CARFIZOL®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: agente antineoplásico.

Composición.

Cada Frasco ampolla de CARFIZOL® contiene: Carfilzomib 60 mg. Excipientes: Sulfobutiléter beta ciclodextrina 3000 mg, Acido cítrico anhidro 57,7 mg, Hidróxido de sodio c.s.p. pH 3,5.

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Farmacología.

Mecanismo de acción: Carfilzomib es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S, el núcleo proteolítico del proteosoma 26S, y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. Carfilzomib presentó actividad antiproliferativa y proapoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos. En animales, carfilzomib inhibió la actividad del proteosoma en la sangre y los tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple. In vitro, carfilzomib presentó una baja neurotoxicidad y una reacción mínima a las proteasas no proteosómicas. Efectos farmacodinámicos: La administración intravenosa de carfilzomib produjo una supresión de la actividad proteosómica análoga a la quimotripsina (CT-L) al efectuar la medición en sangre 1 hora después de la primera dosis. Dosis ≥15 mg/m² indujeron sistemáticamente a una inhibición (≥80%) de la actividad CT-L del proteosoma. Además, la administración de carfilzomib a 20 mg/m² produjo una inhibición promedio de las subunidades del proteasoma polipéptido de baja masa molecular 2 (LMP2) y del complejo multicatalítico de endopeptidasa tipo 1 (MECL1) del 26% al 32% y del 41% al 49%, respectivamente. La inhibición del proteosoma se mantuvo durante ≥48 horas después de la primera dosis de carfilzomib en cada semana de administración. La administración combinada de lenalidomida y dexametasona no afectó la inhibición del proteosoma. Con la dosis más alta de 56 mg/m², no sólo se observó un incremento en la inhibición de las subunidades CT-L (≥ 90%) comparado con la dosis de 15 a 20 mg/m², sino también una mayor inhibición de otras subunidades del proteosoma (LMP7, MECL1, y LMP2). Hubo un incremento en la inhibición de las subunidades LMP7, MECL1 y LMP2 de aproximadamente un 8%, 23% y 34% respectivamente con la dosis de 56 mg/m², comparado con dosis de 15 a 20 mg/m². Se alcanzó una inhibición similar del proteosoma con perfusiones de carfilzomib de 2 a 10 minutos y a 30 minutos en los 2 niveles de dosis (20 y 36 mg/m²) en los que se analizó.

Farmacocinética.

Absorción: La Cmáx y el ABC después de una perfusión intravenosa de 2 a 10 minutos de 27 mg/m² fueron de 4.232 ng/ml y 379 ng < 195 > h/ml, respectivamente. Después de repetidas dosis de carfilzomib a 15 y 20 mg/m², la exposición sistémica (ABC) y la semivida fueron similares en los días 1 y 15 ó 16 del ciclo 1, lo que indica que no se produjo una acumulación sistémica de carfilzomib. A dosis entre 20 y 56 mg/m², parece que se produjo un aumento de la exposición dependiente de la dosis. Una perfusión de 30 minutos mostró una semivida y un ABC similar, pero una Cmáx entre 2 y 3 veces inferior en comparación con la observada con una perfusión de 2 a 10 minutos de la misma dosis. Luego de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg/m², el ABC promedio de 948 ng < 195 > h/ml fue aproximadamente 2,5 veces mayor que el observado con la dosis de 27 mg/m², y la Cmáx (2.079 ng/ml) fue menor en comparación con la de 27 mg/m² en perfusión de 2 a 10 minutos. Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estable de una dosis de 20 mg/m² de carfilzomib fue de 28 l. Al realizar pruebas in vitro, la unión de carfilzomib a las proteínas plasmáticas humanas fue, en promedio, del 97% sobre el intervalo de concentración de 0,4 a 4 micromolar. Metabolismo: Carfilzomib se metaboliza rápida y extensamente. Los metabolitos predominantes determinados en el plasma humano y en la orina, y generados in vitro por hepatocitos humanos, fueron fragmentos peptídicos y el diol de carfilzomib, lo que indica que la escisión por peptidasas y la hidrólisis de los epóxidos fueron las vías principales de metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 desempeñaron un papel menor en el metabolismo global de carfilzomib. Se desconoce la actividad biológica de los metabolitos. Eliminación: Después de la administración intravenosa de dosis ≥15 mg/m², carfilzomib fue eliminado rápidamente de la circulación sistémica con una semivida de ≤1 hora en el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico fue de entre 151 y 263 l/hora, y superó el flujo sanguíneo hepático, lo que indica que carfilzomib se eliminó en gran parte por vía extrahepática. Carfilzomib se elimina principalmente por medio del metabolismo con la excreción posterior de sus metabolitos en la orina. Poblaciones especiales: Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad, el género o la raza no tienen efectos sobre la farmacocinética de carfilzomib. Insuficiencia hepática: Un estudio farmacocinético evaluó pacientes con neoplasias avanzadas en recaída o en progresión, que tenían función hepática normal, insuficiencia hepática leve o insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de carfilzomib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Carfilzomib se administró como agente único. El estado de la función hepática basal no tuvo ningún efecto señalado en la exposición total sistémica (ABC final) de carfilzomib tras la administración única o de dosis repetidas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática basal leve o moderada, que presentaban tumores sólidos, hubo una mayor incidencia en sujetos con función hepática anormal, acontecimientos adversos ≥ grado 3 o graves, comparado con sujetos con una función hepática normal. Insuficiencia renal: La farmacocinética de carfilzomib se estudió en dos ensayos específicos de insuficiencia renal. En un estudio en pacientes con mieloma múltiple y función renal normal, insuficiencia renal leve, moderada o severa, o en diálisis crónica, carfilzomib como agente único se administró por vía intravenosa de 2 a 10 minutos en dosis hasta 20 mg/m². Otro estudio se llevó a cabo en pacientes con mieloma múltiple en recaída y con aclaramiento de creatinina ≥ 75 ml/min y pacientes con un estado de enfermedad renal terminal (ERT) que requirieron diálisis. Los resultados de ambos estudios mostraron que el estado de la función renal no tuvo efecto marcado en la exposición a carfilzomib después de una administración de dosis única o repetidas. Los acontecimientos adversos graves relacionados con el empeoramiento de la función renal, fueron más frecuentes en pacientes con una disfunción renal inicial.

