CELEBREX

ASPEN PHARMA

Celebrex es una droga antiinflamatoria no esteroide que presenta actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Es un inhibidor específico de la isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, a concentraciones terapéuticas en seres humanos, Celebrex no inhibe la isoenzima ciclooxigenasa-1 (COX-1).

Composición.

Cada cápsula contiene: Celecoxib 200,00 mg. Lactosa monohidrato 49,80 mg. Lauril sulfato de Sodio 8,10 mg. Polividona K30: 6,70 mg. Croscarmelosa sódica 2,70 mg. Estearato de magnesio 2,70 mg.

Farmacología.

Código ATC: M01 AH. Acción Farmacológica: Celebrex presenta propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se cree que el mecanismo de acción de Celebrex se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, a concentraciones terapéuticas en seres humanos, Celebrex no inhibe la isoenzima ciclooxigenasa-1 (COX-1). Celecoxib es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante el tratamiento han producido efectos in vivo. Las prostaglandinas sensibilizan a los nervios aferentes y potencian la acción de la bradiquinina en la inducción del dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Debido a que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su modo de acción puede deberse a una disminución de las prostaglandinas en los tejidos periféricos. Farmacocinética: Celecoxib exhibe un aumento proporcional a la dosis en la exposición después de la administración oral hasta 200 mg 2 veces por día y un menor aumento proporcional a dosis más altas. Tiene una distribución extensiva y alta unión a proteínas. Se metaboliza principalmente por CYP2C9 con una vida media de aproximadamente 11 horas. Absorción: Los niveles plasmáticos pico de celecoxib se alcanzan aproximadamente 3 horas después de la administración de una dosis oral. Tanto los niveles plasmáticos pico (Cmáx) como el área bajo la curva (ABC) son someramente proporcionales a la dosis en todo el rango de dosis clínicas de 100-200 mg que se han estudiado. Con dosis múltiples, las condiciones de estado estable se alcanzan como máximo durante o antes del quinto día. Efectos de los alimentos: Cuando las cápsulas de Celebrex se tomaban junto con alimentos altos en grasas, el pico de los niveles plasmáticos se retrasaba por entre 1 y 2 horas con un aumento en la absorción total (ABC) de entre el 10% y el 20%. En ayunas, y en dosis mayores de 200 mg, hubo un aumento menor proporcionalmente en la Cmáx y el ABC, que se cree que se debe a la baja solubilidad del medicamento en un medio acuoso. La administración conjunta de Celebrex con antiácidos que contienen aluminio y magnesio resultó en la reducción de las concentraciones plasmáticas de celecoxib con una disminución del 37% en la Cmáx y del 10% en el ABC. Celebrex, en dosis de hasta 200 mg diarios, puede administrarse sin tener en cuenta los horarios de las comidas. Las dosis más altas (400 mg diarios) deben administrarse junto con las comidas para mejorar la absorción. En voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica general (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula con jugo de manzana. No hubo alteraciones significativas en la Cmáx, Tmáx o T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula junto con puré de manzana. Distribución: En voluntarios sanos, celecoxib tiene un alto grado de unión a las proteínas (~97%) dentro del rango de dosis clínicas. Los estudios in vitro indican que celecoxib se une principalmente a la albúmina y, en menor grado, a las a1-glicoproteínas ácidas. El volumen de distribución (Vd) aparente en estado estable es de aproximadamente 400 L, lo cual sugiere una amplia distribución a nivel tisular. Metabolismo: El metabolismo de celecoxib se realiza principalmente a través del citocromo P450 2C9. Se han identificado en el plasma humano tres metabolitos: un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos son inactivos como inhibidores de la COX-1 o de la COX-2. La actividad del citocromo P450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3. En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la mediana de Cmáx y AUC0-24 de celecoxib el día 7 fue aproximadamente 4 y 7 veces más alta en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de 5 sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos de metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0,3 - 1,0% entre diferentes grupos étnicos. Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente mediante CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis mínima recomendada. (Ver Dosificación e Interacciones). Excreción: Celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático con un escaso porcentaje ( < 3%) de la droga sin modificar recuperado en la orina y en las heces. La vida media efectiva es de aproximadamente 11 horas en condiciones de ayuno. El clearance plasmático aparente (CL/F) es de 500 ml/min aproximadamente. Toxicología animal: Se observó un incremento en la incidencia de hallazgos de base de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como dilatación mínima a leve de los túbulos seminíferos en la rata joven. Estos hallazgos reproductivos, aunque aparentemente estaban relacionados con el tratamiento, no se incrementaron en cuanto a incidencia ni a severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea. No se observaron hallazgos reproductivos similares en estudios de perros jóvenes o adultos o en ratas adultas que recibieron celecoxib. Se desconoce la significancia clínica de esta observación. Estudios clínicos: Osteoartritis (OA): Celebrex ha demostrado reducir el dolor articular de manera significativa en comparación con el placebo. Se evaluó el uso de Celebrex para el tratamiento de los signos y síntomas de la OA de rodilla y cadera en alrededor de 4.200 pacientes en ensayos clínicos controlados contra placebo y con control activo de hasta 12 semanas de duración. En los pacientes con OA, el tratamiento con Celebrex 100 mg dos veces al día o 200 mg en una toma diaria ayudó a mejorar el índice WOMAC (Universidades de Western Ontario y McMaster) de la osteoartritis, el cual es un conjunto de mediciones del dolor, la rigidez y la funcionalidad de la OA. En tres estudios de 12 semanas de duración realizados sobre el dolor que acompaña a la OA, Celebrex a dosis de 100 mg dos veces al día o 200 mg 2 veces al día ayudó a obtener una significativa reducción del dolor dentro de las 24-48 horas de haber iniciado el tratamiento. A dosis de 100 mg dos veces al día o de 200 mg dos veces al día, Celebrex demostró ser similar a naproxeno 500 mg dos veces al día en cuanto a su eficacia. Dosis de 200 mg dos veces al día no aportaron mayores beneficios que los que se observaron con dosis de 100 mg dos veces al día. Una dosis diaria total de 200 mg ha demostrado ser igualmente efectiva, ya sea administrada en forma de dos dosis diarias de 100 mg o de una única dosis diaria de 200 mg. Artritis reumatoidea (AR): Celebrex ha demostrado producir una reducción significativa de la hiperestesia/dolor e hinchazón articular respecto del placebo. Se evaluó el uso de Celebrex para el tratamiento de los signos y síntomas de la AR en alrededor de 2.100 pacientes en ensayos clínicos controlados contra placebo y con control activo de hasta 24 semanas de duración. En estos estudios, Celebrex ha demostrado ser superior que el placebo según el Indice de Respuestas del American College of Rheumatology (ACR20), un conjunto de medidas clínicas, de laboratorio y funcionales de la AR. Celebrex, a dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día, tuvo una eficacia similar y ambas dosis fueron comparables a naproxeno 500 mg dos veces al día. Si bien Celebrex a dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día resultó tener una eficacia similar, algunos pacientes refirieron un mayor beneficio con la dosis de 200 mg dos veces al día. Dosis de 400 mg dos veces al día no brindaron un beneficio mayor que el que se obtuvo con dosis de 100 mg-200 mg dos veces al día. Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria: En modelos de dolor agudo postcirugía dentaria, ortopédica y dismenorrea primaria, Celebrex, alivió el dolor calificado por los pacientes como moderado a severo. Dosis únicas de Celebrex, brindaron alivio del dolor dentro de los 60 minutos (ver Dosificación). Espondilitis anquilosante (EA): Celecoxib se evaluó en pacientes con EA en dos ensayos clínicos controlados con placebo y con activo (naproxeno o ketoprofeno) de 6 y 12 semanas de duración. La administración de celecoxib en dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día y 400 mg una vez al día fue estadísticamente superior al placebo en estos estudios para las tres medidas de eficacia coprimaria que evalúan la intensidad de dolor global (escala análoga visual), actividad global de la enfermedad (escala visual análoga) y deterioro funcional (índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath). En el estudio de 12 semanas, no hubo diferencias en el grado de mejora entre las dosis de 200 mg y 400 mg de celecoxib al comparar el cambio medio a partir del momento basal, pero hubo un porcentaje más grande de pacientes que respondieron a celecoxib 400 mg (53%) que a celecoxib 200 mg (44%) a partir de los criterios de respuesta de la Evaluación de espondilitis Anquilosante (ASAS 20). El ASAS 20 define la respuesta como una mejora a partir del momento basal del 20% como mínimo y una mejora absoluta de al menos 10 mm, en una escala de 0 mm a 100 mm, en tres de los cuatro siguientes sectores como mínimo: paciente en general, dolor, índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath e inflamación. El análisis de respuesta también demostró la ausencia de cambios en las tasas de respuesta más allá de las 6 semanas. Estudios especiales: Gastrointestinales: Se realizaron evaluaciones endoscópicas programadas del tracto GI alto en más de 4.500 pacientes con artritis que participaron de 5 ensayos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de duración en los cuales se utilizaron comparadores activos; 2 de estos estudios también incluyeron control contra placebo. Se dispone de datos sobre úlcera endoscópica a las 12 semanas en aproximadamente 1.400 pacientes y de datos sobre úlcera endoscópica a las 24 semanas en alrededor de 184 pacientes que tomaron Celebrex a dosis entre 50-400 mg dos veces al día. En los tres estudios que incluyeron el uso de naproxeno 500 mg dos veces al día y en el estudio que incluyó ibuprofeno 800 mg tres veces al día, Celebrex estuvo asociado a una incidencia