CAMPTOSAR

PFIZER

Agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de la topoisomerasa I. El Camptosar es un derivado semisintético de la Camptotecina, un extracto alcaloide derivado de plantas como Camptotheca acuminata, o es sintetizado químicamente.

Uso intravenoso exclusivo.

Composición.

CAMPTOSAR 20 mg/mL: Cada mL de solución contiene: Irinotecan clorhidrato (como trihidrato) 20 mg en un vehículo compuesto por Sorbitol 45 mg, Ácido Láctico 0,9 mg y Agua para inyección c.s.

Farmacología.

Acción farmacológica: El mecanismo de acción está mediado por una disminución en las fuerzas de torsión en el ADN induciendo rupturas en los filamentos simples en el momento de la replicación y transcripción. El irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo topoisomerasa I-ADN e impiden que se vuelvan a unir estas roturas de cadena simple. Los estudios actuales sugieren que la citotoxicidad del irinotecan se debe al daño causado durante la síntesis, en el doble filamento del ADN, cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por topoisomerasa I, ADN e irinotecan o SN-38. Las células de mamífero no pueden reparar eficientemente esa ruptura de la doble cadena. El irinotecan sirve como precursor soluble en agua, del metabolito lipofílico SN-38. Este metabolito es unas mil veces más potente que el irinotecan como inhibidor de la topoisomerasa I purificada a partir de líneas celulares tumorales de humanos y roedores. Estudios de la toxicidad in vitro muestran que la potencia del SN-38 relativa al irinotecan varia de 2 a 2000 veces más potente. Sin embargo, el área del bajo la curva (AUC) del plasma para SN-38 es 2 a 8% de irinotecan y SN-38 está 95% unido a proteínas plasmáticas comparado con el 50% para irinotecan. La contribución precisa del SN-38 a la actividad del irinotecan es desconocida. Ambos, el irinotecan y el SN-38, existen en una forma de "lactona" y una forma inactiva como un anión hidroxiácido. Un equilibrio pH-dependiente existe entre las dos formas, tal que el medio ácido promueve la formación de lactonas y el medio de pH básico tiende hacia la formación de hidroxiácido aniónico. La actividad antitumoral fue demostrada a dosis bien toleradas cuando se administró en roedores transplantados con tumores malignos marcados. La actividad fue demostrada por inhibición del crecimiento, reducción o completa remisión del tumor. La actividad antitumoral fue observada en ratones con cáncer de origen roedor y en xenoinjertos de carcinomas humanos de varios tipos histológicos. El irinotecan demostró ser activo también en modelos de tumores resistentes a múltiples drogas, que respondieron pobremente a drogas usadas en la clínica cotidiana. Estudios Clínicos: Terapia combinada para el tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal metastásico Irinotecan en Combinación con Cetuximab en pacientes sin Tratamiento Previo: EMR 62 202-013: Este estudio de selección aleatoria en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no recibieron tratamiento previo para la enfermedad metastásica comparó la combinación de cetuximab e irinotecan más 5-fluorouracil infusional/ácido fólico (5-FU/FA) (599 pacientes) con la administración de quimioterapia solamente (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje de la población de pacientes evaluables para el estatus KRAS comprendió el 64%. Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la Tabla siguiente:

Irinotecan en Combinación con Bevacizumab: Un estudio clínico de Fase III, aleatorizado, doble ciego, con control activo, evaluó al bevacizumab en combinación con irinotecan/5-FU/AF como tratamiento de primera línea para el carcinoma metastásico del colon o recto (Estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación de irinotecan/5-FU/AF resultó en un aumento estadísticamente significativo en la sobrevida global. El beneficio clínico, medido por la sobrevida global, fue observado en todos los subgrupos preespecificados de pacientes, incluyendo a los definidos por edad, sexo, estatus de desempeño (PS), localización del tumor primario, número de órganos implicados y duración de la enfermedad metastásica. Refiérase también a la información de prescripción completa del bevacizumab. Los resultados de eficacia del Estudio AVF2107g, están resumidos en la tabla siguiente.

