CARFLAX^®

LAZAR

Antidiabético oral.

Composición.

Cada comprimido contiene: Vildagliptin 50,00 mg, Lactosa anhidra CD, Celulosa microcristalina, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), código ATC: A10BH02 Vildagliptin, un miembro del grupo de los potenciadores incretínicos (de los islotes pancreáticos), es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4. Mecanismo de acción: La administración de vildagliptin da lugar a una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4, lo que origina un aumento de los niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Efectos farmacodinámicos: Mediante el aumento de los niveles endógenos de las incretinas, vildagliptin potencia la sensibilidad a la glucosa de las células beta, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con dosis de vildagliptin de 50-100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró de forma significativa los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA- b (Homeostasis Model Assessment-), el cociente proinsulina/ insulina y las medidas de sensibilidad de las células beta en el test de tolerancia a la comida con muestreo múltiple. En personas no diabéticas (glucemia normal), vildagliptin no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa. Mediante el aumento de los niveles de GLP-1, vildagliptin también potencia la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, adecuando mejor la secreción de glucagón en función de la glucosa. Al aumentar los niveles de la hormona incretina y con ello potenciar el aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase postprandial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia. El efecto de retraso sobre el vaciado gástrico, conocido cuando aumentan los niveles de GLP-1, no se observa con el tratamiento con vildagliptin. Eficacia clínica y seguridad: Más de 15.000 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en ensayos clínicos controlados, doble ciego, controlados con placebo o comparador activo de hasta más de 2 años de duración. En estos ensayos vildagliptin se administró a más de 9.000 pacientes a dosis diarias de 50 mg una vez al día, o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día. Más de 5.000 hombres y más de 4.000 mujeres recibieron 50 mg una vez al día o 100 mg diarios de vildagliptin. Más de 1.900 pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptin una vez al día o 100 mg al día tenían una edad ≥ 65 años. En estos ensayos, vildagliptin se administró en monoterapia a pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo o como terapia de combinación a pacientes no controlados adecuadamente con otros medicamentos antidiabéticos. Globalmente, vildagliptin mejoró el control de la glucemia cuando se administró como monoterapia o en combinación con metformina, o con una sulfonilurea o con una tiazolidindiona, como indican las reducciones clínicamente relevantes de HbA1c desde el nivel basal hasta la valoración final del ensayo. En los ensayos clínicos la magnitud de las reducciones de la HbA1c con vildagliptin fue mayor en pacientes que tenían valores basales superiores de la HbA1c. En un ensayo controlado, doble ciego, de 52 semanas, vildagliptin (50 mg dos veces al día) redujo el valor basal de la HbA1c en un -1% en comparación con un -1,6% para metformina (dosis titulada hasta 2 g/día), pero no se pudo demostrar significancia estadística para la no-inferioridad. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales notificadas por los pacientes tratados con vildagliptin fue significativamente menor que en los tratados con metformina. En un ensayo controlado, doble ciego, de 24 semanas, vildagliptin (50 mg dos veces al día) se comparó con rosiglitazona (8 mg una vez al día). La reducción media de HbA1c desde un valor basal medio del 8,7% fue del -1,20% con vildagliptin y del -1,48% con rosiglitazona. Los pacientes que recibieron rosiglitazona experimentaron un aumento medio en su peso corporal (+1,6 kg), mientras que los que recibieron vildagliptin no experimentaron aumento de peso alguno (-0,3 kg). La incidencia de edema periférico fue menor en el grupo con vildagliptin que en el grupo con rosiglitazona (2,1% frente