estadísticamente menor de úlceras detectadas por endoscopía a lo largo de la duración del estudio. En dos estudios se compararon Celebrex con diclofenac 75 mg dos veces al día; uno de los estudios reveló una mayor incidencia estadísticamente significativa de úlceras endoscópicas en el grupo de diclofenac al término del estudio (6 meses de tratamiento) y otro de los estudios no reveló diferencias estadísticamente significativas entre los índices de incidencia de úlcera endoscópica acumulativa en los grupos de diclofenac y de Celebrex al cabo de 1, 2 y 3 meses de tratamiento. No hubo una relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de Celebrex dentro del rango estudiado. Aún no se ha establecido la correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos y la incidencia relativa de eventos clínicamente serios del tracto GI alto que puede observarse con los diferentes productos. Se ha observado de manera infrecuente hemorragia gastrointestinal alta severa, clínicamente significativa en pacientes que tomaron Celebrex en ensayos controlados y estudios abiertos. Uso con aspirina: Aproximadamente el 11% de los pacientes (440/4.000) incluidos en 4 de los 5 estudios endoscópicos tomaron aspirina ( < 325 mg/día). En los grupos de Celebrex, el índice de úlcera endoscópica pareció ser mayor en los pacientes que tomaron aspirina que en aquellos que no tomaron aspirina. Sin embargo, este mayor porcentaje de úlceras en estos pacientes que tomaron aspirina fue inferior que los índices de úlcera que se observaron en los grupos de comparador activo, con o sin aspirina. En el estudio clínico "CLASS", de diseño prospectivo, a largo plazo sobre la seguridad del medicamento, realizado en aproximadamente 5.800 pacientes con OA y 2.200 pacientes con AR; en el cual los pacientes recibieron Celebrex 400 mg dos veces al día (es decir 2 a 4 veces la dosis recomendada en OA y AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenac 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas habituales); se demostró que la incidencia de úlceras gastrointestinales complicadas en el grupo Celebrex comparado con el grupo ibuprofeno y diclofenac no fue estadísticamente significativa. El tiempo promedio de administración de Celebrex y diclofenac fue de 9 meses y de 6 meses para el ibuprofeno. A los pacientes incluidos en el estudio se les permitió tomar concomitantemente bajas dosis de aspirina ( < 325 mg/día) como profilaxis cardiovascular. Es de destacar que los pacientes que recibieron Celebrex con bajas dosis de aspirina asociadas, experimentaron una incidencia 4 veces más alta de úlceras complicadas en comparación con aquellos pacientes que no recibieron aspirina. Plaquetas: En los ensayos clínicos, Celebrex a dosis únicas de hasta 800 mg y a dosis múltiples de 600 mg dos veces al día durante 7 días (mayores que las dosis terapéuticas recomendadas) no tuvo efecto sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría. Los comparadores (naproxeno 500 mg dos veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día, diclofenac 75 mg dos veces al día) redujeron de manera significativa la agregación plaquetaria y prolongaron el tiempo de sangría. Seguridad Cardiovascular - Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos: Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, el estudio APC (Prevención de Adenomas con Celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos). En el estudio APC hubo un aumento relacionado con la dosis en el parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular con celecoxib, en comparación con el placebo durante 3 años de tratamiento. El estudio PreSAP no mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo para el mismo parámetro de valoración compuesto. En el estudio APC, los índices de riesgo comparados con el placebo con respecto a un parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular fueron 3,4 (95% IC 1,4 - 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (95% IC 1,1 - 7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día. Los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante 3 años fueron 3,0% (20/671), y 2,5% (17/685) para los grupos de tratamiento con celecoxib 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, respectivamente, en comparación con 0,9% (6/679) para el grupo placebo. Los aumentos para ambos grupos con dosis de celecoxib contra placebo fueron impulsados sobre todo por el infarto miocárdico. En el estudio PreSAP, el índice de riesgo comparado con el placebo para este mismo parámetro de valoración compuesto fue 1,2 (95% IC 0,6 - 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día (los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante 3 años fueron 2,3% (21/933), comparado con 1,9% (12/628) para el grupo placebo. Seguridad Cardiovascular - Estudio a largo plazo de Prevención Antiinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés):Los datos del estudio ADAPT, no mostraron un riesgo cardiovascular significativamente mayor con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo, en comparación con placebo, para un punto final compuesto similar (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio, evento vascular cerebral) fue del 1,14 (IC 95% 0,61 - 2,12) con celecoxib 200 mg dos veces al día.

