CellCept^®

ROCHE

Micofenolato mofetil.

Agente inmunosupresor selectivo.

Composición.

Cada cápsula dura contiene 250 mg de micofenolato mofetil, en un excipiente compuesto por almidón pregelatinizado 29,76 mg, croscarmelosa sódica 11,90 mg, povidona K-90: 5,95 mg y estearato de magnesio 4,50 mg. Cada comprimido recubierto contiene 500 mg de micofenolato mofetil, en un excipiente compuesto por celulosa microcristalina 244 mg, croscarmelosa sódica 32,50 mg, povidona K-90: 24,40 mg, estearato de magnesio 12,20 mg y Opadry Lavender Y-510272-A: 24 mg.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: L04AA06. Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor selectivo. Mecanismo de acción: El micofenolato mofetil es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina no incorporándose al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de IMPDH parece estar relacionado con la capacidad del MPA de mimetizar estructuralmente tanto al cofactor dinucleótido nicotinamida adenina como la molécula de agua catalítica. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5'-monofosfato, que es el paso comprometido en la biosíntesis de novo de nucleótidos de guanosina. El MPA tiene efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células, ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas. Estudios clínicos de eficacia: CellCept se ha administrado en combinación con los siguientes agentes en los ensayos clínicos para la prevención de episodios de rechazo renal, cardíaco y hepático: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. CellCept también se ha administrado asociado con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento de episodios de rechazo refractarios renales. Antes del tratamiento con CellCept, los pacientes pueden también haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. CellCept se ha utilizado además en ensayos clínicos junto con daclizumab y tacrolimus. Prevención del rechazo de órganos: Adultos: La seguridad y la eficacia de CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo de órganos fueron evaluadas en pacientes con trasplante renal, en tres ensayos aleatorios doble-ciego multicéntricos, y en dos ensayos doble-ciego, aleatorizados, multicéntricos (uno en pacientes cardíacos y otro en hepáticos). Niños: La seguridad, la farmacocinética y la eficacia de CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo de órganos en pacientes pediátricos con trasplante renal se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico en 100 pacientes (3 meses a 18 años de edad). Trasplante renal: Adultos: Los tres estudios compararon dos niveles de dosis de CellCept oral (1 g dos veces por día y 1,5 g dos veces por día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administra en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios agudos de rechazo. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que experimentó el fracaso del tratamiento en los primeros 6 meses después del trasplante (definido como el rechazo agudo confirmado por biopsia en el tratamiento o la ocurrencia de muerte, pérdida del injerto o la terminación temprana del estudio por cualquier razón sin rechazo por biopsia previa). CellCept se estudió en los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) inducción con globulina antitimocítica / MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroides, (2) MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroides, y (3) MMF o placebo / ciclosporina / corticosteroides. CellCept, en combinación con corticosteroides y ciclosporina redujo (estadísticamente significativo a nivel < 0,05) la incidencia de fracaso del tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. La Tabla 1 resume los resultados de estos estudios. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos por ocurrencia de muerte o pérdida del injerto, y la incidencia acumulada de pérdida del injerto y deceso del paciente se resumen por separado. En aquéllos que dejaron el tratamiento antes de tiempo no se realizó seguimiento para evaluar la aparición de rechazo agudo después de la terminación. Discontinuaron más pacientes tratados con CellCept (sin rechazo previamente demostrado por biopsia, muerte o pérdida del injerto) que los que lo hicieron en los grupos de control, con la tasa más alta en el grupo que recibió CellCept 3 g/día. Por lo tanto, las tasas de rechazo agudo pueden ser subestimadas, especialmente en el grupo que recibió CellCept 3 g / día.

La incidencia acumulada de pérdida del injerto y muerte del paciente a los 12 meses se presentan en Tabla 2. No se estableció ninguna ventaja de CellCept con respecto a la pérdida del injerto y muerte del paciente. Numéricamente, los pacientes tratados con CellCept 2 g/día y 3 g/día experimentaron un mejor resultado que los controles en los tres estudios; aquéllos a los que se administró CellCept 2 g/día lograron un mejor resultado que los que recibieron CellCept 3 g/día en dos de los tres estudios. Se encontró que los pacientes en todos los grupos de tratamiento que interrumpieron el tratamiento en forma prematura tuvieron malos resultados con respecto a la pérdida del injerto y muerte del paciente a 1 año.

