debe administrarse dentro de las 24 horas siguientes al trasplante. La duración de la administración i.v. no debe sobrepasar los 14 días. Se recomienda una dosis de 1 g dos veces por día (dosis diaria de 2 g), en asociación con ciclosporina y corticosteroides. La medicación por vía oral debe iniciarse tan pronto como los pacientes la toleren. Una vez reconstituido y diluido en una concentración de 6 mg/ml, CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. debe administrarse en infusión i.v. lenta superior a 2 horas, bien en vena periférica o en vena central). Atención: CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. no debe administrarse en inyección i.v. rápida o en bolo. Pautas posológicas especiales: En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/l), debe suspenderse la administración de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. o reducirse la dosis. Empleo en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), deben evitarse dosis superiores a 1 g, dos veces por día, fuera del postrasplante inmediato. A estos pacientes se los debe mantener en estrecha observación. No son necesarios ajustes posológicos en aquellos con retardo funcional del injerto tras la operación. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante hepático con insuficiencia renal crónica grave. Uso en trasplante renal: La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces por día (dosis diaria total = 2 g). Aunque se utilizó una dosis de 1,5 g administrada dos veces al día (dosis diaria de 3 g) en los ensayos clínicos y ha demostrado ser segura y eficaz, no podría establecerse una ventaja de eficacia en pacientes con trasplante renal. Los pacientes que recibieron 2 g/día de CellCept mostraron un mejor perfil de seguridad global en comparación con aquellos que recibieron 3 g/día de CellCept. Uso en trasplante hepático: La dosis recomendada de CellCept para su infusión en pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1 g administrados 2 veces al día (dosis total diaria = 2 g). Se debe continuar la administración de CellCept IV durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente se comenzará con CellCept oral, tan pronto como esta formulación sea tolerada. La dosis oral de CellCept recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces por día (dosis total diaria = 3 g). Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos. No se dispone de datos farmacocinéticos sobre trasplantes renales en pediatría con CellCept para infusión. No hay datos farmacocinéticos disponibles posteriores a trasplante hepático en niños. Ancianos (≥ 65 años): La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada sometidos a trasplante renal o hepático es de 1 g administrado dos veces por día. Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave: Los pacientes trasplantados renales con enfermedad grave del parénquima hepático no precisan ajuste de dosis. Tratamiento durante los episodios de rechazo: El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetil. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado. Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento: Dado que se han observado efectos teratogénicos del micofenolato mofetilo en ratas y conejos, evítese el contacto directo con la piel o membranas mucosas, tanto del polvo seco como de las soluciones preparadas de CellCept 500 mg Viales con polvo para solución para infusión i.v. En caso de contacto, se debe lavar la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos se deben lavar con agua corriente. Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración.

Contraindicaciones.