Irinotecan en Combinación con Capecitabina: Los datos de un estudio controlado, de selección aleatoria en Fase III (CAIRO) sustentan el uso de capecitabina en una dosis inicial de 1000 mg/m2 por 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecan para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 820 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento combinado (n=410). El tratamiento secuencial consistió del tratamiento de primera línea con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces diariamente por 14 días), irinotecan de segunda línea (350 mg/m2 el día 1), y la combinación de tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces diariamente por 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió de tratamiento de primera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces diariamente por 14 días) combinado con irinotecan (250 mg/m2 el día 1) (XELIRI) y capecitabina de segunda línea (1000 mg/m2 dos veces diariamente por 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea la mediana de la sobrevida libre de progresión en la población con intención de tratar fue 5,8 meses (95% IC; 5,1-6,2 meses) para la monoterapia de capecitabina y 7,8 meses (95% IC; 7,0-8,3 meses) para capecitabina más irinotecan (XELIRI) (p=0,0002). Los datos de un análisis intermedio de un estudio multicéntrico, de selección aleatoria, controlado en Fase II (AIO KRK 0604) sustentan el uso de capecitabina a una dosis de inicio de 800 mg/m2 por 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecan y bevacizumab para el tratamiento del primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un total de 115 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con capecitabina combinado con irinotecan (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 dos veces diariamente por 2 semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecan (200 mg/m2 como infusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con capecitabina combinado con oxaliplatino más bevacizumab; capecitabina (1000 mg/m2 dos veces diariamente por 2 semanas seguido por un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 como una infusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos en día 1 cada 3 semanas). La sobrevida libre de progresión a los 6 meses en la población con intención de tratar fue 80% (XELIRI más bevacizumab) versus 74% (XELOX más bevacizumab). La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa más respuesta parcial) fue 45% [capecitabina más oxaliplatino (XELOX) más bevacizumab] versus 47% (XELIRI más bevacizumab). Terapia combinada para el tratamiento de segunda línea del carcinoma colorrectal metastásico Irinotecan en Combinación con Cetuximab Después de la Falla de la Terapia Citotóxica incluyendo al Irinotecan: La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan fue investigada en dos estudios clínicos. Un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico expresando EGFR, que recientemente fallaron en la terapia citotóxica incluyendo al irinotecan y tenían un mínimo en el estatus de desempeño de Karnofsky de 60, pero la mayoría con un estatus de desempeño de Karnofsky de ≥80 recibieron el tratamiento combinado. EMR 62 202-007: Este estudio de selección aleatoria comparó la combinación de cetuximab e irinotecan (218 pacientes) con monoterapia de cetuximab (111 pacientes). IMCL CP02-9923: Este estudio de ramificación abierta investigó la terapia de combinación en 138 pacientes. Los datos de eficacia de estos estudios se resumen en la Tabla a continuación:

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan fue superior al de la monoterapia con cetuximab, en términos de tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de la enfermedad (DCR) y sobrevida libre de progresión (PFS). En la prueba de selección aleatoria, no se demostraron efectos en la sobrevida general (tasa de riesgo 0,91, p=0,48). Farmacocinética: Absorción y distribución: Después de la infusión intravenosa de CAMPTOSAR, la concentración plasmática en humanos declina de manera exponencial con una vida media promedio de eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. La vida media promedio de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es aproximadamente de 10 horas. La vida media de las formas lactona (activas) del irinotecan y SN-38 son similares a las del irinotecan y SN-38 como formas de lactona e hidroxiácido porque ambas formas están en equilibrio. Sobre el rango de dosis recomendado de 50 a 350 mg/m2, el AUC de irinotecan aumenta en forma lineal con la dosis; el AUC de SN-38 aumenta menos proporcionalmente con la dosis. Las concentraciones máximas del metabolito activo SN-38 se alcanzan por lo general luego de una hora después de finalizada la infusión de 90 minutos de CAMPTOSAR. El irinotecan muestra una moderada unión a las proteínas plasmáticas (30% a 68% de unión) en tanto que SN-38 presenta una alta ligadura a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente de 95%). La proteína a la cual se unen preferentemente el irinotecan y el SN-38 es la albúmina. Metabolismo y excreción: El Irinotecan (CPT-11) está sujeto a una gran conversión metabólica mediada por diversos sistemas de enzimas, incluidas las esterasas, para formar el metabolito activo SN-38, y la UGT1A1 media la glucuronidación de SN-38 para formar el metabolito glucurónido inactivo del SN-38G. El irinotecan (CPT-11) también puede someterse al metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 para diversos productos de oxidación inactivos farmacológicamente, uno de los cuales puede ser hidrolizado por la carboxilesterasa para liberar SN-38. La actividad de la UGT1A1 está reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conducen a la reducción de la actividad enzimática, tal como el polimorfismo de UGT1A128. Aproximadamente el 10% de la población de Norteamérica es homocigota para el alelo UGT1A128. En un estudio prospectivo, en el cual irinotecan fue administrado como único agente (350mg/m2) en un esquema de una vez cada tres semanas, pacientes que eran homocigotas para UGT1A128 tenían una mayor exposición al SN-38 que los pacientes con el alelo tipo salvaje UGT1A1 (ver Advertencias y Dosificación). El glucurónido del SN-38 tuvo un 1/50 a 1/100 de la actividad del SN-38, en ensayos de citotoxicidad in vitro que utilizaron dos líneas celulares. La disposición del irinotecan en humanos, no ha sido dilucidada completamente. La excreción urinaria del irinotecan es del 11 al 20%; la del SN-38 < 1% y la del glucurónido del SN-38 del 3%. La excreción acumulativa biliar y urinaria del irinotecan y sus metabolitos (SN-38 y glucurónido del SN-38) durante un periodo de 48 horas después de la administración de irinotecan en dos pacientes, estuvo en el rango de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2). Farmacocinética en poblaciones especiales: Geriátrica: La farmacocinética del irinotecan, administrado utilizando un esquema semanal, fue evaluada en un estudio de 183 pacientes que fue prospectivamente diseñado para investigar el efecto de la edad sobre la toxicidad del irinotecan. Los resultados de este estudio indican que no hay diferencias en la farmacocinética del irinotecan, el SN-38, y el glucurónido del SN-38 en pacientes menores a 65 años de edad comparada con pacientes con 65 años de edad o más. En un estudio de 162 pacientes que no fue prospectivamente diseñado para investigar el efecto de la edad, se evidenciaron diferencias pequeñas, pero estadísticamente significativas, (menores al 18%) en los parámetros farmacocinéticos de dosis normalizada de irinotecan en pacientes menores a 65 años de edad comparados con los observados en aquellos pacientes con 65 años de edad o más. Aunque el valor de AUC0-24 normalizada por la dosis para el SN-38 en pacientes de 65 años o más, fue 11% mayor que en pacientes menores de 65 años de edad, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Pediátrica: (ver Precauciones, Uso en pediatría.) Se realizaron estudios clínicos para investigar los parámetros farmacocinéticos de irinotecan y sus metabolitos principales en Estados Unidos y Europa. En general,los resultados y las conclusiones generales acerca de la farmacocinética de irinotecan obtenidas en ambos estudios fueron comparables. Cualquier diferencia obtenida entre los estudios puede deberse a ladiferencia en las dosis estudiadas (20 a 200 mg/m2 y 200 a 720 mg/m2 en estudios de Estados Unidos y Europa, respectivamente) y la marcada variabilidad inter-paciente en los valores determinados para los parámetros farmacocinéticos de irinotecan y SN-38. Estudios de Estados Unidos: Se determinaron los parámetros farmacocinéticos del irinotecan y el SN-38 en 2 estudios pediátricos de tumores sólidos con niveles de dosis de 50 mg/m2 (infusión de 60 min, n=48) y 125 mg/m2 (infusión de 90 min, n=6). El clearance del irinotecan (media ± SD) fue de 17,3 ± 6,7 L/h/m2 con la dosis de 50 mg/m2 y de 16,2 ± 4,6 L/h/m2 con la dosis de 125 mg/m2, el cual es mayor que el de los adultos. Los valores del AUC del SN-38 normalizados a la dosis fueron comparables entre los adultos y los niños. Se ha observado una mínima acumulación de irinotecan y de SN-38 en niños que recibieron regímenes de dosis diarios [diariamente x 5 cada 3 semanas o (diariamente x 5) x 2 semanas cada 3 semanas]. Un hallazgo que compara los valores de la dosis normalizada del AUC de SN-38 entre pacientes adultos y pediátricos, fue inconsistente con el aumento en el clearance de irinotecan observado en la población pediátrica y fue probablemente reflejo de la marcada variabilidad interpaciente (% valores de CV del AUC para SN-38 fueron de 84% a 120%). La exposición a SN-38 en pacientes pediátricos fue aproximadamente 30% menor que en adultos cuando se realizó una comparación sin tener en cuenta la variabilidad de los datos. Estudios Europeos: La farmacocinética de irinotecan y sus metabolitos principales fue investigado en pacientes pediátricos con tumores sólidos en un estudio de fase I con niveles de dosis de 200 a 720 mg/m2 (infusión por 2hs, n=77). La exposición sistémica al irinotecan, SN-38, APC y NPC fue proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de irinotecan y sus metabolitos demostraron una marcada variabilidad interpaciente con valores (media ± SD) para el clearence plasmático de irinotecan de 18±8 L/h/m2 y volumen de distribución de 104±84 L/m2. El clearence de irinotecan fue 26% menor en adolescentes que en niños y la exposición a SN-38 y SN-38G fueron 52 y 105% más altas en adolescentes que en niños, respectivamente. El clearence de irinotecan fue mayor y los valores normalizados para la dosis de la exposición a SN-38, SN-38G y APC fueron menores en la población pediátrica que en la adulta. Sexo: La farmacocinética del irinotecan no estaría influenciada por el sexo. Raza: No fue evaluada la influencia de la raza en la farmacocinética del irinotecan. Insuficiencia hepática: El clearance de irinotecan se encuentra disminuido en pacientes con disfunción hepática. Del mismo modo la exposición al metabolito activo SN-38 se encuentra aumentada en relación a la observada en pacientes con función hepática normal. La magnitud de estos efectos es proporcional al grado de deterioro de la función hepática, tal como lo determinan las elevaciones en los niveles de bilirrubina total y transaminasas (Ver Dosificación y Precauciones, Poblaciones especiales). Insuficiencia renal: La influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del irinotecan y sus metabolitos no ha sido evaluada (ver Doaificación y Precauciones, Poblaciones especiales). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: En un estudio clínico de Fase I con irinotecan, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV) en 26 pacientes con tumores sólidos, la disposición de irinotecan no se alteró sustancialmente cuando las drogas se c administraron. No obstante, la Cmax y el AUC0-24 de SN-38, el metabolito activo, se redujeron (14 y 8%, respectivamente) cuando irinotecan fue seguido de una administración de 5-FU y LV, comparado a cuando irinotecan se administró solo, esta secuencia de administración se empleó en los ensayos de combinación y se recomienda (ver Dosificación). No se han realizado estudios formales de interacción de la droga in vivo o in vitro para evaluar la influencia de irinotecan en la disposición de 5-FU y LV. No se han estudiado formalmente las posibles interacciones farmacocinéticas de CAMPTOSAR con otros medicamentos administrados de manera concomitante. Datos preclínicos de seguridad: Toxicología: A continuación se observa la toxicidad intravenosa aguda del irinotecan en animales. Se observó letalidad con la administración de una única dosis intravenosa de irinotecan de aproximadamente 111 mg/kg en ratones y de 73 mg/kg en ratas (aproximadamente 2,6 y 3,4 veces la dosis humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente). La muerte estuvo precedida de cianosis, temblores, distrés respiratorio y convulsiones. Los estudios de toxicidad subaguda indican que el irinotecan afecta los tejidos con rápida proliferación celular (médula ósea, epitelio intestinal, timo, bazo, ganglios linfáticos y testículos).