a 4,1% respectivamente). En un ensayo de 2 años de duración, vildagliptin (50 mg dos veces al día) se comparó con gliclazida (hasta 320 mg/día). Después de dos años, la reducción media de HbA1c fue del -0,5% para vildagliptin y del -0,6% para gliclazida, desde un valor basal de HbA1c de 8,6%. No se consiguió la no inferioridad estadística. Vildagliptin se asoció con menos efectos hipoglicémicos (0,7%) que gliclazida (1,7%). En un ensayo de 24 semanas, vildagliptin (50 mg dos veces al día) se comparó con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes controlados inadecuadamente con metformina (dosis media diaria: 2020 mg). La reducción media de HbA1c desde un valor basal del 8,4% fue del -0,9% para vildagliptin añadida a metformina y del -1,0% para pioglitazona añadida a metformina. En pacientes que recibieron pioglitazona añadida a metformina se observó un aumento de peso medio de +1,9 kg en comparación con el +0,3 kg de aquellos que recibieron vildagliptin añadida a metformina. En un ensayo clínico de 2 años de duración, vildagliptin (50 mg dos veces al día) se comparó con glimepirida (hasta 6 mg/día - dosis media al cabo de 2 años: 4,6 mg) en pacientes tratados con metformina (dosis media diaria: 1894 mg). Después de 1 año, la reducción media de HbA1c fue del -0,4% con vildagliptin añadida a metformina y del -0,5% con glimepirida añadida a metformina, desde un valor basal de HbA1c de 7,3%. El cambio en el peso corporal fue de -0,2 kg con vildagliptin versus +1,6 kg con glimepirida. La incidencia de hipoglicemia fue significativamente menor en el grupo de vildagliptin (1,7%) que en el grupo de glimepirida (16,2%). Al analizar las variables (a los 2 años), la HbA1c fue similar a los valores basales en ambos grupos de tratamiento y los cambios en el peso corporal y las diferencias hipoglicémicas se mantuvieron. En un ensayo de 52 semanas, se comparó vildagliptin (50 mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5 mg) en pacientes no controlados adecuadamente con metformina (dosis de metformina al inicio 1928 mg/día). Después de 1 año, las reducciones medias de HbA1c fueron de -0,81% con vildagliptin añadida a metformina (valor basal medio de HbA1c 8,4%) y -0,85% con gliclazida añadida a metformina (valor basal medio de HbA1c 8,5%); se consiguió no-inferioridad estadística (IC 95% -0.11 - 0.20). El cambio en el peso corporal con vildagliptin fue del +0,1 kg comparado con el aumento de peso del +1,4 kg con gliclazida. En un ensayo de 24 semanas se evaluó la eficacia de la dosis de combinación fija de vildagliptin y metformina (dosis titulada gradualmente hasta 50 mg/500 mg dos veces al día ó 50 mg/1000 mg dos veces al día) como terapia inicial en pacientes sin tratamiento previo. La administración de vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg dos veces al día redujo la HbA1c en -1,82%, vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg dos veces al día la redujo en -1,61%, metformina 1000 mg dos veces al día la redujo en -1,36% y vildagliptin 50 mg dos veces al día la redujo en un -1,09% con respecto a un valor basal medio de HbA1c de 8,6%. La reducción en HbA1c observada en pacientes con un valor basal 10,0% fue mayor. Para evaluar el efecto del tratamiento de vildagliptin 50 mg una vez al día comparado con placebo en 515 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (N=294) o insuficiencia renal grave (N=221) se realizó un ensayo de 24 semanas, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El 68,8% y el 80,5% de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave respectivamente fueron tratados con insulina (dosis media diaria de 56 unidades y 51,6 unidades respectivamente) al inicio. En pacientes con insuficiencia renal moderada, vildagliptin redujo significativamente la HbA1c comparado con el grupo de placebo (diferencia de--0,53%) desde un valor basal medio de 7,9%. En pacientes con insuficiencia renal grave, vildagliptin redujo significativamente la HbA1c comparado con el grupo de placebo (diferencia de -0,56%) desde un valor basal medio de 7,7%. Se realizó un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, randomizado, de 24 semanas de duración en 318 