Indicaciones.

Celebrex está indicado: 1) Para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis. 2) Para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoidea en pacientes adultos. 3) Para el manejo del dolor postoperatorio severo o moderado en cirugía ortopédica. 4) Para el manejo del dolor agudo en pacientes adultos. 5) Para el tratamiento del dolor moderado a severo asociado con dismenorrea primaria. 6) Para el alivio de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.

Dosificación.

Debido a que los riesgos cardiovasculares de celecoxib pueden aumentar con la dosis y duración de exposición, se deberá usar la duración más corta posible de tratamiento y la dosis diaria efectiva más baja. Celebrex (cápsulas) puede administrarse sin tomar en consideración el horario de las comidas. Osteoartritis: La dosis oral recomendada para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis es de 200 mg diarios, administrados en una única dosis. Si fuera necesario, se puede administrar una dosis de 200 mg dos veces al día. Artritis reumatoidea: La dosis oral recomendada para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoidea es de 200 mg administrados dos veces al día. Manejo del dolor postoperatorio severo a moderado en cirugía ortopédica: La dosis oral recomendada para el alivio de los cuadros que cursan con dolor postoperatorio severo a moderado en cirugía ortopédica es de 200 mg administrados dos veces al día. Manejo del dolor agudo en pacientes adultos: La dosis recomendada de Celebrex es de 400 mg inicialmente seguido de una dosis adicional de 200 mg si fuera necesaria, en el primer día. En los días subsiguientes la dosis recomendada es de 200 mg administrados dos veces al día. Dismenorrea primaria: La dosis recomendada de Celebrex es de 400 mg inicialmente seguido de una dosis adicional de 200 mg si fuera necesaria, en el primer día. En los días subsiguientes la dosis recomendada es de 200 mg administrados dos veces al día. Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada de Celebrex es 200 mg administrados una vez por día. Si no se observaran resultados satisfactorios luego de la sexta semana de tratamiento, se podrá aumentar la dosis a 400 mg diarios (200mg dos veces al día). Si una vez aumentada la dosis no se observaran resultados satisfactorios luego de la sexta semana de tratamiento, se deberían considerar otras opciones de tratamiento. Metabolizadores hepáticos lentos de CYP2C9: Celecoxib debe administrarse con precaución a los pacientes con sospecha o certeza de metabolismo deficiente mediante CYP2C9 con base en antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada. (Ver Interacciones y Farmacología- Farmacocinética). Modo de administración: Para los pacientes con dificultad para deglutir las cápsulas, el contenido de una cápsula de Celebrex puede añadirse a jugo de manzana. Es necesario vaciar con cuidado el contenido completo de la cápsula en una cucharadita de jugo de manzana frío o a temperatura ambiente y debe ingerirse de inmediato con agua. El contenido de la cápsula mezclado con jugo de manzana es estable hasta 6 horas en refrigeración (2-8°C).

Contraindicaciones.