Indicaciones.

CAMPTOSAR 20 mg/mL está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, en conjunción con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV). CAMPTOSAR también está indicado para pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto cuya enfermedad haya recurrido o progresado después del tratamiento inicial a base de 5-fluorouracilo. CAMPTOSAR en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico del tipo salvaje KRAS, que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) en pacientes que no han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica o en quienes una terapia citotóxica que incluya irinotecan ha fracasado (ver Farmacología). CAMPTOSAR en combinación con 5-FU, ácido folínico (AF) y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto (ver Farmacología). CAMPTOSAR en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico colorrectal (ver Farmacología).

Dosificación.

Todas las dosis de irinotecan se deben administrar como una infusión intravenosa, durante 30 a 90 minutos. Posología en pacientes con actividad reducida de la enzima UGT1A1: Cuando CAMPTOSAR se administra en combinación con otros agentes o como agente único, se debe considerar una reducción de al menos 1 nivel de la dosis inicial de irinotecan en los pacientes conocidos como homocigotas para el alelo UGT1A1*28 (ver Farmacología y Advertencias). Sin embargo, no se conoce la reducción de dosis precisa en esta población de pacientes, por lo que las modificaciones de dosis siguientes se deben basar en la tolerancia individual del paciente al tratamiento (ver tablas 1-4). Plan de dosis de agente combinado: Regímenes de la dosis: CAMPTOSAR inyección en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV): (ver Preparación de la solución para infusión). Para todos los regímenes, la dosis de LV se administrará inmediatamente después de CAMPTOSAR, donde la administración de 5-FU se producirá inmediatamente después de recibir LV. CAMPTOSAR se usará en la forma recomendada; los regímenes recomendados actualmente se indican en la Tabla 1. Dosis de comienzo menores pueden ser consideradas para irinotecan (por ej., 100 mg/m2) y 5-FU (ej. 400 mg/m2) en pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años o mayor, radioterapia previa extensa, estado de performance de 2 o niveles de bilirrubina aumentados. El tratamiento debería realizarse en ciclos de 6 semanas: 4 semanas de tratamiento y 2 semanas de descanso. CAMPTOSAR en combinación con cetuximab: Si desea conocer la posología y el método de administración concomitante de cetuximab, consulte la información completa para prescribir del cetuximab. Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecan que se administró en los últimos ciclos del régimen anterior que contenía irinotecan. Irinotecan no se debe administrar antes de pasada una hora de haber concluido la infusión de cetuximab. CAMPTOSAR en combinación con bevacizumab: Para la posología y modo de administración de bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. El bevacizumab se recomienda en combinación con el irinotecan (125 mg/m2) / bolo de 5-FU (500 mg/m2) / ácido folínico (20 mg/m2), administrado una vez a la semana durante 4 semanas, cada 6 semanas. CAMPTOSAR en combinación con Capecitabina: Para la posología y modo de administración de capecitabina, ver Farmacología y refiérase a la información de prescripción completa de capecitabina. La capecitabina está recomendada en combinación con irinotecan en una dosis inicial de 1000 mg/m2 por 2 semanas cada 3 semanas. Modificaciones de la dosis: Los pacientes serán cuidadosamente controlados para determinar la toxicidad y las dosis de CAMPTOSAR y 5-FU serán modificadas según se requiera para adaptar la tolerancia individual del paciente al tratamiento. De acuerdo con los niveles de dosis recomendados descriptos en la Tabla 1, Regímenes de dosis de agente combinado y modificaciones de las dosis, las dosis posteriores serán ajustadas como se sugiere en la Tabla 2, Modificaciones de las Dosis recomendadas para los planes de combinación. Para modificaciones de dosis al inicio de un ciclo subsiguiente, la dosis de CAMPTOSAR debería reducirse en relación a la dosis inicial administrada en el ciclo previo. Las recomendaciones para la modificación de dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con CAMPTOSAR se deben seguir conforme a la información completa para prescribir del cetuximab. Refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab sobre modificaciones de la dosis del mismo, cuando se administre en combinación con irinotecan/5-FU/AF. En combinación con capecitabina, para pacientes de 65 años o más, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m2 dos veces diariamente según la información de prescripción completa para capecitabina. Refiérase también a las recomendaciones para las modificaciones de dosis en el régimen de combinación dado en la información de prescripción completa para capecitabina. Todas las modificaciones de las dosis se basarán en la peor toxicidad precedente. No se iniciará un curso nuevo de terapia hasta que la toxicidad se haya recuperado a Grado 2 o menor según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El tratamiento puede demorarse de 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Si el paciente no se recuperó, se debería considerar la discontinuación de la terapia. En la medida que no se desarrolle la toxicidad inaceptable, el tratamiento con ciclos adicionales de CAMPTOSAR/5-FU/LV continuaría en forma indefinida mientras que los pacientes sigan experimentando un beneficio clínico.