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Indicaciones.

CARFIZOL® está indicado: En combinación con: lenalidomida y dexametasona; o dexametasona; o daratumumab y dexametasona. Como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos una línea de terapia previa para su enfermedad de base.

Dosificación.

El tratamiento con CARFIZOL® debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Posología: La dosis de CARFIZOL® se calcula a partir del área de superficie corporal basal del paciente (ASC). Los pacientes con el ASC superior a 2,2 m² deben recibir una dosis en función del ASC de 2,2 m². No es necesario efectuar ajustes de la dosis para variaciones en el peso inferiores o equivalentes al 20%. CARFIZOL® en combinación con lenalidomida y dexametasona: En el régimen combinado con lenalidomida y dexametasona, CARFIZOL® debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 10 minutos, en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. CARFIZOL® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m² (dosis máxima 44 mg) en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 27 mg/m² (dosis máxima 60 mg) el día 8 del ciclo 1. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de CARFIZOL® se omiten. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El tratamiento con CARFIZOL® combinado con lenalinomida y dexametasona durante más de 18 ciclos se debe basar en la evaluación individual del balance beneficio/riesgo, puesto que los datos de la tolerabilidad y la toxicidad de carfilzomib durante más de 18 ciclos son limitados. Lenalidomida, en combinación con CARFIZOL®, se administra en una dosis de 25 mg por vía oral en los días 1-21 y dexametasona se administra en una dosis de 40 mg vía oral o intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos de 28 días. Se debe considerar una reducción adecuada de la dosis inicial de lenalidomida en conformidad con las recomendaciones del prospecto vigente del producto. Se debe administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes que CARFIZOL®. Consulte la información para prescribir de la lenalidomida y la dexametasona para otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios con esos agentes, tales como el uso de anticoagulantes y profilaxis con antiácidos. Ver Tabla 1.

CARFIZOL® en combinación con dexametasona: Esquema de 20/56 mg/m² dos veces por semana mediante infusión de 30 minutos: CARFIZOL® debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 30 minutos, en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. CARFIZOL® se administra en infusión durante 30 minutos a una dosis inicial de 20 mg/m² (dosis máxima 44 mg) en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 56 mg/m² (dosis máxima 123 mg) el día 8 del ciclo 1. La dexametasona se administra en una dosis de 20 mg vía oral o intravenosa en los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. Se debe administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes que CARFIZOL®. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Consulte la información para prescribir de la dexametasona para otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios. Ver Tabla 2.

Esquema de 20/70 mg/m² una vez por semana mediante infusión de 30 minutos: CARFIZOL® debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 30 minutos, en los días 1, 8, y 15 de cada ciclo, seguidas de un período de descanso de 13 días (días 16 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. CARFIZOL® se administra en infusión durante 30 minutos a una dosis inicial de 20 mg/m² (dosis máxima 44 mg) en el ciclo 1, en el día 1. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 70 mg/m² el día 8 del ciclo 1. La dexametasona se administra en una dosis de 40 mg vía oral o intravenosa en los días 1, 8, 15, y 22 de cada ciclo de 28 días hasta el ciclo 9, y a partir del ciclo 10, en los días 1, 8, y 15 de cada ciclo de 28 días. Se debe administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes que CARFIZOL®. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Consulte la información para prescribir de la dexametasona para otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios. Ver Tabla 3.

CARFIZOL® en combinación con dexametasona y daratumumab por vía intravenosa: Esquema de 20/56 mg/m² dos veces por semana mediante infusión de 30 minutos: Administrar CARFIZOL® por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos en los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días en combinación con dexametasona y daratumumab por vía intravenosa hasta la progresión de la enfermedad o que se manifieste toxicidad inaceptable, tal como se observa en la Tabla 4. La dosis de inicio recomendada de CARFIZOL® es 20 mg/m² en el ciclo 1, días 1 y 2. Si fuese tolerada, aumentar la dosis a 56 mg/m² en el ciclo 1, día 8 y posteriormente. Administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes de CARFIZOL®, y entre 1 y 3 horas antes del daratumumab por vía intravenosa, tomando en consideración las dosis especificadas en la Tabla 4. Debe referirse a la información del prospecto para dexametasona y daratumumab por vía intravenosa a fin de obtener información sobre la dosificación adicional. Ver Tabla 4.

Esquema de 20/70 mg/m² una vez por semana mediante infusión de 30 minutos: Administrar CARFIZOL® por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con dexametasona y daratumumab por vía intravenosa hasta la progresión de la enfermedad o que se manifieste toxicidad inaceptable, tal como se observa en la Tabla 5. La dosis de inicio recomendada de CARFIZOL® es 20 mg/m² en el ciclo 1, día 1. Si fuese tolerada, aumentar la dosis a 70 mg/m² en el ciclo 1, día 8 y posteriormente. Administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes de CARFIZOL® y entre 1 y 3 horas antes del daratumumab por vía intravenosa, tomando en consideración las dosis especificadas en la Tabla 5. Debe referirse a la información del prospecto para dexametasona y daratumumab por vía intravenosa a fin de obtener información sobre la dosificación adicional. Ver Tabla 5.

CARFIZOL® como monoterapia: Cuando CARFIZOL® se emplea como monoterapia, debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 10 o 30 minutos, dependiendo del régimen seleccionado, tal como se describe a continuación. Régimen 20/27 mg/m² dos veces por semana en infusión de 10 minutos: En el caso de la monoterapia con CARFIZOL® empleando el régimen 20/27 mg/m², éste debe ser administrado por vía intravenosa en infusión de 10 minutos. En los ciclos 1 al 12, administrar CARFIZOL® en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de CARFIZOL® se omiten. Premedicar con dexametasona 4 mg por vía oral o intravenosa, de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de CARFIZOL® en el ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones relacionadas con la infusión. CARFIZOL® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m² en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 27 mg/m² el día 8 del ciclo 1 y posteriormente. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Ver Tabla 6.