Celebrex está contraindicado en los siguientes pacientes: Hipersensibilidad conocida (por ejemplo reacciones anafilácticas y reacciones serias en la piel) al celecoxib o algún componente del producto (ver Advertencias). Que hayan tenido historial de asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de haber tomado ácido acetilsalicílico (aspirina) u otros AINEs. Reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, se han reportado en dichos pacientes. Con tríada de aspirina. Este complejo de síntomas se observa típicamente en los pacientes asmáticos que padecen rinitis, con o sin pólipos nasales, o que presentan broncoespasmos severos y potencialmente fatales después de tomar aspirina u otros AINEs. En dicho grupo de pacientes se han informado casos de reacciones anafilácticas severas, aunque raramente fatales, a los AINEs. Para el tratamiento del dolor después de una cirugía de revascularización (bypass) coronaria (ver Advertencias). En pacientes que hubieran manifestado reacciones de tipo alérgico a las sulfonamidas. Con enfermedad cardíaca establecida y/o enfermedad cerebrovascular.

Reacciones adversas.

De los pacientes tratados con Celebrex en los ensayos controlados, aproximadamente 4.250 padecían osteoartritis, aproximadamente 2.100 padecían AR y aproximadamente 1.050 padecían dolores post-quirúrgicos. Más de 8.500 pacientes recibieron una dosis diaria total de Celebrex de 200 mg (100 mg 2 veces al día o 200 mg única toma diaria) o más, incluidos más de 400 pacientes tratados con 800 mg (400 mg 2 veces al día). Aproximadamente 3.900 pacientes recibieron Celebrex a estas dosis durante 6 meses o más; aproximadamente 2.300 de estos pacientes siguieron su tratamiento durante 1 año o más y 124 de estos pacientes lo continuaron durante 2 años o más. Reacciones adversas que se observaron en los ensayos controlados: En la Tabla 1 se describen las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que se observaron en > 2% de los pacientes que recibieron Celebrex en 12 estudios controlados realizados con pacientes con OA y AR en los cuales se incluyó un grupo de placebo y/o un grupo de control positivo.

En los ensayos controlados contra placebo o con control activo, el índice de abandono del tratamiento a causa de las reacciones adversas fue del 7,1% en los pacientes del grupo Celebrex y del 6,1% en el grupo placebo. Entre las razones más comunes para la interrupción del tratamiento a causa de las reacciones adversas en los grupos de tratamiento con Celebrex, se encuentran la dispepsia y el dolor abdominal (mencionados como razones para la interrupción en el 0,8% y el 0,7%, respectivamente, de los pacientes de los grupos de Celebrex). Entre los pacientes que tomaron placebo, hubo un 0,6% de casos de interrupción a causa de dispepsia y un 0,6% de casos debido a dolor abdominal. Las siguientes reacciones adversas se observaron en 0,1-1,9% de los pacientes, independientemente de la causalidad. Celebrex (100-200 mg 2 veces al día o 200 mg única toma diaria): Gastrointestinales: Constipación, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, boca seca, estomatitis, trastornos dentales, vómitos. Cardiovasculares: Hipertensión agravada, angina de pecho, enfermedad coronaria, infarto de miocardio. Generales: Hipersensibilidad, reacción alérgica, astenia, dolor de pecho, quiste no especificado, edema generalizado, edema facial, fatiga, fiebre, acaloramiento, síntomas gripales, dolor, dolor periférico. Patologías asociadas con alteración de los mecanismos de defensa: Herpes simple, herpes zóster, infección bacteriana, infección fúngica, infección del tejido blando, infección viral, moniliasis, moniliasis genital, otitis media. Sistema Nervioso Central y periférico: Calambres en las extremidades, hipertonía, hipoestesia, migraña, neuralgia, neuropatía, parestesia, vértigo. Reproducción femenina: Fibroadenosis mamaria, neoplasma mamario, dolor mamario, dismenorrea, trastornos menstruales, hemorragia vaginal, vaginitis. Reproducción masculina: Trastornos prostáticos. Audición y vestibular: Sordera, audición anormal, dolor de oídos, tinnitus. Frecuencia y ritmo cardíaco: Palpitaciones, taquicardia. Hígado y sistema biliar: Aumento en los niveles de enzimas hepáticas (incluye aumento de SGOT y aumento en los niveles de SGPT). Metabólicos y nutricionales: Aumento del BUN, aumento de la CPK, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipopotasemia, aumento del NPN, aumento de la creatinina, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso. Musculoesqueléticos: Artralgia, artrosis, trastornos óseos, fractura accidental, mialgia, rigidez de cuello, sinovitis, tendinitis. Plaquetas (hemorragia o coagulación): Equimosis, epistaxis, trombocitopenia. Psiquiátricos: Anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, nerviosismo, somnolencia. Hematológicos: Anemia. Respiratorios: Bronquitis, broncoespasmo, broncoespasmo agravado, tos, disnea, laringitis, neumonía. Piel y anexos: Alopecía, dermatitis, trastornos en las uñas, reacciones de fotosensibilidad, prurito, erupción eritematosa, erupción maculopapular, trastornos cutáneos, sequedad cutánea, aumento de la sudoración, urticaria. Trastornos en el sitio de aplicación: Celulitis, dermatitis por contacto, reacción en el sitio de la inyección, nódulo cutáneo. Sentidos especiales: Alteración del gusto. Sistema urinario: Albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, frecuencia de micción, cálculos renales, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario. Visión: Visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, dolor ocular, glaucoma. Datos de seguridad del estudio "CLASS": Los resultados de este estudio a 9 meses, mostraron que la incidencia de disminución clínicamente significativa de los valores de hemoglobina ( > 2g/dl) fue más baja en pacientes tratados con Celebrex, que en el grupo de pacientes tratados tanto con ibuprofeno como con diclofenac. Esta incidencia se mantuvo independientemente del uso con aspirina. Respecto a los eventos cardiovasculares tromboembólicos, no se registraron diferencias entre los 3 grupos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas adicionales de la Tabla 2 se reportaron con índices de incidencia mayores que el placebo en estudios a largo plazo sobre prevención de pólipos con duración de hasta 3 años y dosis diarias de 400 mg hasta 800 mg (ver Farmacología; Seguridad cardiovascular - Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos). Las reacciones adversas se listan por clase de sistema orgánico y se ordenan por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), infrecuente (≥ 0,1% y < 1%).