Niños y adolescentes (3 meses a 18 años de edad): Un ensayo abierto de seguridad, farmacocinética y eficacia de CellCept en polvo para suspensión oral en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la prevención del rechazo del aloinjerto renal se realizó en 100 pacientes pediátricos (de 3 meses a 18 años) en Centros de los EE.UU. (9), Europa (5) y Australia (1). CellCept se dosificó a 600 mg/m² dos veces por día (hasta 1 g dos veces por día) en todos los grupos de edad. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes que experimentó un episodio de rechazo agudo en los primeros 6 meses después del trasplante. La tasa de rechazo comprobado por biopsia fue similar en todos los grupos de edad (de 3 meses a < 6 años, 6 años a < 12 años, 12 años a 18 años). La tasa de rechazo confirmado por biopsia en general a los 6 meses fue comparable a los adultos. La incidencia combinada de pérdida del injerto (5%) y muerte del paciente (2%) a los 12 meses después del trasplante fue semejante a la observada en pacientes adultos con trasplante renal. Trasplante cardiaco: Un estudio doble-ciego, de grupos paralelos comparativo aleatorizado, multicéntrico se realizó en los receptores de trasplantes cardíacos primarios. El número total de pacientes incluidos fue de 650; 72 no recibieron el medicamento del estudio y 578 fueron tratados con él. Se administró CellCept 1,5 g dos veces por día (n = 289) o azatioprina 1,5 a 3 mg / kg / día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Las dos variables de eficacia primaria fueron: (1) la proporción de pacientes que, después del trasplante, tenían al menos un rechazo comprobado por biopsia endomiocárdica con compromiso hemodinámico, o que fueron retrasplantados o murieron, dentro de los primeros 6 meses, y (2) la proporción de los pacientes que fallecieron o fueron trasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos por la aparición de rechazo de aloinjertos durante 6 meses y por muerte durante 1 año. Rechazo: No se estableció ninguna diferencia entre CellCept y azatioprina (AZA) con respecto al rechazo comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, tal como se presenta en Tabla 3.

Sobrevida: En los pacientes incorporados, no se registraron diferencias estadísticamente significativas para la muerte y el retrasplante entre los asignados al azar a MMF y a AZA. En aquéllos que recibieron el medicamento del estudio, el límite inferior del intervalo de confianza del 97,5% de la diferencia de la muerte y retrasplante fue de 0,9 a 1 año, lo que indica que el MMF fue superior a AZA en estos pacientes, tal como se presenta en Tabla 4.

Trasplante hepático: Un estudio doble-ciego, de grupos paralelos comparativo aleatorizado, multicéntrico en pacientes trasplantados hepáticos primarios se llevó a cabo en 16 Centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incorporados fue 565 y 564 fueron tratados con el medicamento del estudio. Los pacientes o bien recibieron CellCept 1 g dos veces por día por vía intravenosa durante un máximo de 14 días, seguido de CellCept 1,5 g dos veces por vía oral o bien azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía intravenosa seguido de azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Las dos variables principales fueron: (1) la proporción de pacientes que experimentaron, en los primeros 6 meses postrasplante, uno o más episodios de rechazo comprobados por biopsia y tratados o muerte / retrasplante, y (2) la proporción de pacientes que sufrieron pérdida del injerto (muerte / retrasplante) durante los primeros 12 meses postrasplante. Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente fueron seguidos por ocurrencia de rechazo del aloinjerto y por pérdida del injerto (muerte / retrasplante) durante 1 año. Resultados: En los análisis primarios (intento de tratamiento) CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a la azatioprina para la prevención del rechazo agudo (p = 0,025) y equivalente a la azatioprina para la sobrevida.