pacientes para evaluar la eficacia y la seguridad de vildagliptin (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥1500 mg al día) y glimepirida (≥4 mg al día). Vildagliptin en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo. La reducción media ajustada según placebo de un valor basal medio de HbA1c de 8,8% fue de -0,76%. Se realizó un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, randomizado, de 24 semanas de duración en 449 pacientes para evaluar la eficacia y la seguridad de vildagliptin (50 mg dos veces al día) en combinación con una dosis estable de insulina basal o premezclada (dosis diaria media de 41 unidades), con la administración concomitante de metformina (N=276) o sin metformina concomitante (N=173). Vildagliptin en combinación con insulina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo. En la población general, la reducción media ajustada según placebo de un valor basal medio de HbA1c de 8,8% fue de -0,72%. En los subgrupos tratados con insulina con o sin metformina concomitante la reducción media ajustada según placebo en la HbA1c fue de -0,63% y -0,84%, respectivamente. La incidencia de hipoglucemia en la población general fue de 8,4% y 7,2% en los grupos de vildagliptin y placebo, respectivamente. Los pacientes que recibieron vildagliptin no experimentaron aumento de peso (+0,2 kg) mientras que aquellos que recibieron placebo sufrieron una reducción de peso (-0,7 kg). En otro estudio de 24 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 en un estado más avanzado controlados inadecuadamente con insulina (de acción corta y acción prolongada, dosis de insulina media de 80 UI/día), la reducción media de la HbA1c cuando se añadió vildagliptin (50 mg dos veces al día) a la insulina fue estadísticamente significativamente mayor que con placebo con insulina (0,5% frente a 0,2%). La incidencia de hipoglucemia fue más baja en el grupo de vildagliptin que en el grupo de placebo (22,9% frente a 29,6%). Se realizó un ensayo clínico doble ciego, randomizado, multicéntrico, de 52 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardiaca congestiva (clase funcional de la NYHA I-III) para evaluar el efecto de vildagliptin 50 mg dos veces al día (N=128) comparado con placebo (N=126) sobre la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). Vildagliptin no se asoció con un cambio en la función ventricular izquierda ni con un empeoramiento de la ICC preexistente. Los episodios cardiovasculares adjudicados fueron en general equilibrados. Se produjeron más episodios cardiacos en pacientes tratados con vildagliptin con insuficiencia cardiaca clase III de la NYHA comparado con placebo. Sin embargo, existieron desequilibrios en el riesgo cardiovascular basal favoreciendo al placebo y el número de episodios fue bajo, hecho que impedía resultados concluyentes. Vildagliptin redujo significativamente la HbA1c comparado con placebo (diferencia de 0,6%) de un valor basal medio de 7,8% en la semana 16. En el subgrupo con clase III de la NYHA, la reducción de la HbA1c comparado con placebo fue menor (diferencia de 0,3%), pero esta conclusión es limitada debido al bajo número de pacientes (n=44). La incidencia de hipoglucemia en la población general fue de 4,7% y 5,6% en los grupos de vildagliptin y placebo, respectivamente. Riesgo cardiovascular: Se realizó un metanálisis de episodios cardiovasculares adjudicados prospectivamente e independientemente a partir de 25 ensayos clínicos fase III de más de 2 años de duración y demostró que el tratamiento con vildagliptin no estaba asociado con un aumento del riesgo cardiovascular frente a los comparadores. La variable combinada de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares (CCV) adjudicados [síndrome coronario agudo (SCA), ataque isquémico transitorio (con evidencia de infarto por imagen), accidente cerebral vascular o muerte CCV], fue similar para vildagliptin versus la combinación de comparadores activos y placebo [coeficiente riesgo Mantel-Haenszel de 0,84 (95% intervalo de confianza 0,63-1,12)]. En total, 99 pacientes de 8956 notificaron un episodio en el grupo de vildagliptin frente a los 91 pacientes de 6061 en el grupo comparador.

Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración de una dosis por vía oral en ayunas, vildagliptin se absorbe rápidamente y se observan concentraciones plasmáticas máximas a las 1,7 horas. La comida retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima a las 2,5 horas, pero no modifica la exposición global determinada por el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC). La administración de vildagliptin con la comida da lugar a una disminución de la Cmax (19%). Sin embargo, la magnitud del cambio no es clínicamente significativa, por ello CARFLAX^® puede administrarse con o sin comida. La biodisponibilidad absoluta es del 85%. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de vildagliptin es baja (9,3%) y vildagliptin se distribuye equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen de distribución medio de vildagliptin en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71 litros, lo que sugiere una distribución extravascular. Biotransformación: El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptin en humanos, afectando a un 69% de la dosis. El metabolito principal, farmacológicamente inactivo, se obtiene por hidrólisis del grupo ciano y representa un 57% de la dosis, seguido de los productos de la hidrólisis amídica y del glucurónido (4% de la dosis). Los datos in vitro en microsomas de riñón humanos sugieren que el riñón podría ser uno de los principales órganos que contribuyan a la hidrólisis de vildagliptin a su principal metabolito inactivo. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptin, según un estudio in vivo en ratas con deficiencia en DPP-4. Vildagliptin no se metaboliza por las enzimas del CYP 450 en grado cuantificable alguno. En consecuencia, no es previsible que el aclaramiento metabólico de vildagliptin se vea afectado por la administración concomitante de medicamentos que sean inhibidores o inductores de las enzimas del CYP 450. Estudios in vitro han demostrado que vildagliptin no inhibe/induce las enzimas del CYP 450. Por ello, no es probable que vildagliptin afecte al aclaramiento metabólico de medicamentos administrados concomitantemente y metabolizados por las isoenzimas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5. Eliminación: Tras la administración por vía oral de [14C] vildagliptin, aproximadamente el 85% de la dosis se excretó en la orina y el 15% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción renal de vildagliptin inalterada representó un 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de vildagliptin es de 41 y 13 l/h, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas. Linealidad /No linealidad La Cmax y el AUC de vildagliptin aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas. Características en grupos específicos de pacientes: Género: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vildagliptin entre mujeres y hombres sanos, dentro de un amplio rango de edades e índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por vildagliptin no está afectada por el género. Edad avanzada: En individuos de edad avanzada (≥ 70 años), la exposición global a vildagliptin (100 mg una vez al día) aumentó en un 32%, con un aumento del 18% de las concentraciones plasmáticas máximas en comparación con las de individuos jóvenes sanos (18-40 años). Sin embargo, estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptin no está afectada por la edad. Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de vildagliptin se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, clasificados según la escala de Child-Pugh (puntuación desde 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparación con individuos sanos. La exposición a vildagliptin tras una dosis única disminuyó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (20% y 8%, respectivamente), mientras que la exposición a vildagliptin en pacientes con insuficiencia grave aumentó en un 22%. La diferencia máxima (aumento o disminución) en la exposición a vildagliptin es de ~30%, lo que no se considera de relevancia clínica. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición a vildagliptin. Insuficiencia renal: Se realizó un ensayo a dosis múltiple, abierto para evaluar la farmacocinética de la dosis terapéutica más baja de vildagliptin (50 mg una vez al día) en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal crónica definidos por el aclaramiento de la creatinina (leve: de 50 hasta < 80 ml/min, moderada: de 30 hasta < 50 ml/min y grave: < 30 ml/min) comparado con el grupo control de sujetos sanos. El AUC de vildagliptin aumentó de media 1,4, 1,7 y se duplicó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, comparado con los sujetos sanos. El AUC de los metabolitos LAY151 y BQS867 aumentaron de media alrededor de 1,5, 3 y se multiplicaron por 7 en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Datos limitados de pacientes con enfermedad renal en estadío terminal indicaron que la exposición a vildagliptin es similar a la exposición en pacientes con insuficiencia renal grave. Las concentraciones del metabolito inactivo fueron aproximadamente de 2 a 3 veces superiores que aquellas en pacientes con insuficiencia renal grave. Vildagliptin se elimina muy escasamente por hemodiálisis (3% tras una sesión de 3-4 horas de hemodiálisis comenzando 4 horas tras la dosis). Grupos étnicos: Datos limitados sugieren que la raza no tiene una influencia relevante en la farmacocinética de vildagliptin.