Farmacovigilancia Post-comercialización: A continuación se proporcionan las reacciones identificadas en la experiencia post-comercialización. Aunque éstas se identificaron como reacciones a partir de los informes post-comercialización, se consultaron los datos del estudio para estimar la frecuencia. Al igual que anteriormente, las frecuencias se basan en un grupo de estudios que representan exposición de más de 38.102 pacientes. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%), muy rara ( < 0,01%), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Sistema inmune: Muy raro: reacción anafiláctica. Trastornos psiquiátricos: Raro: alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy raro: hemorragia cerebral, meningitis aséptica, ageusia, anosmia. Trastornos oculares: Poco frecuente: conjuntivitis. Vasculares: Muy raro: vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raro: embolismo pulmonar, neumonitis. Gastrointestinales: Raro: hemorragia gastrointestinal. Hepato-biliares: Raro: hepatitis; Muy raro: insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (ver Advertencias -Efectos hepáticos), colestasis, hepatitis colestática, ictericia. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Raro: reacción de fotosensibilidad; Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis tóxica epidérmica, reacción secundaria a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantémica aguda generalizada (AGEP), dermatitis exfoliativa. Trastornos renales y urinarios: Raro: insuficiencia renal aguda (ver Advertencias -Efectos renales), hiponatremia; Muy raro: nefritis túbulo intersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis de lesiones mínimas. Reproducción femenina y trastornos mamarios: Raro: trastornos menstruales; Frecuencia desconocida†: infertilidad femenina (disminución de la fertilidad femenina) (ver sección Advertencias - Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad). Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Poco frecuente: dolor de pecho. † Las mujeres que pretendían quedar embarazadas se excluyeron de todos los estudios, por lo tanto la consulta de la base de datos del estudio para la frecuencia de este evento no era razonable.

Advertencias.