Tratamiento del rechazo de órganos refractario: Se realizó un estudio comparativo aleatorizado abierto de MMF 3 g por día contra los corticosteroides por vía intravenosa en 150 receptores de trasplante renal con rechazo celular refractario agudo de aloinjertos. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que seguían con vida con un injerto funcional a los 6 meses después del ingreso al estudio. Resultados: La incidencia de pérdida del injerto en el grupo control fue inesperadamente baja y el análisis primario, basado en la prueba de razón de probabilidad secuencial mostró una tendencia hacia una mejor sobrevida del injerto en el grupo MMF (p = 0,081). Un análisis secundario, utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustado para el monitoreo secuencial) sugirió una reducción del 45% en la incidencia de pérdida del injerto o de muerte a los 6 meses después de la entrada en el estudio en el grupo de MMF (p = 0,062).

Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral, el micofenolato mofetil se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de CellCept se correlaciona con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetil por vía oral, determinada mediante el ABC del MPA, es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetil intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato mofetil administrado en dosis de 1,5 g, dos veces por día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40 % en la C_máx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetil no es detectable sistémicamente en el plasma después de su administración oral. Equivalencia de formas farmacéuticas orales: Se ha evaluado la bioequivalencia de las formas farmacéuticas orales de CellCept. Dos comprimidos de 500 mg han demostrado ser bioequivalentes a cuatro cápsulas de 250 mg. Del mismo modo, 1g/5 ml de CellCept polvo reconstituido para suspensión oral es bioequivalente a cuatro cápsulas de 250 mg (ver Dosificación). Distribución: Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6 - 12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces por día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante. El MPA, en concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97%. Biotransformación: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia). Eliminación: La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable ( < 1 % de la dosis). Después de la administración por vía oral de micofenolato mofetil radiomarcado, la recuperación de la dosis es completa. Un 93 % se recupera en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG. El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis en las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, en concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG ( > 100 mg/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el ABC del MPA (ver Sobredosificación). La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada con resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores vinculados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos. En el postoperatorio inmediato ( < 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen valores medios del ABC del MPA aproximadamente un 30 % más bajos y una C_máx alrededor de un 40 % menor que en el período postoperatorio tardío (3 - 6 meses posteriores al trasplante). Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (niños y adolescentes entre 2 y 18 años): Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 55 pacientes pediátricos con trasplante renal (de entre 1 a 18 años de edad) tratados 2 veces por día con 600 mg/m² de micofenolato mofetil administrados por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del ABC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de CellCept 2 veces por día, en los períodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del ABC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los períodos post-trasplante inicial y tardío. Pacientes de edad avanzada (≥ de 65 años): No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de CellCept en esta población. Pacientes con insuficiencia renal: En un ensayo con dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mL•min^-1•1,73 m^-2), el valor medio del ABC para el MPA plasmático fue de un 28 - 75% superior que para individuos sanos normales o en aquéllos con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del ABC del MPAG después de una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3 - 6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetil en insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con esta patología. Retraso de la función renal del injerto: En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del ABC_(0-12) del MPA fue comparable al observado en aquéllos sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del ABC_(0-12) del MPAG fue 2 - 3 veces superior al de los trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de CellCept. Pacientes con insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la afección concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio del compromiso biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente. Anticonceptivos orales: La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio alterada por la coadministración con CellCept (ver Interacciones). En un ensayo realizado en 18 mujeres (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban en forma simultánea CellCept (1 g, dos veces por día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de CellCept sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se modificaron significativamente. Datos preclínicos sobre seguridad: En modelos experimentales, el micofenolato mofetil no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2- 3 veces la exposición sistémica (ABC o C_máx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (ABC o C_máx) registrada en aquéllos sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día. Dos estudios de genotoxicidad (ensayos in vitro de linfoma de ratón e in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetil tenía potencial para causar aberración cromosómica a niveles de dosis gravemente citotóxicos. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes (ensayo de mutación bacteriana, de conversión génica mitótica en levadura o de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino). El micofenolato mofetil no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho con dosis orales de hasta 20 mg•kg^-1•día^-1. La exposición sistémica a esta dosis representa 2 - 3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg•kg^-1•día^-1 causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente. En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 mg•kg^-1•día^-1 (incluyendo anoftalmía, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg•kg^-1•día^-1 (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en aquéllos con trasplante cardíaco (ver Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia). Los sistemas hematopoyético y linfático fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetil en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se notaron reacciones gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, con la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se registraron síntomas gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetil parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver Reacciones adversas).