Plan de dosis de agente único: Regímenes de la dosis: Los regímenes de dosis de agente único han sido extensamente estudiados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. CAMPTOSAR se administrará como una infusión intravenosa, durante 90 minutos, tanto para los planes de dosis semanales como de una vez cada 3 semanas (ver Preparación de la solución para infusión). Los regímenes de la dosis de agente único se indican en la Tabla 3. La reducción en la dosis inicial por un nivel de dosis de CAMPTOSAR se consideraría en pacientes que presenten cualquiera de las siguientes condiciones: edad ≥ 65 años, radioterapia pélvica/abdominal previa, estado de performance de 2, o incremento en los niveles de bilirrubina. Se recomienda que los pacientes reciban medicación previa con agentes antieméticos. La administración profiláctica o terapéutica de atropina debería ser considerada en pacientes que experimenten síntomas colinérgicos (ver Precauciones, General, Tratamiento de Diarrea Inicial). Pacientes con deterioro de la función hepática. En pacientes con disfunción hepática se recomiendan las siguientes dosis de inicio:

Modificaciones de la dosis: Se controlará cuidadosamente a los pacientes para determinar la toxicidad, modificándose las dosis de CAMPTOSAR según corresponda, de modo de adaptarlas a la tolerancia individual al tratamiento. En base a los niveles de dosis recomendados en la Tabla 3 (regímenes de agente único de CAMPTOSAR y modificaciones de las dosis), las dosis posteriores serán ajustadas como lo sugiere la Tabla 4, (modificaciones recomendadas de las dosis para los programas de agente único). Todas las modificaciones de las dosis se basarán en la peor toxicidad previa. No se dará comienzo a un nuevo ciclo de terapia hasta que la toxicidad se haya recuperado a NCI grado 2 o menos. El tratamiento se demoraría de 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación del paciente de la toxicidad relacionada al tratamiento. Si el paciente no se recupera, se debería considerar la discontinuación de esta terapia. Siempre que no se desarrolle una toxicidad intolerable, el tratamiento con ciclos adicionales de CAMPTOSAR podría continuarse indefinidamente, en la medida que los pacientes sigan beneficiándose desde el punto de vista clínico.