Régimen 20/56 mg/m² dos veces por semana en infusión de 30 minutos: En el caso de la monoterapia con CARFIZOL® empleando el régimen 20/56 mg/m², éste debe ser administrado por vía intravenosa en infusión de 30 minutos. En los ciclos 1 al 12, administrar CARFIZOL® en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de CARFIZOL® se omiten. Premedicar con dexametasona 8 mg por vía oral o intravenosa, de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de CARFIZOL® en el ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones relacionadas con la infusión. CARFIZOL® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m² en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 56 mg/m² el día 8 del ciclo 1. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Ver Tabla 7.

Medicación concomitante: Se debe considerar la profilaxis antiviral en pacientes tratados con CARFIZOL® para disminuir el riesgo de reactivación del herpes zoster. Se recomienda a los pacientes que reciben tratamiento con CARFIZOL® en combinación con otras terapias medidas profilácticas antitrombóticas, de acuerdo con la evaluación de los riesgos subyacentes y el estado clínico de los pacientes. Premedicar con la dosis recomendada de dexametasona en el caso de la monoterapia con CARFIZOL®, o la dosis recomendada de dexametasona en situación de terapia combinada. Administrar la dexametasona en forma oral o intravenosa al menos 30 minutos pero no más de 4 horas previamente a todas las dosis de CARFIZOL® durante el ciclo 1 para reducir la incidencia y la severidad de las reacciones vinculadas a la infusión. Reinstaurar la premedicación con dexametasona si estos síntomas ocurren en los ciclos subsiguientes. Hidratación, control de líquidos y electrolitos: Se requiere una hidratación adecuada antes de administrar la dosis en el ciclo 1, especialmente en pacientes con un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal. Todos los pacientes deben ser controlados para detectar signos de sobrecarga de volumen y la necesidad de líquidos se debe adaptar a las necesidades individuales de los pacientes. El volumen total de líquidos se debe ajustar según se indique clínicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca previa o con riesgo de insuficiencia cardíaca. La hidratación recomendada incluye tanto líquidos orales (30 ml/kg/día durante 48 horas antes del día 1 del ciclo 1) y fluidos por vía intravenosa (250 ml a 500 ml de líquidos intravenosos apropiados antes de cada dosis en el ciclo 1). Administre entre 250 ml y 500 ml de líquidos intravenosos adicionales, si fuera necesario, tras la administración de CARFIZOL® en el ciclo 1. Se debe continuar la hidratación oral y/o intravenosa, según sea necesario, en los ciclos posteriores. Se deben controlar los niveles de potasio sérico mensualmente o con más frecuencia durante el tratamiento con CARFIZOL®, tal y como está indicado clínicamente, dependiendo de los niveles de potasio medidos antes del inicio del tratamiento, del tratamiento concomitante utilizado (por ejemplo, medicamentos conocidos que aumentan el riesgo de hipopotasemia) y de las comorbilidades asociadas. Modificaciones de la dosis recomendada: Se debe modificar la dosis de CARFIZOL® según la toxicidad. Las acciones recomendadas y las modificaciones de la dosis se presentan en la Tabla 8. Los niveles de reducción de la dosis se presentan en la tabla 9. Consultar la información relacionada a la lenalidomida, al daratumumab por vía endovenosa y a la dexametasona en sus respectivos prospectos aprobados y vigentes. Ver Tabla 8.



Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave fueron excluidos de los estudios clínicos de carfilzomib en combinación con lenalidomida. Se debe considerar una reducción adecuada de la dosis de inicio de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal previa, de acuerdo con las recomendaciones del prospecto vigente de lenalidomida. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de CARFIZOL® en los pacientes con insuficiencia renal previa leve, moderada o grave o en los pacientes en diálisis crónica. No se ha estudiado el aclaramiento de las concentraciones de carfilzomib en diálisis, por lo que el medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis. En estudios clínicos, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. La función renal se debe controlar al inicio del tratamiento y luego por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. En función de la toxicidad, se deben realizar modificaciones adecuadas de las dosis (ver Tabla 8). Hay datos limitados de eficacia y seguridad en pacientes con aclaramiento de creatinina basal < 30 ml/min. Insuficiencia hepática: Para los pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total entre 1 y 1,5 × LSN* y cualquier valor de AST [aspartato amino transferasa] o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST), reducir la dosis de CARFIZOL® en un 25 %. Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se deben controlar al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento con CARFIZOL®, independientemente de los valores basales; se deben realizar modificaciones apropiadas en las dosis, basadas en la toxicidad (ver Tabla 8). Se debe prestar una atención especial a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, en vista de los datos muy limitados de eficacia y seguridad en esta población. *LSN: límite superior normal Población de edad avanzada: En conjunto, la incidencia de algunos efectos adversos (incluida insuficiencia cardíaca) en estudios clínicos fue mayor en pacientes que tenían ≥75 años de edad en comparación con pacientes que tenían < 75 años. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de carfilzomib en pacientes pediátricos. No se dispone de datos. Modo de administración: CARFIZOL® se administra por vía intravenosa como perfusión durante 10 o 30 minutos, dependiendo del régimen de dosificación correspondiente. CARFIZOL® no se debe administrar en forma de bolo. El catéter de administración intravenosa se debe lavar con una solución normal de cloruro de sodio o solución para inyección de glucosa al 5% inmediatamente antes y después de la administración de CARFIZOL®. No mezclar CARFIZOL® ni administrarlo como perfusión simultáneamente con otros medicamentos. Antes de la administración de CARFIZOL®, consulte las instrucciones de reconstitución que se describen a continuación. Reconstitución y preparación para la administración intravenosa: Los viales de CARFIZOL® no contienen conservantes antimicrobianos y están destinados a un solo uso. Se debe observar una técnica aséptica adecuada. La solución reconstituida contiene carfilzomib a una concentración de 2 mg/ml. La cantidad de CARFIZOL® contenida en cada vial (60 mg de carfilzomib) puede superar la dosis requerida; tenga precaución en el cálculo de la cantidad a administrar a fin de prevenir la sobredosificación. Leer las instrucciones de preparación completas antes de la reconstitución. 1. Extraer el vial de la heladera inmediatamente antes de su uso. 2. Calcular la dosis (mg/m²) y el número de viales de CARFIZOL® necesarios teniendo en cuenta el ASC basal del paciente. Los pacientes con un ASC superior a 2,2 m² deben recibir una dosis basada en una superficie corporal de 2,2 m². No es necesario efectuar ajustes de la dosis para cambios de peso de menos de o igual al 20%. 3. Reconstituir de forma aséptica cada vial inyectando lentamente 29 ml de agua estéril para preparaciones inyectables a través del tapón, utilizando una aguja de calibre 21 G o de un calibre mayor (diámetro externo de la aguja de 0,8 mm o menor), y dirigiendo la solución hacia la pared interna del vial para minimizar la formación de espuma. 4. Girar y/o invertir el vial suave y lentamente durante aproximadamente un minuto, o hasta que se complete la disolución. No agitar. Si se forma espuma, dejar que la solución se asiente en el vial hasta que disminuya la espuma (aproximadamente 5 minutos) y la solución sea transparente. 5. Revisar visualmente para detectar partículas y alteraciones del color antes de la administración. El producto reconstituido debe ser una solución transparente e incolora y no debe ser administrado si se observa algún tipo de cambio de color o material particulado. 6. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el vial. NO juntar porciones no utilizadas de otros viales. NO administrar más de una dosis por vial. 7. CARFIZOL® se puede administrar directamente por infusión intravenosa, u opcionalmente en una bolsa para vía intravenosa de 50 a 100 ml que contenga solución para inyección de glucosa al 5%. No administre como una inyección o bolo intravenoso. 8. Al administrarlo en una bolsa para vía intravenosa, utilice una aguja de calibre 21 G o de un calibre mayor (diámetro externo de aguja de 0,8 mm o menor) para extraer la dosis calculada del vial, y diluir en la bolsa para vía intravenosa de 50 ml o 100 ml con solución para inyección de glucosa al 5 % (basado en la dosis total calculada y el tiempo de infusión). La estabilidad de CARFIZOL® reconstituido a diferentes temperaturas y condiciones de envase se muestra en la Tabla 10. Ver Tabla 10.