Indicaciones.

CellCept, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.

Dosificación.

El tratamiento con CellCept debe ser iniciado y proseguido por médicos especialistas experimentados en trasplantes. Empleo en trasplante renal: Pacientes adultos: El inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces por día (dosis diaria total = 2 g, administrada en infusión). Aunque se utilizó una dosis de 1,5 g administrada dos veces al día (dosis diaria de 3 g) en los ensayos clínicos y ha demostrado ser segura y eficaz, no podría establecerse una ventaja de eficacia en pacientes con trasplante renal. Los pacientes que recibieron 2 g/día de CellCept mostraron un mejor perfil de seguridad global en comparación con los que fueron tratados con 3 g/día de CellCept. Pacientes pediátricos: Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años): La dosis recomendada de micofenolato mofetil es de 600 mg/m², administrada 2 veces por día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Las cápsulas de CellCept deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal de 1,25 m² como mínimo. Los pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m² deben recibir una dosis de 750 mg, 2 veces por día de CellCept cápsulas (dosis diaria total = 1,5 g). Aquéllos con una superficie corporal mayor de 1,5 m² deben recibir una dosis de 1 g, 2 veces por día de CellCept comprimidos (dosis diaria total = 2 g). Los comprimidos de CellCept deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m², deben recibir una dosis de 1 g dos veces por día (dosis diaria total = 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en este grupo de edad (véase Reacciones adversas), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario efectuar reducciones temporales de dosis o interrupción del tratamiento; se deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes, incluyendo la gravedad del evento. Niños menores de 2 años: Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños menores de 2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas y por consiguiente, no se aconseja su uso en este grupo de edad. Empleo en trasplante cardíaco: Pacientes adultos: El inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces por día (dosis diaria total = 3 g). Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante cardíaco. Empleo en trasplante hepático: Pacientes adultos: Se debe administrar CellCept IV durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente se comenzará con CellCept oral, tan pronto como éste sea tolerado. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces por día (dosis diaria total = 3 g). Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante hepático. Empleo en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces por día en el trasplante renal y 1,5 g dos veces por día en los trasplantes cardíaco y hepático (ver Precauciones). Empleo en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mL•min^-1•1,73 m^-2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces por día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en aquéllos con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave. Empleo en pacientes con insuficiencia hepática grave: No es necesario ajustar la dosis en pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático, patología sobre la cual no existen datos en pacientes con trasplante cardíaco. Tratamiento durante episodios de rechazo: El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetil. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept. No hay fundamentos para ajustar la dosis de CellCept después del rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.