Indicaciones.

CARFLAX^® está indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos: Como monoterapia: En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio solamente y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia. Como terapia dual por vía oral en combinación con: Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia; Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea y para los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia; Una tiazolidindiona, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y para los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona. Como terapia en combinación triple con: Una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio junto con la terapia dual con estos medicamentos no proporcionan un control de la glucemia adecuado. CARFLAX^® también está indicada para su uso en combinación con insulina (con o sin metformina) cuando la dieta y el ejercicio con una dosis estable de insulina no proporcionan un control de la glucemia adecuado.

Dosificación.

Posología: Adultos: Cuando se utiliza en monoterapia, en combinación con metformina, en combinación con una tiazolindiona, en combinación con metformina y una sulfonilurea, o en combinación con insulina (con o sin metformina), la dosis diaria recomendada de vildagliptin es de 50 mg o 100 mg. Cuando se utiliza en combinación dual con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptin es de 50 mg una vez al día administrada por la mañana. Con este tratamiento de combinación, la administración de 100 mg de vildagliptin una vez al día no fue más efectiva que la administración de 50 mg de vildagliptin una vez al día. Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg. Si se omite una dosis de CARFLAX^®, el paciente deberá tomarla tan pronto se acuerde. Una dosis doble no deberá tomarse el mismo día. No se dispone de datos de seguridad y eficacia de vildagliptin como terapia oral de combinación triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona. Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina ≥ 50 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal grave o moderada o con enfermedad renal en estadío terminal, la dosis recomendada de CARFLAX^® es 50 mg una vez al día. Insuficiencia hepática: CARFLAX^® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior normal (LSN) Población pediátrica: CARFLAX^® no está recomendado para uso en niños y adolescentes ( < 18 años). No se ha establecido la seguridad y eficacia de CARFLAX^® en niños y adolescentes ( < 18 años). Forma de administración: Vía oral. CARFLAX^® puede administrarse con o sin comida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: En los estudios preclínicos realizados por el laboratorio que desarrolló la molécula, los datos de seguridad se han obtenido a partir de un total de 3.784 pacientes expuestos a vildagliptin, con dosis diarias de 50 mg (una vez al día) o 100 mg (50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día), en ensayos clínicos controlados de al menos 12 semanas de duración. De estos pacientes, 2.264 recibieron vildagliptin en monoterapia y 1.520 pacientes recibieron vildagliptin en combinación con otro medicamento. 2.682 pacientes fueron tratados con 100 mg de vildagliptin al día (50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día) y 1.102 pacientes fueron tratados con 50 mg de vildagliptin una vez al día. La mayor parte de las reacciones adversas notificadas en estos ensayos fueron leves y transitorias, y no motivaron a interrumpir el tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria. Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en monoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones ≥ tres veces el límite superior normal de ALT o AST (a efectos de clasificación, presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de 0,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptin una vez al día, 50 mg de vildagliptin dos veces al día y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia. Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptin con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptin se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptin. Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptin en ensayos doble ciego en monoterapia y combinación o add-on se enumeran a continuación para cada indicación según la clasificación por órganos/sistemas y frecuencias absolutas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Combinación con metformina:
Descripción de algunas reacciones adversas: En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptin + metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptin + metformina o con placebo + metformina. En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron 100 mg diarios de vildagliptin una vez al día en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptin. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mg diarios de vildagliptin a metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptin y placebo, respectivamente). Los ensayos clínicos de más de 2 años de duración no indicaron ninguna señal de seguridad adicional o riesgo imprevisto cuando se añadió vildagliptin a metformina. Combinación con una sulfonilurea:

Descripción de algunas reacciones adversas: En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 50 mg diarios de vildagliptin + una sulfonilurea, la incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas fue del 0,6% en el grupo de tratamiento con 50 mg de vildagliptin + sulfonilurea frente al 0% en el grupo con placebo + sulfonilurea. En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia al añadir 50 mg diarios de vildaglilptina a glimepirida fue del 1,2% frente al 0,6% para placebo + glimepirida. No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los pacientes que recibieron vildagliptin. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 50 mg diarios de vildagliptin a glimepirida (-0,1 kg y -0,4 kg para vildagliptin y placebo, respectivamente). Combinación con una tiazolidindiona:

Descripción de algunas reacciones adversas: En los ensayos clínicos controlados de la combinacion de 100 mg diarios de vildagliptin + tiazolidindiona, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos de tratamiento con 100 mg diarios de vildagliptin + tiazolidindiona ni con placebo + tiazolidindiona. En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue poco frecuente en pacientes que recibieron vildagliptin + pioglitazona (0,6%), pero frecuente en pacientes que recibieron placebo + pioglitazona (1,9%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los pacientes que recibieron vildagliptin. En ensayos con pioglitazona como tratamiento adicional, los aumentos en valor absoluto del peso corporal con placebo y vildagliptin 100 mg diarios fueron 1,4 y 2,7 kg, respectivamente. La incidencia de edema periférico al añadir una dosis de 100 mg de vildagliptin al día a un tratamiento base con pioglitazona a la dosis máxima (45 mg una vez al día) fue del 7,0% en comparación con el 2,5% para el tratamiento base con pioglitazona en monoterapia. Monoterapia:

Descripción de algunas reacciones adversas Además, en los ensayos clínicos controlados de vildagliptin en monoterapia la incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con vildagliptin con dosis de 100 mg al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%). En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuente, notificada en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg de vildagliptin al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con un comparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal por la monoterapia con 100 mg diarios de vildagliptin (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptin y placebo, respectivamente). Los ensayos clínicos de más de 2 años de duración no indicaron ninguna señal de seguridad adicional o riesgo imprevisto con vildagliptin en monoterapia. Combinación con metformina y una sulfonilurea:

Descripción de algunas reacciones adversas: No se produjeron interrupciones del tratamiento debido a las reacciones adversas notificadas en el grupo de tratamiento de vildagliptin + metformina + glimepirida en comparación al 0,6% del grupo de tratamiento placebo + metformina + glimepirida. La incidencia de hipoglucemia fue frecuente en ambos grupos de tratamiento (5,1% para el grupo de vildagliptin + metformina + glimepirida en comparación con un 1,9% para el grupo de placebo + metformina + glimepirida). Se notificó un episodio hipoglucémico grave en el grupo de vildagliptin. Al final del estudio, el efecto sobre el peso medio corporal fue neutral (+0,6 kg en el grupo de vildagliptin y -0,1 kg en el grupo de placebo). Combinación con insulina:

Descripción de algunas reacciones adversas: En los ensayos clínicos controlados administrando vildagliptin 50 mg dos veces al día en combinación con insulina, con o sin metformina concomitante, la incidencia global de interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,3% en el grupo de tratamiento de vildagliptin y no hubo ninguna interrupción en el grupo de placebo. La incidencia de hipoglucemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (14,0% en el grupo de vildagliptin con respecto al 16,4% del grupo de placebo). Dos pacientes notificaron episodios hipoglucémicos severos en el grupo de vildagliptin, y 6 pacientes en el grupo de placebo. Al final del estudio, el efecto sobre el peso medio corporal fue neutral (un cambio de +0,6 kg respecto al valor basal en el grupo de vildagliptin y ningún cambio en el peso en el grupo de placebo). Experiencia post-comercialización: Reacciones adversas notificadas durante la fase de post-comercialización: Trastornos gastrointestinales: Frecuencia desconocida: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Frecuencia desconocida: Hepatitis (reversible tras la interrupción del uso del medicamento). Pruebas de función hepática alteradas (reversible tras la interrupción del uso del medicamento) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuencia desconocida: Mialgia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuencia desconocida: Urticaria. Lesiones apollares y exfoliativas en la piel. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento. Ello permite una supervisión continuada de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de FV.

Advertencias.