Poblaciones especiales: Pacientes con deterioro de la función hepática: Ver Plan de dosis con agente único (Pacientes con deterioro de la función hepática) Pacientes con deterioro de la función renal: No se han realizado estudios en esta población (ver Farmacología, Farmacocinética en poblaciones especiales). Por lo tanto, se deberá tener precaución en los pacientes con deterioro de la función renal. El uso del irinotecan no está recomendado en pacientes en diálisis. Precauciones en la preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, debe tenerse cuidado en el manipuleo y preparación de las soluciones para la infusión con CAMPTOSAR. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de CAMPTOSAR toma contacto con la piel, lavar bien el área con abundante agua y jabón. Si toma contacto con las membranas mucosas, enjuagar con abundante agua. Se dispone de varias pautas publicadas para el manejo y desecho de los agentes antineoplásicos. Preparación de la solución para infusión: Observar el contenido del frasco para detectar partículas y repetir la observación cuando se extrae el producto del frasco hacia la jeringa. La inyección de CAMPTOSAR debe diluirse antes de la infusión, en una solución al 5% de dextrosa inyectable, USP de preferencia, o bien en una solución 0,9% de cloruro de sodio inyectable USP para un rango final de concentración comprendido entre 0,12 a 2,8 mg/mL. En la mayoría de los ensayos clínicos, CAMPTOSAR se administró en 250 mL a 500 mL de solución 5% de dextrosa inyectable, USP. La solución es física y químicamente estable hasta las 24 horas a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y con luz fluorescente ambiente. Las soluciones diluidas en dextrosa 5% USP inyectable y conservadas en refrigeración (2 a 8 °C) protegidas de la luz son fisicoquímicamente estables durante 48 horas. La refrigeración de la mezclas usando cloruro de sodio 0,9% USP inyectable no se recomienda, por la esporádica aparición de partículas visibles. El congelamiento de CAMPTOSAR o de las mezclas preparadas con el mismo puede producir una precipitación de la droga, por lo que deberá evitarse. La solución para Inyección de CAMPTOSAR deberá usarse inmediatamente después de su reconstitución, dado que no posee conservantes antibacterianos. Ante la posible contaminación microbiana durante la dilución, se recomienda usar la mezcla preparada con dextrosa 5% USP inyectable dentro de las 24 horas, si se conserva refrigerada (2 a 8°C). En el caso de las mezclas preparadas con dextrosa 5% USP inyectable o cloruro de sodio 0,9% USP inyectable, las soluciones deben ser usadas dentro de las 4 horas siguientes, si se conservan a temperatura ambiente (15 a 30°C). Si la reconstitución y la dilución se realizan bajo estrictas condiciones de asepsia (ej: mesada de flujo laminar), CAMPTOSAR debe ser utilizado (infusión completa) dentro de las 12 hs a temperatura ambiente o de las 24 hs si fue refrigerado (2-8°C). No deben adicionarse otras drogas a la solución de la infusión. Los productos de uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente para observar partículas de materia y decoloración antes de proceder a su administración, cuando la solución y el recipiente lo permitan.

Contraindicaciones.

CAMPTOSAR está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a algún componente de la formulación.

Reacciones adversas.