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Contraindicaciones.

CARFIZOL® está contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto. Mujeres en período de lactancia. Dado que CARFIZOL® puede administrarse en combinación con otros medicamentos, consultar los respectivos prospectos vigentes para contraindicaciones adicionales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves que se pueden producir durante el tratamiento con CARFIZOL® son: insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, paro cardiaco, isquemia de miocardio, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, disnea, hipertensión incluyendo crisis hipertensivas, insuficiencia renal aguda, síndrome de lisis tumoral, reacciones a la perfusión, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia pulmonar, trombocitopenia, insuficiencia hepática, reactivación del virus de la hepatitis B, SEPR, microangiopatía trombótica y PTT/SUH. En estudios clínicos con carfilzomib, la toxicidad cardíaca y la disnea generalmente ocurrieron en una fase temprana en el transcurso del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (que aparecieron en > 20% de los sujetos) fueron: anemia, fatiga, trombocitopenia, náuseas, diarrea, pirexia, disnea, infecciones del tracto respiratorio, tos y neutropenia. Puede haber una potencial relación entre la dosis y las siguientes reacciones adversas: insuficiencia cardíaca, disnea, hipertensión e hipertensión pulmonar. A continuación se enumeran las reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento con carfilzomib, agrupadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: frecuentes (mayor del 10%); ocasionales (1% al 10%); raras (menor del 1%). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Infecciones e infestaciones. Frecuentes: neumonía, infección del tracto respiratorio. Ocasionales: sepsis, infección pulmonar, gripe, herpes zoster*, infección del tracto urinario, bronquitis, gastroenteritis, infección viral, nasofaringitis, rinitis. Raras: Colitis por Clostridium difficile, infección por citomegalovirus, reactivación del virus de la hepatitis B. *La frecuencia se calcula de acuerdo a los datos de los estudios clínicos en los cuales muchos pacientes utilizaron profilaxis. Trastornos del sistema inmunológico. Raras: hipersensibilidad al medicamento. Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, leucopenia. Ocasionales: neutropenia febril. Raras: SUH, PTT, microangiopatía trombótica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: hipopotasemia, hiperglucemia, apetito disminuido. Ocasionales: deshidratación, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia. Raras: síndrome de lisis tumoral. Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: insomnio. Ocasionales: ansiedad, estado confusional. Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: mareos, neuropatía periférica*, cefalea. Ocasionales: parestesia, hipoestesia. Raras: hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular, SEPR. Frecuencia no establecida: sordera. *Las neuropatías periféricas incluyen neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial y neuropatía periférica motora. Trastornos oculares. Ocasionales: cataratas, visión borrosa. Trastornos del oído y del laberinto. Ocasionales: acúfenos. Trastornos cardíacos. Ocasionales: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación atrial, taquicardia, fracción de eyección disminuida, palpitaciones. Raras: paro cardíaco, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, pericarditis, derrame pericárdico. Trastornos vasculares. Frecuentes: hipertensión. Ocasionales: trombosis venosa profunda, hipotensión, rubefacción. Raras: crisis hipertensiva, hemorragia, emergencia hipertensiva. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuentes: disnea, tos. Ocasionales: embolia pulmonar, edema pulmonar, epistaxis, dolor orofaríngeo, disfonía, sibilancias, hipertensión pulmonar. Raras: SDRA, insuficiencia respiratoria aguda, hemorragia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis. Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas. Ocasionales: hemorragia gastrointestinal, dispepsia, dolor dental. Raras: perforación gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares. Ocasionales: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, gamma-glutamiltransferasa incrementada, hiperbilirrubinemia. Raras: insuficiencia hepática, colestasis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Ocasionales: erupción cutánea, prurito, eritema, hiperhidrosis. Raras: angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Frecuentes: dolor de espalda, artralgia, dolor en una extremidad, espasmos musculares. Ocasionales: dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo, mialgia, debilidad muscular. Trastornos renales y urinarios. Frecuentes: creatinina elevada en sangre. Ocasionales: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, alteración renal, disminución del aclaramiento renal de creatinina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Frecuentes: pirexia, edema periférico, astenia, fatiga, escalofríos. Ocasionales: dolor torácico, dolor, reacción en la zona de perfusión, enfermedad de tipo gripal, malestar general. Raras: insuficiencia multiorgánica. Exploraciones complementarias. Ocasionales: proteína C reactiva elevada, ácido úrico elevado en sangre. Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos. Ocasionales: reacción asociada a una perfusión. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio e isquemia miocárdica: En los estudios clínicos, la insuficiencia cardíaca (notificada en aproximadamente el 7% de los sujetos - 5% de los sujetos con eventos de grado ≥3), el infarto de miocardio (notificado en aproximadamente el 2% de los sujetos - 1,5% de los sujetos con eventos de grado ≥3) y la isquemia miocárdica (notificado en aproximadamente el 1% de los sujetos - < 1% de los sujetos con eventos de grado ≥3) se produjeron habitualmente en una fase temprana del tratamiento con carfilzomib ( < 5 ciclos). Disnea: Se notificó disnea en aproximadamente el 30% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib. La mayoría de las reacciones adversas de disnea no fueron graves ( < 5% de los sujetos experimentaron eventos de grado ≥3), se resolvieron, en raras ocasiones produjeron la interrupción del tratamiento y aparecieron en una fase temprana del estudio ( < 3 ciclos). Hipertensión incluyendo crisis hipertensivas: Han ocurrido casos de crisis hipertensivas (urgencia hipertensiva o emergencia hipertensiva) después de la administración de carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. En los estudios clínicos, los acontecimientos adversos de hipertensión ocurrieron en aproximadamente el 20% de los sujetos y el 7,5% de ellos experimentaron acontecimientos de hipertensión de grado ≥3, pero las crisis hipertensivas ocurrieron en < 0,5% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos adversos de hipertensión fue similar entre aquellos que tenían o no antecedentes de hipertensión previa. Trombocitopenia: Se ha notificado trombocitopenia en aproximadamente el 34% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib, y aproximadamente el 20% de los sujetos experimentaron acontecimientos de grado ≥3. Carfilzomib causa trombocitopenia mediante la inhibición de la gemación plaquetaria de los megacariocitos, lo que produce una trombocitopenia cíclica clásica con nadir plaquetario aproximadamente el día 8 ó 15 de cada ciclo de 28 días y normalmente está asociado con una recuperación hasta el valor basal al iniciar el siguiente ciclo. Acontecimientos tromboembólicos venosos: En pacientes que han recibido carfilzomib se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar con desenlace mortal. La incidencia global de acontecimientos tromboembólicos venosos fue mayor en los grupos tratados con carfilzomib en estudios clínicos pivotales, incluyendo eventos de grado ≥ 3. Insuficiencia hepática: Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, en < 1% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib. Neuropatía periférica: En un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes que recibieron 20/56 mg/m² de carfilzomib como perfusión durante 30 minutos en combinación con dexametasona frente a bortezomib más dexametasona, se han notificado acontecimientos de neuropatía periférica de grado 2 y superior en un 7% de los pacientes con mieloma múltiple en recaída en el grupo tratado con carfilzomib, comparado con un 35% en el grupo tratado con bortezomib, en el momento del análisis de sobrevida global previsto. Otras poblaciones especiales Población de edad avanzada (≥75 años): En general, en los estudios clínicos con carfilzomib, la incidencia de determinados acontecimientos adversos (incluidas arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, disnea, leucopenia y trombocitopenia) fue superior en pacientes de ≥75 años que en pacientes de < 75 años. Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado reacciones adversas durante el uso de carfilzomib posterior a la aprobación. Debido a que dichas reacciones se informaron en forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: síndrome urémico hemolítico, reactivación del virus de la hepatitis B, perforación gastrointestinal, pericarditis, e infección por citomegalovirus, que incluye coriorretinitis, neumonitis, enterocolitis, viremia, y obstrucción intestinal. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com.ar o telefónicamente al 0800-220-2273.