Contraindicaciones.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a CellCept (ver Reacciones adversas). Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetil o al ácido micofenólico. CellCept está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratogénico (ver Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia). CellCept está contraindicado en mujeres en período de lactancia (ver Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia). No se debe comenzar el tratamiento con CellCept en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para evitar el uso accidental en el embarazo. (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). CellCept está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos (ver Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia). Para información sobre su uso durante el embarazo, así como las medidas contraceptivas a adoptar, ver Precauciones, Fertilidad, embarazo y lactancia.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos: Entre las siguientes reacciones adversas se incluyen las ocurridas durante los ensayos clínicos. Las principales reacciones adversas, asociadas con la administración de CellCept en combinación con ciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado, además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección, por ejemplo, infecciones oportunistas. (ver Precauciones). Neoplasias malignas: Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyen CellCept tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver Precauciones). Aparecieron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de los pacientes que recibían CellCept (2 g o 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se registraron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1 %. Los datos de seguridad a tres años en trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años. Infecciones oportunistas: Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver Precauciones). Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con CellCept (2 g o 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron cándida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %. Pacientes pediátricos (niños y adolescentes entre 3 meses y 18 años): En un ensayo clínico, que incluía a 100 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 3 meses y los 18 años, tratados dos veces por día con 600 mg/m² de micofenolato mofetil administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas fueron, por lo general, similares a aquellas observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de CellCept dos veces por día. No obstante, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento ocurrieron con una frecuencia ≥10% en niños y fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia, e infección. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas al fármaco debido a la inmunosupresión. Los pacientes mayores que reciben CellCept como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes. Otras reacciones adversas: En la Tabla 7 se indican las reacciones adversas, probable o posiblemente relacionadas con CellCept, notificadas en ≥ 1/10 y en 1/100 a < 1/10 de los pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, tratados con CellCept en los ensayos clínicos controlados. Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000), no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En los tres ensayos controlados de prevención del rechazo del trasplante renal, los pacientes que recibieron 2 g diarios de CellCept mostraron un mejor perfil de seguridad global que aquéllos a los que se administró 3 g de CellCept. Experiencia poscomercialización: Los siguientes efectos adversos incluyen los ocurridos durante la experiencia posterior a la comercialización. Los tipos de reacciones adversas informadas después de la comercialización de CellCept, son similares a los observados en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describen eventos adicionales, notificados poscomercialización, con las frecuencias correspondientes, si se conocen, dentro de paréntesis. Infecciones: Infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis infecciosa, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociados con el virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) vinculados con virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido CellCept. Los casos reportados generalmente tenían factores de riesgo para PML, incluyendo terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. Se ha comunicado agranulocitosis (≥1/1000 a < 1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con CellCept (ver Precauciones). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con CellCept, algunos de los cuales han provocado la muerte. Sangre y sistema inmune: Se han informado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) e hipogamaglobulinemia en pacientes tratados con CellCept en combinación con otros agentes inmunosupresores (véase Precauciones). También se han observado casos aislados de morfología anormal de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre, estas modificaciones pueden mostrar una "desviación a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunosuprimidos, como los tratados con CellCept. Trastornos gastrointestinales: Hiperplasia gingival (≥1/100 a < 1/10), colitis (incluida la colitis por citomegalovirus) (≥1/100 a < 1/10), pancreatitis, (≥1/100 a < 1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Trastornos congénitos: En etapa poscomercialización, se reportaron malformaciones congénitas, incluyendo malformaciones múltiples, en los hijos de pacientes expuestos a Cellcept, en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: Se han notificado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestos a micofenolato mofetil, principalmente en el primer trimestre (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con CellCept en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida). Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de CellCept al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Neoplasmas: Los pacientes que reciben CellCept como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver Reacciones adversas). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con alto factor de protección. Infecciones: Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido CellCept, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver Reacciones adversas). Tales infecciones pueden consistir en una reactivación vírica latente, por ejemplo reactivación de hepatitis B o C, o pueden ser causadas por poliomavirus (nefropatía asociada con el virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) vinculada con el virus JC). Se reportaron casos de hepatitis debidos a reactivación de hepatitis B o C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que puede dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente. Los médicos deben tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos. Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociados con el virus JC, a veces fatales, han sido reportados en pacientes tratados con CellCept. Los casos reportados generalmente tenían factores de riesgo para LMP, incluyendo t