IRiesgo de eventos gastrointestinales y cardiovasculares severos: Eventos trombóticos cardiovasculares: Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) pueden aumentar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares adversos severos, incluido el infarto del miocardio y el accidente cerebrovascular, que pueden ser fatales. Este riesgo puede ocurrir ni bien se inicie el tratamiento y puede incrementarse con el tiempo. Celebrex está contraindicado en el entorno de la cirugía de revascularización coronaria (Bypass de Arteria Coronaria con Injerto, CABG) (ver Contraindicaciones). Riesgo de ulceración, hemorragia y perforación: Los AINEs pueden causar eventos gastrointestinales serios, tales como hemorragia, ulceración y perforación del estómago, o de los intestinos, que pueden ser fatales. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos, Los pacientes geriátricos con historia previa de enfermedad ulcerosa péptica y/o sangrado gastrointestinal, tienen mayor riesgo de sufrir eventos gastrointestinales severos. Eventos trombóticos cardiovasculares: Los ensayos clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos de COX-2 de hasta tres años de duración han mostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares (CV) adversos graves, incluidos el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular, que pueden ser fatales. Basados en datos disponibles, no queda claro que el riesgo de eventos trombóticos CV sea similar para todos los AINEs. El aumento relativo de eventos trombóticos CV grave por encima de la línea basal conferidos por el uso de los AINEs parece ser similar en aquellos con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo de enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tenían una incidencia absoluta más alta de más eventos trombóticos CV graves a causa de su tasa basal mayor. Algunos estudios de observación encontraron que este mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento de riesgo trombótico CV se ha observado en dosis más altas de manera más consistente. En el ensayo APC (Prevención de Adenoma con Celecoxib), la razón de peligro para el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular fue 3.4 (95% CI 1,4-8,5) para Celebrex 400 mg dos veces al día y 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) con Celebrex 200 mg dos veces al día comparado con placebo. Las tasas acumuladas para este criterio de valoración compuesto a lo largo de 3 años fueron 3,0% (20/671 participantes) y 2,5% (17/685 participantes), respectivamente, comparado con 0,9% (6/679 participantes) con tratamiento con placebo. Los aumentos en ambos grupos de dosis de celecoxib frente a los pacientes tratados con placebo se debieron principalmente a un aumento en la incidencia de infarto de miocardio. Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con AINEs, usar la dosis efectiva más baja durante el tiempo más corto posible. Los médicos y pacientes deben mantenerse alerta con respecto al desarrollo de estos eventos durante todo el curso del tratamiento, incluso en la ausencia de síntomas CV previos. Debe informarse a los pacientes sobre los síntomas de eventos CV graves y los pasos que deben tomarse si estos ocurren. No hay evidencia consistente respecto a que el uso concurrente de aspirina disminuya el aumento en el riesgo de eventos trombóticos CV serios asociados con el uso de AINEs. El uso concurrente de aspirina y AINEs, tal como el celecoxib, aumenta el riesgo de eventos GI serios. Estado Posterior a cirugía de revascularización coronaria (Bypass de Arteria Coronaria con Injerto, CABG): Dos grandes ensayos clínicos, controlados de un AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento de dolor en los primeros 10-14 días después de una cirugía CABG hallaron un aumento en la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los AINEs están contraindicados en el entorno del CABG. Pacientes post IM: Los estudios observacionales conducidos en el Registro Nacional Danés (Danish National Registry) han demostrado que los pacientes tratados con AINEs en el período posterior al IM tenían un riesgo mayor de re-infarto, muerte relacionada con eventos CV y muertes por cualquier causa, que comienza en la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muertes en el primer año posterior al IM fue del 20 cada 100 años-persona en pacientes tratados con AINEs, en comparación con 12 cada 100 años-persona en pacientes no expuestos a AINEs. A pesar de que la tasa absoluta de muerte disminuyó un tanto luego del primer año posterior al IM el riesgo relativo mayor de muerte en usuarios de AINEs persistió durante al menos los siguientes cuatro años de seguimiento. Debe evitarse el uso de Celebrex en pacientes con un IM reciente a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV. Si se usa Celebrex en pacientes con un IM reciente, estos deberán ser monitoreados en busca de signos de isquemia cardíaca. Efectos gastrointestinales (GI) - Riesgo de ulceración, hemorragia y perforación: Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs), incluido celecoxib, producen eventos gastrointestinales serios, tales como inflamación, hemorragia, ulceración y perforación del esófago, estómago, del intestino delgado o del intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos serios pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos, en los pacientes tratados con Celebrex. Sólo 1 de 5 pacientes que desarrollaron eventos adversos serios en el tracto GI superior debido a terapia con AINEs, fue sintomático. Las úlceras, hemorragias y perforaciones del tracto GI superior provocadas por los AINEs se observan en aproximadamente 1% de los pacientes tratados durante 3 - 6 meses, y en alrededor del 2 - 4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, aún los tratamientos de corto plazo tienen riesgo de desarrollar este tipo de eventos. Factores de riesgo de sangrado en GI, ulceración y perforación: Los pacientes con un historial previo de enfermedad de úlcera péptica y/o sangrado gastrointestinal que utilizan AINEs tuvieron un riesgo aumentado en más de 10 veces de desarrollar un sangrado GI en comparación con pacientes que no tenían estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado GI en pacientes tratados con AINEs incluyen una duración más prolongada de la terapia con este medicamento, uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes; o inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS); hábito de fumar; uso de alcohol; edad avanzada; y estado general de salud malo. La mayoría de los informes de post-comercialización sobre eventos GI fatales ocurrieron en pacientes mayores o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o coagulopatía tienen un riesgo mayor de sangrado GI. Las tasas de úlceras complicadas y sintomáticas fueron del 0,78% a los nueve meses para todos los pacientes del estudio CLASS, y de 2,19% para el subgrupo de ASA en dosis bajas. Los pacientes de 65 años de edad tuvieron un incidente de 1,40% a los nueve meses, 3,06% cuando también consumían ASA. Estrategias para minimizar el riesgo en pacientes tratados con AINEs: Utilizar la mínima dosis efectiva durante el menor lapso de tiempo. Evitar utilizar tratamientos con más de un AINE al mismo tiempo. Evitar utilizar en pacientes de alto riesgo, salvo que el beneficio esperado sea mayor al aumento del riesgo de sangrado GI. Para aquellos pacientes, incluyendo los que tienen sangrado GI activo, considerar una terapia alternativa a los AINEs. Estar alerta a los signos y síntomas de úlceras GI y sangrado durante la terapia con AINEs. Si se sospecha de un evento adverso GI grave, iniciar de inmediato una evaluación y tratamiento, y suspender Celebrex hasta que el evento adverso GI se descarta. En el contexto de uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, controlar a los pacientes más de cerca por evidencia de sangrado GI (ver Interacciones Medicamentosas). Uso con otros AINES: Debe evitarse el uso concomitante de celecoxib y un AINE distinto a la aspirina. Reacciones Anafilácticas: Se ha relacionado al celecoxib con reacciones anafilácticas en pacientes con y sin exposición previa conocida al celecoxib y en pacientes con asma sensible a la aspirina. Celebrex es una sulfonamida; ambos AINEs y sulfonamidas pueden causar reacciones de tipo alérgicas, incluyendo síntomas anafilácticos con riesgo de vida, o episodios asmáticos menos severos en ciertas personas susceptibles. En caso de ocurrir alguna reacción anafiláctica debe buscar ayuda de emergencia. Reacciones Serias de la Piel: Reacciones serias de la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica, han sido muy raramente reportadas en asociación con el uso de celecoxib. Los pacientes parecen estar en mayor riesgo de estos eventos al inicio del curso de la terapia: en la mayoría de los casos el inicio del evento ocurre dentro del primer mes de tratamiento. Celebrex se deberá discontinuar en la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de la mucosa, o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Enfermedad renal avanzada: No se dispone de información sobre el uso de Celebrex por parte de pacientes con enfermedad renal avanzada. Los efectos renales de Celebrex pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente. En caso de tener que comenzar el tratamiento con Celebrex se recomienda efectuar un estricto monitoreo de la función renal del paciente (ver Advertencias- Efectos renales). No se requieren ajustes en