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Advertencias.

CARFIZOL® puede administrarse en combinación con otros medicamentos, por lo que se debe consultar los respectivos prospectos vigentes antes de iniciar el tratamiento con CARFIZOL®. Trastornos cardíacos: Tras la administración de carfilzomib, se han dado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o nuevos casos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, disminución de la fracción de eyección), miocardiopatías, isquemias miocárdicas e infartos de miocardio. Algunos eventos ocurrieron en pacientes con función ventricular basal normal. Se han producido fallecimientos por paro cardíaco en el período de un día tras la administración de carfilzomib y se han notificado casos de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio con desenlace mortal. Se requiere una hidratación adecuada antes de la dosis del ciclo 1; asimismo, se debe controlar a todos los pacientes para detectar signos de sobrecarga de volumen, especialmente en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. El volumen total de líquidos se debe ajustar según se indique clínicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca previa o con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser controlados en busca de signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o isquemia miocárdica. CARFIZOL® debe suspenderse en caso de acontecimientos cardíacos de grado 3 ó 4 hasta la recuperación, y debe considerarse si es conveniente reiniciar CARFIZOL® con una reducción de 1 nivel de dosis en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. El riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta en los pacientes de edad avanzada (≥75 años). El riesgo de insuficiencia cardíaca también aumenta en los pacientes de origen asiático. Se recomienda una evaluación minuciosa de los factores de riesgo cardiovascular antes de iniciar el tratamiento con CARFIZOL®. Los pacientes con insuficiencia cardíaca con mayor incapacidad funcional, infarto de miocardio reciente (en los últimos 4 meses) y con angina o anomalías de la conducción no controladas con medicación pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardíacas; estos pacientes se deben someter a una evaluación cardiológica completa, antes de empezar el tratamiento con CARFIZOL®. Esta evaluación debe optimizar el estado del paciente, con atención particular a la presión arterial y la gestión de los líquidos. Posteriormente, los pacientes se deben tratar con precaución y permanecer bajo estrecho seguimiento. Cambios en el electrocardiograma: Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos con carfilzomib, no pudiendo excluirse su efecto sobre el intervalo QT. Toxicidad pulmonar: Pacientes que recibían carfilzomib presentaron síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria aguda y neumopatía infiltrativa difusa aguda como neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se debe evaluar y suspender CARFIZOL® hasta que estos acontecimientos se haya