Se han descripto reacciones alérgicas a CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetil o al ácido micofenólico. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. está contraindicado asimismo en los pacientes alérgicos al polisorbato 80. CellCept está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratogénico (véase Precauciones, Embarazo y lactancia). No se debe comenzar el tratamiento con CellCept en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para prevenir el uso accidental en el embarazo (véase Precauciones, Embarazo y lactancia). CellCept está contraindicado en mujeres en período de lactancia (véase Embarazo y lactancia). CellCept está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos (véase Precauciones, Embarazo y lactancia). Para información sobre su uso durante el embarazo así como las medidas contraceptivas a adoptar véase Embarazo y lactancia.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos: Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado, además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (véase Precauciones). El perfil de reacciones adversas, asociado con la administración de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v., ha mostrado ser similar al observado tras la administración oral. El perfil de seguridad de CellCept en pacientes tratados por rechazo refractario del trasplante renal fue similar al observado en tres ensayos controlados para la prevención del injerto renal a dosis de 3 g por día. Predominaron eventos adversos como diarrea y leucopenia, seguido por anemia, náuseas, dolor abdominal, sepsis y vómitos, y dispepsia, los cuales fueron reportados en mayor frecuencia por pacientes que recibían CellCept en comparación con aquellos a los que se administró corticosteroides intravenosos. Neoplasias malignas: Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyen CellCept tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (véase Precauciones). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de los pacientes que recibían CellCept (2 g o 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se registraron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1 %. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años. Infecciones oportunistas: Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (véase Precauciones). Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con CellCept (2 g o 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron cándida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %. Pacientes pediátricos (niños y adolescentes entre 3 meses y 18 años): El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con la droga en los ensayos clínicos sobre 100 pacientes pediátricos de entre 3 meses y 18 años de edad a los que se administró 600 mg/m2 de micofenolato mofetil oral dos veces por día, fueron generalmente similares a aquellas observadas en pacientes adultos a los cuales se le administró 1 g CellCept dos veces por día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos vinculados con el tratamiento ocurrieron con una frecuencia ≥ 10 % en niños y fue más frecuente en la población pediátrica, particularmente en niños menores de los 6 años de edad, cuando la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue comparada con los adultos: diarrea, leucopenia, sepsis, infección, anemia. Pacientes ancianos (≥65 años): Los pacientes ancianos (≥65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los que reciben CellCept como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes. Otras reacciones adversas: Los siguientes datos se refieren a la experiencia en seguridad de CellCept oral en pacientes sometidos a trasplante renal. Los datos correspondientes a los pacientes sometidos a trasplante hepático se han obtenido tras la administración intravenosa de CellCept hasta un máximo de 14 días, seguida de administración oral. En la Tabla 7 se indican las reacciones adversas, probable o posiblemente relacionadas con CellCept, notificadas en ≥ 1/10 y en ≥1/100 a < 1/10 de los pacientes tratados con CellCept en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g) y hepático. Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia usando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000), no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En los tres ensayos controlados de prevención del rechazo del trasplante renal, los pacientes que recibieron 2 g diarios de CellCept mostraron un mejor perfil de seguridad global que aquellos a los que se administró 3 g de CellCept. Las reacciones adversas atribuibles a la infusión venosa periférica fueron flebitis y trombosis, los cuales se observaron en el 4% de los pacientes tratados con CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. Experiencia postcomercialización: Los tipos de reacciones adversas al fármaco, notificadas tras la comercialización de CellCept, son similares a las observadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describen reacciones adversas adicionales, informadas tras la comercialización, con las frecuencias correspondientes, si se conocen, dentro de paréntesis. Trastornos gastrointestinales: Hiperplasia gingival (≥1/100 a < 1/10), colitis (incluida la colitis por citomegalovirus) (≥1/100 a < 1/10), pancreatitis (≥1/100 a < 1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales. Infecciones: Infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociados con el virus BK. Esta infección puede relacionarse con resultados graves, llevando en ocasiones a la pérdida del injerto renal. Se han reportado casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) vinculadas con el virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido CellCept. Los casos informados generalmente tenían factores de riesgo para PML, incluyendo terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. Se ha comunicado agranulocitosis (≥1/1000 a < 1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con CellCept (véase Precauciones). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con CellCept, algunos de los cuales han provocado la muerte. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) e hipogamaglobulinemia en pacientes tratados con CellCept en combinación con otros agentes inmunosupresores (véase Precauciones). En pacientes tratados con CellCept se han observado casos aislados de morfología anormal de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre, estas modificaciones pueden mostrar una "desviación a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos como los tratados con CellCept. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Trastornos congénitos: En etapa poscomercialización, se reportaron malformaciones congénitas, incluyendo malformaciones múltiples, en los hijos de pacientes expuestos a CellCept, en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo, (véase Precauciones, Embarazo y lactancia). Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: Se han informado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestos a micofenolato mofetil, principalmente en el primer trimestre (véase Precauciones, Embarazo y lactancia). Trastornos del sistema inmune: Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes en tratamiento con CellCept en combinación con otros inmunosupresores (frecuencia no conocida). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con CellCept en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida). Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de CellCept al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Neoplasmas: Al igual que en el tratamiento inmunosupresor con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades malignas, en especial de la piel. Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando prendas de vest