Interacciones.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se asocia con micofenolato mofetil que cuando se administra como agente único. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumentos del MPAG en torno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetil y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir, compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias. Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones: Se observó un descenso en la exposición del ácido micofenólico cuando son administrados con CellCept los antiácidos, tales como hidróxidos de magnesio y aluminio, e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y pantoprazol. No se registraron diferencias significativas al comparar las tasas de rechazo de trasplantes, o las tasas de pérdida del injerto, entre pacientes a los que se les administró CellCept con inhibidores de la bomba de protones frente a los que no recibieron dichos inhibidores. Estos datos avalan la extrapolación de estos hallazgos para todos los antiácidos porque cuando se coadministra CellCept con hidróxidos de magnesio y de aluminio, la disminución de la exposición es considerablemente menor que cuando se administra concomitantemente CellCept con inhibidores de la bomba de protones. Colestiramina: Después de la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetil a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces por día, durante 4 días, se observó la disminución del ABC del MPA en un 40% (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Se deberá tener precaución cuando se administren en forma simultánea, debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept. Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática: Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept. Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetil. Sin embargo, si cesa la administración concomitante de ciclosporina, es previsible un aumento del ABC del MPA en torno al 30%. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50% en pacientes con trasplante renal tratados con CellCept y CsA, comparado con aquéllos que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de CellCept (ver también Precauciones). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA. Telmisartán: La administración concomitante de telmisartán y CellCept dio lugar a una reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones de MPA. Telmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman CellCept con o sin telmisartán como medicación simultánea. Ganciclovir: Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única con la posología recomendada de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del CellCept (véase Dosificación) y de ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) dé lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA, no es necesario ajustar la dosis de CellCept. Se debería considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con CellCept y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir. Anticonceptivos orales: La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas por la administración simultánea de CellCept (véase Propiedades farmacocinéticas). Rifampicina: En pacientes no tratados con ciclosporina, la coadministración de CellCept y rifampicina originó una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (ABC_{0-12 h}). Por lo tanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de CellCept en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma simultánea. Sevelamer: La administración concomitante de CellCept con sevelamer disminuyó la C_máx del MPA y el ABC_0-12h en un 30 y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej.: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar CellCept por lo menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato sólo existen datos de CellCept con sevelamer. Tacrolimus: En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con CellCept y tacrolimus, el ABC y la C_máx del MPA no se vieron afectados en forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Un hallazgo similar se observó en un estudio reciente en receptores de trasplante renal. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el ABC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de CellCept (1,5 g dos veces por día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en los trasplantados renales, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por CellCept (véase Precauciones). Ciprofloxacina y amoxicilina más ácido clavulánico: En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al comienzo del tratamiento oral con ciprofloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de su suspensión. Un cambio en la dosis inicial puede no modificar la exposición global a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, en general no será necesario realizar un cambio en la dosis de CellCept. No obstante, se debe efectuar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se administre la combinación y durante un corto período después de la suspensión de la antibioticoterapia. Norfloxacina y metronidazol: No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de CellCept con norfloxacina o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacina y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30% después de una dosis única de CellCept. Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA. Otras interacciones: La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetil en monos eleva al triple el valor del ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular. Vacunas de organismos vivos: Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida (véase Precauciones).

Conservación.

Cápsulas: Conservar a temperatura inferior a 30° C, en el envase original y protegido de la humedad. Comprimidos recubiertos: Conservar a temperatura inferior a 30° C, en el envase original y protegido de la luz. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Cápsulas: Dado que se ha observado efecto teratogénico para el micofenolato mofetil (ver Fertilidad, embarazo y lactancia), no deben abrirse o triturarse las cápsulas de CellCept. Evítese la inhalación del polvo contenido en las cápsulas de CellCept, así como el contacto directo con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua corriente. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Comprimidos recubiertos: Dado que se ha observado efecto teratogénico para el micofenolato mofetil en la rata y el conejo, no deben triturarse los comprimidos recubiertos de CellCept. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetil en ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización, en muchos de los cuales no se informaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis donde éstas se manifestaron, las mismas estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento. Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetil posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (véase Precauciones). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de CellCept (véase Precauciones). No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la recirculación enterohepática del medicamento (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100 /2200 Interno 6217.

Presentación.

Cápsulas duras con 250: envases con 100 y 300. Comprimidos recubiertos con 500: envases con 50 y 150.

Revisión.

Enero 2016. Aprobación: 15/04/2016. Disp. ANMAT N° 4.047 (RI+EMA+CDS:12.0C).