n resuelto y considerar si reiniciar CARFIZOL® en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. Hipertensión pulmonar: Se ha notificado hipertensión pulmonar en pacientes tratados con carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se debe evaluar según corresponda con los estudios complementarios apropiados. Suspender CARFIZOL® en caso de hipertensión pulmonar hasta la resolución o la recuperación del valor inicial y considerar si se debe reiniciar CARFIZOL® en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. Disnea: Frecuentemente se ha notificado disnea en pacientes tratados con carfilzomib. Evaluar la disnea para excluir condiciones cardiopulmonares incluyendo insuficiencia cardíaca y síndromes pulmonares. Suspender CARFIZOL® en caso de disnea de grado 3 y 4 hasta la resolución o recuperación del valor inicial, y considerar si debe reiniciarse en función de la evaluación del beneficio/riesgo. Hipertensión: Se ha observado hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva con carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se recomienda controlar la hipertensión antes de iniciar el tratamiento con CARFIZOL® y durante éste. La presión arterial debe ser monitoreada regularmente. Todos los pacientes deben ser evaluados rutinariamente en caso de hipertensión y tratados según sea necesario. Si la hipertensión no se puede controlar, la dosis de CARFIZOL® se debe reducir. En el caso de crisis hipertensivas, suspender CARFIZOL® hasta la resolución o recuperación del valor inicial y considerar si debe reiniciarse la medicación en función de la evaluación del beneficio/riesgo. Insuficiencia renal aguda: Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se notificaron casos de insuficiencia renal aguda con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple avanzado en recaída y refractario que recibieron carfilzomib en monoterapia. En estudios clínicos con carfilzomib, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. El aclaramiento de creatinina fue estable con el tiempo para la mayoría de los pacientes. Se debe controlar la función renal regularmente, por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. Se debe reducir o suspender la dosis de CARFIZOL® según corresponda. Síndrome de lisis tumoral: Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), incluidos casos con desenlace mortal, en pacientes que recibieron carfilzomib. Se debe considerar que los pacientes con mieloma múltiple y una elevada carga tumoral tienen un mayor riesgo de SLT. Es preciso asegurarse que los pacientes estén bien hidratados antes de la administración de CARFIZOL® en el ciclo 1 y en los ciclos posteriores, según necesidad. Se deben tener en cuenta los medicamentos que disminuyen el ácido úrico en pacientes con un riesgo elevado de SLT. Se deben controlar los signos de SLT durante el tratamiento, incluida la determinación regular de los electrolitos séricos, y tratarlo inmediatamente. Se debe suspender el tratamiento con CARFIZOL® hasta que se resuelva el SLT. Reacciones a la perfusión: Se han notificado casos de reacciones a la perfusión, entre ellas reacciones potencialmente mortales, en pacientes que recibieron carfilzomib. Los síntomas pueden incluir fiebre, escalofríos, artralgia, mialgia, congestión facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad para respirar, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina de pecho. Estas reacciones podrían aparecer inmediatamente o hasta 24 horas después de la administración de CARFIZOL®. Se debe administrar dexametasona antes de CARFIZOL® para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones. Informe a los pacientes acerca del riesgo y los síntomas vinculados, y la necesidad de contactar inmediatamente a un médico si llegaran a ocurrir manifestaciones relacionadas con la infusión. Hemorragia y trombocitopenia: Se han notificado casos de hemorragia (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, pulmonar e intracraneal) en pacientes tratados con carfilzomib, asociados con frecuencia a trombocitopenia. Algunos de ellos han sido mortales. Carfilzomib produce trombocitopenia con nadir plaquetario observado entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, con recuperación del recuento plaquetario basal al iniciar el nuevo ciclo. Se deben controlar con frecuencia los recuentos plaquetarios durante el tratamiento con CARFIZOL®. Se debe reducir o suspender la dosis según corresponda. Toxicidad hepática e insuficiencia hepática: Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, durante el tratamiento con carfilzomib. Carfilzomib puede causar elevaciones de las transaminasas séricas. Se debe reducir o suspender la dosis de CARFIZOL® según corresponda. Se deben controlar con regularidad las enzimas hepáticas y la bilirrubina al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento, independientemente de los valores iniciales. Acontecimientos tromboembólicos venosos: Se han observado eventos tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar con desenlaces mortales en pacientes que recibieron carfilzomib. Se debe hacer un seguimiento estrecho en aquellos pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluidas trombosis previas. Se debe actuar para intentar reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se debe prestar atención a la administración concomitante de otros agentes que puedan incrementar el riesgo de trombosis (por ejemplo, agentes eritropoyéticos o terapia hormonal sustitutiva). Se advierte a pacientes y médicos que presten especial atención a la aparición de signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe instruir a los pacientes sobre cómo solicitar ayuda médica si desarrollan síntomas como dificultad respiratoria, dolor torácico, hemoptisis, dolor o hinchazón en piernas o brazos. Se deben considerar medidas profilácticas antitrombóticas en base a una evaluación individual del balance beneficio/riesgo. El régimen de profilaxis antitrómbótica debe basarse en la evaluación de los factores del riesgo que presente el paciente. Las pacientes que utilicen anticonceptivos orales o métodos hormonales de contracepción asociados con riesgo de trombosis deben considerar un método alternativo de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con CARFIZOL® en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona. Microangiopatía trombótica: Se han notificado casos de microangiopatía trombótica, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico (PTT/SUH) en pacientes que recibieron carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se deben controlar los signos y síntomas de PTT/SUH. Si se sospecha el diagnóstico, se debe suspender CARFIZOL® y evaluar a los pacientes con posible PTT/SUH. Si se excluye el diagnóstico de PTT/SUH, se puede reiniciar CARFIZOL®. Se desconoce la seguridad del reinicio del tratamiento con carfilzomib en pacientes que anteriormente padecieron PTT/SUH. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían carfilzomib. El SEPR es un trastorno neurológico raro, que puede presentarse con convulsiones, cefaleas, letargia, estados confusionales, ceguera, alteración del nivel de la conciencia y otros trastornos visuales y neurológicos, junto con hipertensión, y el diagnóstico se confirma mediante imágenes neuroradiológicas. Se debe suspender CARFIZOL® y evaluar adecuadamente a los pacientes si se sospecha el SEPR. Se desconoce la seguridad del reinicio del tratamiento con carfilzomib en pacientes que anteriormente padecieron SEPR. Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB): Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que recibieron carfilzomib. Se debe someter a todos los pacientes a un cribado para la detección del VHB antes de iniciar el tratamiento con CARFIZOL®. En el caso de los pacientes con serología positiva para el VHB, se debe considerar la profilaxis antivírica. Se debe controlar a estos pacientes para detectar los signos clínicos y de laboratorio de la reactivación del VHB durante el tratamiento y tras la finalización de éste. Cuando sea necesario, se debe consultar con especialistas en el tratamiento de la infección por VHB. Se desconoce si es seguro reanudar el tratamiento con carfilzomib después de controlar de manera adecuada la reactivación del VHB. Por lo tanto, la reanudación del tratamiento debe tratarse con expertos en el tratamiento del VHB. Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que recibieron carfilzomib y que habían recibido tratamiento inmunosupresor previamente o de forma concomitante. Como parte del diagnóstico diferencial de los trastornos del SNC, se debe controlar a los pacientes que reciben carfilzomib para detectar cualquier signo y síntoma neurológico, cognitivo o conductual, ya sea nuevo o que haya empeorado, que pueda ser indicativo de LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender de forma temporal la administración del tratamiento hasta que un especialista descarte la LMP con la prueba diagnóstica que corresponda. Si se confirma la LMP, se debe discontinuar de manera definitiva el tratamiento con carfilzomib. Toxicidad embriofetal y anticoncepción: Carfilzomib puede ocasionar daño fetal si es administrado a mujeres embarazadas, en base a su mecanismo de acción y a las observaciones en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de carfilzomib en mujeres embarazadas. Las pacientes en edad fértil (y/o sus parejas) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y al menos hasta 6 meses luego de finalizar el tratamiento. Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses tras finalizar el tratamiento, si su pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza métodos anticonceptivos efectivos. CARFIZOL® puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Aumento de toxicidades fatales o intensas en combinación con melfalán y prednisona en pacientes no aptos para trasplantes recientemente diagnosticados En un estudio clínico en pacientes no aptos para trasplante con mieloma múltiple recientemente diagnosticado, aleatorizados a carfilzomib, melfalán y prednisona o bortezomib, melfalán y prednisona, se observó una mayor incidencia de reacciones adversas mortales (7 % frente a 4 %) y reacciones adversas graves (50 % frente a 42 %) en el grupo que incluía carfilzomib en el esquema terapéutico en comparación con pacientes en el grupo que recibía bortezomib. Se observó que los pacientes en el primer grupo tenían una incidencia más alta de todos los grados de reacciones adversas que abarcaban insuficiencia cardíaca (11 % frente al 4 %), hipertensión (25 % frente al 8 %), insuficiencia renal aguda (14 % frente al 6 %) y disnea (18 % frente al 9 %). CARFIZOL® en combinación con melfalán y prednisona no está indicado para pacientes no aptos para trasplante con mieloma múltiple recientemente diagnosticado. - Contenido en sodio: Este medicamento contiene 0,3 mmol (7 mg) de sodio por mililitro de solución reconstituida, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Contenido en ciclodextrina: Este medicamento contiene 3.000 mg de ciclodextrina (sulfobutiléter beta ciclodextrina) en cada vial de 60 mg equivalente a 88 mg/kg para un adulto de 70 kg. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Carfilzomib se metaboliza principalmente por la vía de la peptidasa y la epóxido hidrolasa y, en consecuencia, es poco probable que el perfil farmacocinético de carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores e inductores del citocromo P450. Si bien no es esperable que carfilzomib influya sobre la exposición a otras drogas, se desconoce si carfilzomib induce CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2B6 en concentraciones terapéuticas. En consecuencia, se debe tener precaución cuando carfilzomib se combina con medicamentos que son sustrato de estas enzimas, como los anticonceptivos orales. Se deben tomar medidas eficaces para evitar el embarazo empleando un método alternativo para anticoncepción efectiva, en caso de que el paciente use anticonceptivos orales. Carfilzomib no inhibe CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6 in vitro, por lo que no se espera que influya la exposición de medicamentos que son sustratos de estas enzimas como resultado de la inhibición. Carfilzomib es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) pero no lo es del BCRP. No obstante, carfilzomib se administra por vía intravenosa y se metaboliza ampliamente, por lo que es poco probable que su perfil farmacocinético se vea afectado por los inhibidores o inductores de la P-gp o BCRP. In vitro, en concentraciones (3 mM) más bajas que las esperadas a dosis terapéuticas, carfilzomib inhibe el transporte de flujo de la digoxina, un substrato de P-gp, en un 25%. Se debe observar con precaución cuando carfilzomib se combina con substratos de P-gp (por ejemplo digoxina, colchicina). Carfilzomib inhibe la OATP1B1 in vitro con una CI50 de 2,01mM, mientras se desconoce si carfilzomib puede o no inhibir a nivel sistémico otros transportadores OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 y BSEP. Carfilzomib no inhibe la UGT2B7 humana pero inhibe la UGT1A1 humana con un IC50 de 5,5 mM. No obstante, tomando en consideración la eliminación rápida de carfilzomib, que 5 minutos tras la finalización de la perfusión presenta una disminución rápida notable en la concentración sistémica, el riesgo de tener interacciones clínicamente relevantes con sustratos de OATP1B1 y UGT1A1 es probablemente bajo. Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. CARFIZOL® en polvo para solución para perfusión no debe mezclarse con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución para inyectable. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Carfilzomib es un agente citotóxico. Por lo tanto, CARFIZOL® debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y de otros equipos protectores. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad y de la reproducción y otros datos preclínicos sobre seguridad: No se han efectuado estudios de carcinogenicidad con carfilzomib. Carfilzomib fue clastogénico en la prueba in vitro de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica. Carfilzomib no fue mutagénico en la prueba in vitro de mutación inversa en bacterias (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratones. Los monos a los que se administró una única dosis en bolo por vía intravenosa de carfilzomib a 3 mg/kg (que corresponde a 36 mg/m² y es similar a la dosis recomendada en los humanos, de 27 mg/m² según el ASC) presentaron hipotensión, aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento de los niveles séricos de troponina T. La administración intravenosa repetida en bolo de carfilzomib a ≥ 2 mg/kg/dosis en ratas y 2 mg/kg/dosis en monos con el uso de pautas posológicas similares a las utilizadas clínicamente, produjeron mortalidades causadas por toxicidades en los sistemas cardiovascular (insuficiencia cardíaca, fibrosis cardíaca, acumulación de líquido pericárdico, hemorragia/degeneración cardíaca), gastrointestinal (necrosis/hemorragia), renal (glomerulonefropatía, necrosis tubular, disfunción) y pulmonar (hemorragia/inflamación). La dosis de 2 mg/kg/dosis en ratas es aproximadamente la mitad de la dosis recomendada en humanos, de 27 mg/m², basada en el ASC. La dosis más alta no gravemente tóxica de 0,5 mg/kg en monos, dio lugar a una inflamación intersticial en el riñón junto con glomerulopatía leve y ligera inflamación del corazón. Estos hallazgos se notificaron a 6 mg/m² que están por debajo de la dosis recomendada en humanos de 27 mg/m². No se han realizado estudios de fertilidad con carfilzomib. No se observaron efectos sobre los tejidos reproductivos durante los estudios de toxicidad en ratas y monos a dosis repetidas durante 28 días o en estudios de toxicidad crónicos de 6 meses en ratas y 9 meses en monos. Carfilzomib causó toxicidad embriofetal (aumento en las pérdidas pre-implantación, resorciones tempranas y pérdidas post-implantación, y disminución en el peso fetal) en conejos gestantes a dosis inferiores a las de los pacientes que recibieron la dosis recomendada. Carfilzomib administrado en ratas gestantes durante el período de organogénesis no fue teratogénico a dosis de hasta 2 mg/kg/día que es aproximadamente la mitad de la dosis recomendada de 27 mg/m² en humanos, basándose en el ASC. Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres: Las pacientes en edad fértil (y/o sus parejas) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 6 meses luego de finalizarlo. No se puede excluir que la eficacia de los anticonceptivos orales pueda verse reducida durante el tratamiento con carfilzomib. Además, debido a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos asociados a carfilzomib, las mujeres deben evitar el uso de anticonceptivos hormonales asociados con riesgo de trombosis durante el tratamiento con CARFIZOL®. Si algún paciente actualmente está utilizando anticonceptivos orales o algún método de anticoncepción hormonal asociado con riesgo de trombosis, el paciente debe cambiar a un método alternativo de anticoncepción eficaz. Antes de iniciar el tratamiento con CARFIZOL®, las pacientes mujeres con potencial reproductivo deben realizarse pruebas para descartar embarazo. Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y en los 3 meses posteriores a su finalización, si su pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza métodos anticonceptivos efectivos. Sobre la base del mecanismo de acción, carfilzomib puede ejercer un efecto sobre la fertilidad ya sea masculina o femenina. Embarazo: No hay datos relativos al uso de carfilzomib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción y los hallazgos en animales, carfilzomib puede producir efectos perjudiciales en el feto si se administra a una mujer embarazada. No se debe usar CARFIZOL® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere claramente a los riesgos potenciales para el feto. Si se utiliza CARFIZOL® durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras utiliza este medicamento, se le debe advertir de los riesgos potenciales para el feto. Lactancia: Se desconoce si carfilzomib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Basándose en sus propiedades farmacológicas, no se puede excluir el riesgo en el lactante. Consecuentemente, como medida de precaución, la lactancia está contraindicada durante y por lo menos 2 días tras finalizar el tratamiento con CARFIZOL®. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de carfilzomib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha observado fatiga, mareo, desvanecimientos, visión borrosa, somnolencia y/o caída de la presión arterial en estudios clínicos. Se debe recomendar a los pacientes tratados con CARFIZOL® que no conduzcan o utilicen máquinas en caso de que padezcan cualquiera de estos síntomas. Poblaciones especiales: Empleo en población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de carfilzomib en pacientes pediátricos. No se dispone de datos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias en la efectividad del tratamiento con carfilzomib entre los pacientes mayores y los más jóvenes. En conjunto, la incidencia de algunos efectos adversos (incluida insuficiencia cardíaca) en estudios clínicos fue mayor en pacientes que tenían ≥75 años de edad en comparación con pacientes que tenían < 75 años. Empleo en insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis inicial de CARFIZOL® en los pacientes con insuficiencia renal previa leve, moderada o grave o en los pacientes en diálisis crónica. No se ha estudiado el aclaramiento de las concentraciones de carfilzomib en diálisis, por lo que el medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis. En estudios clínicos, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. La función renal se debe controlar al inicio del tratamiento y luego por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. En función de la toxicidad, se deben realizar modificaciones adecuadas de las dosis (ver Tabla 8). Hay datos limitados de eficacia y seguridad en pacientes con aclaramiento de creatinina basal < 30 ml/min. Empleo en insuficiencia hepática: Para los pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total entre 1 y 1,5 × LSN y cualquier valor de AST [aspartato amino transferasa] o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST), reducir la dosis de CARFIZOL® en un 25 %. Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se deben controlar al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento con CARFIZOL®, independientemente de los valores basales; se deben realizar modificaciones apropiadas en las dosis, basadas en la toxicidad (ver Tabla 8). Se debe prestar una atención especial a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, en vista de los datos muy limitados de eficacia y seguridad en esta población.

Conservación.

Conservar en heladera entre 2°C y 8°C, en su envase original para protegerlo de la luz. Una vez reconstituida, la solución se mantiene estable 24 horas en heladera (entre 2°C y 8°C) o 4 horas a temperatura ambiente (15°C-30°C).

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Sobredosificación.

Actualmente no se dispone de suficiente información para concluir sobre la seguridad de dosis más elevadas que las evaluadas en los estudios clínicos de carfilzomib. Se ha notificado la aparición repentina de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia después de una dosis de 200 mg de carfilzomib administrados por error. No existe ningún antídoto específico conocido para la sobredosis de carfilzomib. En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar específicamente las reacciones adversas señaladas en el apartado correspondiente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

CARFIZOL® se presenta en envases conteniendo un frasco ampolla conteniendo polvo liofilizado para inyectable de un solo uso. Descartar la porción no utilizada, solo para uso intravenoso.

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Revisión.

01/2021. G00218301-01.

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Patologías de Carfizol

Laboratorio que produce Carfizol