ir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección. Infecciones: Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido CellCept, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver Reacciones adversas). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada con el virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) vinculada con el virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que puede dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente. Los médicos deben tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos. Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociados con el virus JC, a veces fatales, han sido reportados en pacientes tratados con CellCept. Los casos reportados generalmente tenían factores de riesgo para LMP, incluyendo terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. En los inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informan síntomas neurológicos. La consulta con un neurólogo debe considerarse como clínicamente indicada. Se ha observado nefropatía asociada con el virus BK durante el uso de CellCept en pacientes post trasplante renal. Esta infección puede relacionarse con resultados graves, en ocasiones lleva a la pérdida del injerto renal. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de nefropatía asociada con el virus BK. Se debe considerar la reducción de la inmunosupresión para los pacientes que desarrollan evidencia de nefropatía vinculada con el virus BK. En los pacientes que reciben CellCept en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogamaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de CellCept por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con CellCept, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogamaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B. Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron CellCept en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de CellCept por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogamaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (véase Reacciones adversas). Se recomienda que se monitorice a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea. A los pacientes medicados con CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. se los debe mantener bajo vigilancia, para poder detectar una posible neutropenia. Su desarrollo puede estar relacionado con CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v., otras medicaciones simultáneas, infecciones víricas o alguna combinación de estos factores. Sangre y sistema inmunológico: En pacientes tratados con CellCept en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cual el micofenolato mofetil induce AEP; la contribución relativa de otros inmunosupresores y sus combinaciones en un régimen de inmunosupresión es también desconocida. La AEP se puede resolver mediante reducción de la dosis o interrumpiendo el tratamiento con CellCept. Cualquier cambio en el tratamiento con CellCept, debe llevarse a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver Reacciones adversas). En los pacientes con trasplante, sin embargo, una inmunosupresión reducida puede colocar el injerto en riesgo. Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con CellCept que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea. En los pacientes tratados con CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. En particular, los pacientes que reciben CellCept deben ser monitorizados para la neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con CellCept, medicaciones concomitantes, infección viral o alguna combinación de estas causas (ver Pautas posológicas especiales). Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/l), debe interrumpirse la administración de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. o finalizar el tratamiento y observar estrechamente a los pacientes. Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con CellCept las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (véase Interacciones). Se debe considerar la vacunación contra la gripe, en cuyo caso, el médico deberá tener en cuenta las directivas nacionales. Gastrointestinal: El tratamiento con CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. se ha asociado con un aumento de la incidencia de reacciones adversas del aparato digestivo, incluidos algunos casos aislados de úlcera, hemorragia y perforación gastrointestinal. Su administración debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo. CellCept es un inhibidor de la inosina monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), por lo que debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller. Interacciones: Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de los regímenes que incluyan inmunosupresores, que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Teniendo en cuenta la reducción significativa de ABC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática exige precaución, dada la posibilidad de que disminuyan los niveles plasmáticos y la eficacia de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. Se recomienda no administrar a la vez CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. y azatioprina, ya que ambos tienen el potencial de causar supresión de la médula ósea y su uso concomitante no ha sido estudiado. Con la administración i.v. de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. cabe anticipar cierto grado de recirculación enterohepática. No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato mofetil en combinación con tacrolimus o sirolimus (véase también Interacciones). Poblaciones especiales: Los pacientes ancianos pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos, como ciertas infecciones (incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes (véase Reacciones adversas). Cellcept está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia (véase Precauciones y Embarazo y Lactancia). Debe evitarse la administración de dosis superiores a 1 g dos veces por día a pacientes con trasplante renal e insuficiencia renal crónica grave (véase Propiedades farmacocinéticas y Pautas posológicas especiales). No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes trasplantados con retraso en la función del injerto renal, pero los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente (véase Propiedades farmacocinéticas y Pautas posológicas especiales). No hay datos disponibles para aquellos con trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal grave. Efectos teratogénicos: Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 45-49%) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23-27%) después de la exposición al MMF durante el embarazo. Por lo tanto, CellCept está contraindicado en el embarazo, a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo del trasplante. Los pacientes mujeres y hombres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en Embarazo y lactancia (p. ej. métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con CellCept. El médico debe asegurar que las mujeres y hombres que toman micofenolato son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo. Anticoncepción (véase Precauciones y Embarazo y lactancia). Dado el potencial genotóxico y teratogénico de CellCept, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos confiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar con CellCept, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (véase Interacciones). Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. El uso de preservativo aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones en los que se ha realizado una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de CellCept. Precauciones adicionales: Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con micofenolato o al menos durante las 6 semanas siguientes a su interrupción. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento con micofenolato o durante los 90 días siguientes a su suspensión. Embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres: CellCept está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces. Dado el potencial genotóxico y teratogénico de CellCept, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos confiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar con CellCept, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (véase Interacciones). Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpirlo. El uso de preservativo aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones en los que se ha realizado una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de CellCept. Embarazo: CellCept está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos (véase Contraindicaciones). No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (véase Contraindicaciones). Antes del inicio del tratamiento, los pacientes femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de las malformaciones congénitas y deben ser asesorados sobre la prevención del embarazo y la planificación. Antes de comenzar la terapia con Cellcept, las pacientes en edad fértil se deben realizar una prueba de embarazo para descartar la exposición accidental del embrión a micofenolato. Se recomienda tener dos sueros negativos o pruebas de embarazo en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI / ml; la segunda prueba debe ser realizada 8-10 días después de la primera e inmediatamente antes de comenzar la terapia con Cellcept. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clínicamente (p.ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben discutir con el paciente. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente con su médico en caso de quedar embarazadas. En etapa poscomercialización, se han notificado casos de malformaciones congénitas, incluyendo malformaciones múltiples, en hijos de pacientes tratadas durante el embarazo con CellCept en combinación con otros inmunosupresores. Las siguientes malformaciones fueron informadas con mayor frecuencia: Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia e hipertelorismo de las órbitas. Anomalías del oído (por ejemplo, de forma anormal o ausencia de oído externo/medio) y los ojos (por ejemplo, coloboma, microftalmia); atresia del conducto auditivo externo. Malformaciones de los dedos (por ejemplo, polidactilia, sindactilia, braquidactilia). Anomalías cardíacas como fibrilación ventricular y defectos septales; cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular. Malformaciones esofágicas (por ejemplo, atresia esofágica). Anomalías renales. Malformaciones del sistema nervioso (como espina bífida). Quiste congénito de plexo coroideo. Agenesia del septum pellucidum. Agenesia de nervio olfatorio. Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo. En la literatura médica, se han comunicado malformaciones en niños provenientes de embarazos expuestos a micofenolato mofetil en el 23% al 27% de los nacimientos vivos. En comparación, el riesgo de malformaciones se estima en aproximadamente 2% de los nacimientos vivos en la población global y en aproximadamente 4 a 5% en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos de micofenolato mofetil. Se comunicaron también casos de aborto espontáneo en pacientes expuestos a micofenolato mofetil, principalmente en el primer trimestre. En la literatura médica, el riesgo se ha informado en el 45 al 49% después de la exposición al micofenolato mofetil, en comparación con una tasa reportada entre el 12 y el 33% en los pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con otros inmunosupresores. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia: Los estudios realizados en ratas han demostrado que el micofenolato mofetil se excreta con la leche. No se sabe si este fármaco pasa también a la leche humana. CellCept está contraindicado en mujeres durante el período de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetil en niños lactantes (véase Contraindicaciones). Uso pediátrico: Véase Dosificación y Farmacocinética en situaciones clínicas especiales. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.