Generales: CARFLAX^® no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina. CARFLAX^® no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Insuficiencia renal: La experiencia en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis es limitada. Por ello CARFLAX^® debe administrarse con precaución en estos pacientes. Insuficiencia hepática: CARFLAX^® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (LSN). Control de las enzimas hepáticas: Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de los controles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con CARFLAX^® para determinar los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con CARFLAX^® debe controlarse la función hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser sometidos a una segunda evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior normal (LSN) de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con CARFLAX^®. Debe interrumpirse el tratamiento con CARFLAX^® en los pacientes que presenten ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática. Tras la interrupción del tratamiento con CARFLAX^® y la normalización de los resultados de las pruebas de función hepática, el tratamiento con CARFLAX^® no debe reiniciarse. Insuficiencia cardiaca: No se no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia cardìaca clase funcional III, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. Un estudio de vildagliptin en pacientes con clase funcional NYHA I-III demostró que el tratamiento con vildagliptin no estaba asociado con un cambio en la función ventricular izquierda ni con un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) preexistente versus placebo. La experiencia clínica en pacientes con clase funcional NYHA III tratados con vildagliptin es todavía limitada y los resultados no son concluyentes. No hay experiencia del uso de vildagliptin en ensayos clínicos en pacientes con clase funcional NYHA IV y, por ello, no se recomienda su uso en estos pacientes. Trastornos de la piel: En estudios toxicológicos no clínicos en monos, se han observado lesiones de la piel, incluyendo ampollas y úlceras, en extremidades. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Además, se han notificado casos post- comercialización de lesiones de la piel bullosas y exfoliativas. Por ello, como cuidados de rutina del paciente diabético, se recomienda la pesquisa de los trastornos de piel tales como ampollas o úlceras. Pancreatitis aguda: El uso de vildagliptin se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deberán ser informados acerca del síntoma característico de la pancreatitis aguda. Si se sospecha un caso de pancreatitis, se deberá interrumpir el tratamiento con vildagliptin. Si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con vildagliptin no debe reiniciarse. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda. Hipoglucemia: Es conocido que las sulfonilureas causan hipoglucemias. Los pacientes que reciben vildagliptin en combinación con una sulfonilurea pueden tener el riesgo de sufrir hipoglucemias. Por tanto, puede ser necesario una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. Excipientes: Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Vildagliptin presenta un bajo potencial de interacción con otros medicamentos que se administran simultáneamente. Dado que vildagliptin no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas. Combinación con pioglitazona, metformina y gliburida: Los resultados de ensayos clínicos realizados con estos antidiabéticos orales no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes. Digoxina (sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9): Los resultados de ensayos clínicos realizados en voluntarios sanos no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes. Sin embargo, esto no se ha establecido en la población de pacientes. Combinación con amlodipino, ramipril, valsartán o simvastatina: Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante de vildagliptin. Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptin puede verse reducido por algunos principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, medicamentos para la tiroides y simpaticomiméticos. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de vildagliptin en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis altas. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Debido a la ausencia de datos en humanos, CARFLAX^® no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si vildagliptin se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado la excreción de vildagliptin en la leche. CARFLAX^® no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad: No se han realizado estudios sobre el efecto de CARFLAX^® en la fertilidad humana. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten mareos como reacción adversa deben evitar

Conservación.

Conservar entre 15° y 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

La información sobre la sobredosis de vildagliptin es limitada. Síntomas: Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudio de tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptin en voluntarios sanos durante 10 días. Con 400 mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg se observó un caso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), aspartato aminotransferasa (AST), proteína C-reactiva (PCR) y mioglobina. Otros tres voluntarios experimentaron edema en los pies, con parestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos los síntomas y los valores de laboratorio anormales se resolvieron sin necesidad de tratamiento. Tratamiento: En caso de sobredosis se recomienda un tratamiento de soporte. Vildagliptin no se elimina por hemodiálisis, pero su principal metabolito (inactivo) sí. Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital de Niños Pedro Elizalde (011) 4300-2115. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

CARFLAX^® 50 mg comprimidos está disponible en envases conteniendo 30, y 60 comprimidos.