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura ambiente de 25°C (rango permitido 15°C y 30°C).

Sobredosificación.

Los síntomas después de una sobredosis aguda de AINEs se han limitado típicamente a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que han sido generalmente reversibles con el cuidado de apoyo. Se ha producido sangrado gastrointestinal. La hipertensión, la insuficiencia renal aguda, la depresión respiratoria y el coma han ocurrido, pero eran raros (ver Advertencias). No se informaron sobredosis de Celebrex durante los ensayos clínicos. Las dosis hasta 2400 mg/día durante un máximo de 10 días en 12 pacientes no produjeron toxicidad grave. No hay información disponible sobre la eliminación de celecoxib por hemodiálisis, pero basándose en su alto grado de unión a proteínas plasmáticas ( > 97%) es poco probable que la diálisis sea útil en la sobredosis. Administre a los pacientes atención sintomática y de apoyo después de una sobredosis de AINEs. No hay antídotos específicos. Considere emesis y/o carbón activado (60 a 100 gramos en adultos, 1 a 2 gramos por kg de peso corporal en pacientes pediátricos) y/o catártico osmótico en pacientes sintomáticos vistos dentro de las cuatro horas de ingestión o en pacientes con una sobredosis grande (5 a 10 veces la dosis recomendada). La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión pueden no ser útiles debido a la alta unión a proteínas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: 4962 6666/2247. Hospital A. Posadas: 4654 6648/4658 7777.

Presentación.

Envases que contienen 20 cápsulas.

Revisión.

Septiembre 2018. LPD: 19/May/2016.