Interacciones.

Los estudios de interacciones se han realizado únicamente en adultos. Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas tras la administración de micofenolato mofetil con aciclovir que cuando se administra aciclovir solo. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que los dos fármacos, o sus profármacos, por ejemplo valaciclovir, compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos. Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (PPIs): Se ha observado una disminución de la exposición al ácido micofenólico (MPA) cuando se administraron antiácidos, como los hidróxidos de magnesio y aluminio, y PPIs, incluyendo lansoprazol y pantoprazol junto con CellCept. Cuando se compararon las tasas de pérdida del injerto entre pacientes tratados con CellCept y PPIs vs. pacientes tratados con CellCept sin PPIs, no se notaron diferencias significativas. Estos datos dieron soporte a la extrapolación de este hallazgo a todos los antiácidos, ya que la reducción de la exposición cuando CellCept fue coadministrado con hidróxidos de magnesio y aluminio fue considerablemente más baja que cuando CellCept fue coadministrado con PPIs. Colestiramina: Tras la administración oral de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetil a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces por día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el ABC del MPA. Se deberá tener precaución cuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept. Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática: Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept. Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimentó variaciones tras la administración de micofenolato mofetil. Sin embargo, si cesa la administración concomitante con ciclosporina, es previsible un aumento del ABC del MPA en torno al 30%. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50% en pacientes con trasplante renal tratados con CellCept y CsA, comparado con aquellos que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de CellCept (véase también Precauciones). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA. Ganciclovir: Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de CellCept (véase Dosificación) y de ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) dé lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de CellCept. Se debería considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con CellCept y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir. Telmisartán: La administración concomitante de telmisartán y CellCept dio lugar a una reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones del MPA. Telmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida de injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman CellCept con o sin telmisartán como medicación simultánea. Anticonceptivos orales: La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en grado clínicamente relevante con la coadministración de CellCept (véase además Propiedades farmacocinéticas). Rifampicina: En pacientes no tratados con ciclosporina, la coadministración de CellCept y rifampicina originó una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (ABC0-12h). Por lo tanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de CellCept en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina en forma concomitante. Sevelamer: La administración concomitante de CellCept con sevelamer disminuyó la Cmáx del MPA y del ABC0-12 en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej.: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar CellCept al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato sólo existen datos de CellCept con sevelamer. Tacrolimus: En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con CellCept y tacrolimus, el ABC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados en forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Un hallazgo similar se observó en un estudio reciente en receptores de trasplante renal. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el ABC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de CellCept (1,5 g dos veces al día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en los trasplantados renales, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por CellCept (véase además Precauciones). Los antibióticos que eliminen la bacteria productora de b-glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, las clases antibióticas aminoglucósido, cefalosporina, fluoroquinolona y penicilina) pueden interferir con la recirculación enterohepática de MPAG/MPA, lo que conduce a la reducción de la exposición sistémica de MPA (véase Precauciones, Interacciones). Se encuentra disponible información relacionada con los siguientes anticuerpos: Ciprofloxacina y amoxicilina más ácido clavulánico: En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de su suspensión. Un cambio en la dosis inicial puede no modificar la exposición global a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, en general no será necesario realizar un cambio en la dosis de CellCept. No obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se administre la combinación y durante un corto período tras la suspensión del tratamiento antibiótico. Norfloxacina y metronidazol: No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante separada de CellCept con norfloxacina o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacina y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de CellCept. Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA. Otras interacciones: Tras la administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetil en el mono, se triplica el valor de ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular. Vacunas de organismos vivos: Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida. Véase también Precauciones.

Incompatibilidades.

CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. es incompatible con otras soluciones para infusión intravenosa, excepto con solución glucosada. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. no debe mezclarse o administrarse por el mismo catéter de infusión junto con otros medicamentos o asociaciones medicamentosas i.v.

Conservación.

El polvo para infusión de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. debe conservarse a temperatura inferior a 30° C y utilizarse antes de la fecha de vencimiento, indicada en el envase. La solución reconstituida y la solución para infusión de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. deben conservarse a 15-30° C. Si la solución para infusión no se prepara inmediatamente antes de la administración, ésta debe iniciarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución y la dilución del medicamento. Naturaleza y contenido del envase: Viales de vidrio transparente tipo I de 20 ml con tapón de caucho butílico gris y precinto de aluminio con tapa flip-off de plástico de fácil apertura. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. está disponible en envases de 4 viales. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Preparación de la solución para infusión (6 mg/ml): CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. no contiene conservantes antibacterianos; por tanto, la reconstitución y dilución del producto debe realizarse bajo condiciones asépticas. CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. debe prepararse en dos pasos: el primer lugar reconstituir con una solución para infusión intravenosa de glucosa al 5 % y el segundo lugar diluir con una solución para infusión intravenosa de glucosa al 5 %. A continuación se da una descripción detallada de la preparación: Paso 1: Se reconstituye el contenido de cada vial inyectando 14 ml de solución glucosada al 5%. Dos viales de inyección i.v. de CellCept se utilizan para la preparación de cada dosis de 1 g, se necesitan tres viales para cada dosis 1,5 g. Se agita suavemente el vial para disolver el medicamento. Se efectúa un control visual de la solución resultante, ligeramente amarilla, para determinar si presenta partículas en suspensión o decoloración. Si éstas se detectan, debe desecharse el vial. Paso 2: Se subdiluye el contenido de los dos viales reconstituidos con 140 ml de solución glucosada al 5% hasta un volumen total de 168 ml y un concentración final de 6 mg de micofenolato mofetil por ml. Se efectúa un control visual de la solución para determinar si presenta partículas en suspensión o decoloración. Si éstas se detectan, debe desecharse la solución. Solución reconstituida y solución para infusión: Si la solución para infusión no se prepara inmediatamente antes de la administración, ésta debe iniciarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución y la dilución del medicamento. Mantener las soluciones entre 15 y 30°C. Dado que el micofenolato mofetil ha sido teratógeno, ha de evitarse el contacto directo de las soluciones preparadas de CellCept 500 mg viales con polvo para solución para infusión i.v. con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua corriente. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetil en ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización. En muchos de estos casos, no se informaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis donde estas se manifestaron, las mismas estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento. Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetil posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (véase Precauciones). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de CellCept (véase Precauciones). No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG ( > 100 mg / ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 654-6648 - 658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100 /2200 Interno 6217.

Presentación.

Viales de 500 mg: Envase con 4.

Revisión.

Enero 2016. Aprobación: 20/04/2016. Disp. ANMAT N° 4.353 (RI+EMA+CDS:12.0C).

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