Ensayos Clínicos: Se han recogido y analizado exhaustivamente los datos sobre reacciones adversas provenientes del programa de estudios clínicos sobre cáncer colorrectal metastásico recurrente o progresivo después del tratamiento basado en el 5-FU (segunda línea), los cuales se presentan a continuación (población de pacientes descripta a continuación). Se espera que las reacciones adversas relacionadas con otras indicaciones sean similares a los observados en el tratamiento del cáncer colorrectal en segunda línea. Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren a CAMPTOSAR. No hay evidencia de que el perfil de seguridad de CAMPTOSAR sea influenciado por el cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales que han sido informadas son los que eran de esperar para el cetuximab (como erupción cutánea de tipo acneiforme). En consecuencia, también se debe consultar la información completa para prescribir del cetuximab. La hipertensión grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado por la adición de bevacizumab al bolo de irinotecan/5-FU/AF. Además, con este régimen hubo un pequeño aumento en los eventos adversos diarrea y leucopenia de grado 3/4 de la quimioterapia, en comparación con los pacientes que recibían solamente irinotecan/5-FU/AF en bolo. Para otra información sobre reacciones adversas en combinación con el bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. Las reacciones adversas de la droga reportadas en pacientes tratados con la combinación de irinotecan más capecitabina adicional a las vistas con monoterapia de capecitabina u observadas a una frecuencia grupal superior con la combinación comparados con la monoterapia de capecitabina incluye: Muy común, todos los grados: trombosis/embolismo. Común, todos los grados: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardíaca/infarto. Común, grado 3 y grado 4: neutropenia febril. Para la información completa de las reacciones adversas de la capecitabina, refiérase a la información de prescripción de capecitabina. Las reacciones adversas de droga Grado 3 y Grado 4 reportadas en pacientes tratados con irinotecan en combinación con capecitabina y bevacizumab adicionalmente a las observadas con la monoterapia de capecitabina o vistas a una frecuencia grupal superior con la combinación comparado con la monoterapia de capecitabina incluyen: Común, grado 3 y grado 4: neutropenia, trombosis/embolismo, hipertensión, e isquemia cardíaca/infarto. Para la información completa de las reacciones adversas debevacizumab, refiérase a la información de prescripción de bevacizumab. Estudios clínicos con el régimen de 100 a 125 mg/m2 semanales como agente único: Se evaluó el régimen semanal de irinotecan en tres estudios clínicos, 304 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, que recurrieron o progresaron después de la terapia con 5-FU. En cinco casos (1,6%) los decesos fueron potencialmente relacionados a la droga. Estos pacientes presentaron una constelación de eventos médicos (mielosupresión, sepsis neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de líquido, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea, y deshidratación), entre los cuales se incluyen los efectos conocidos del CAMPTOSAR. La fiebre neutropénica, definida, según la clasificación del NCI, como neutropenia grado 4 con fiebre grado 2 o mayor, se produjo en otros nueve pacientes. Estos pacientes se recuperaron con el cuidado adecuado. Ochenta y un pacientes (26,6%) se internaron por reacciones adversas por hechos relacionados a la administración del irinotecan. Las causas principales de hospitalización relacionada a la droga fueron: diarrea con o sin náuseas y/o vómitos; neutropenia/leucopenia, con o sin diarrea y con o sin fiebre y náuseas y/o vómitos. Se hicieron ajustes en la dosis de irinotecan durante el ciclo de tratamiento y en los ciclos posteriores, según la tolerancia individual. Las razones más comunes de reducción de dosis fueron: diarrea tardía, neutropenia y leucopenia. Trece pacientes (4,3%) interrumpieron el tratamiento con irinotecan por reacciones adversas. Estudios clínicos con el régimen de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas como agente único: En dos estudios se administró irinotecan una vez cada 3 semanas a un total de 316 pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad había progresado después del tratamiento previo con 5-FU. Tres (1%) muertes estuvieron potencialmente relacionadas con el tratamiento con el irinotecan y se atribuyeron a infección neutropénica, diarrea de Grado 4 y astenia, respectivamente. Se registraron hospitalizaciones a causa de eventos adversos serios, relacionados o no con la administración del irinotecan, al menos una vez en el 60% de los pacientes que recibieron el irinotecan y el 8% de los pacientes tratados con el irinotecan suspendió el tratamiento a causa de los eventos adversos. Lista de eventos adversos: En la Tabla 5 se detallan por órgano o sistema afectado y en orden descendiente de frecuencia los eventos adversos relacionados a la droga (grados 1-4 según la clasificación del NCI) a criterio del investigador que se informaron en más del 10% de los 304 pacientes que participaron en los tres estudios en los que se administró el régimen de dosis semanal.

En las Tablas 6 a 8 se detallan los eventos adversos de grado 3 ó 4 según la clasificación del NCI que se informaron en los estudios clínicos realizados con los regímenes de dosis semanales y una vez cada 3 semanas (N=620).





Además se han informado los siguientes eventos adversos relacionados con la droga en los estudios clínicos del irinotecan, pero no cumplen con los criterios antes definidos de > 10% de eventos grados 1-4 del NCI relacionados a la droga o grado 3 ó 4 relacionados a la droga: rinitis, hipersalivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, sofocos, bradicardia, mareos, extravasación, síndrome de lisis tumoral y ulceración colónica. Farmacovigilancia postmarketing: Trastornos cardíacos: Se han observado eventos de isquemia miocárdica luego de la terapia con irinotecan, sobre todo en pacientes con enfermedad cardíaca subyacente, otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardíaca o que habían recibido quimioterapia citotóxica previa (ver también la Tabla 5, eventos tromboembólicos). Trastornos gastrointestinales: Se han informado casos infrecuentes de obstrucción intestinal, íleo, megacolon o hemorragia gastrointestinal y raros casos de colitis, incluso tiflitis, colitis isquémica y ulcerosa. En algunos casos, la colitis se complicó con ulceración, hemorragia, íleo o infección. También se han informado casos de íleo sin colitis previa. Se han informado raros casos de perforación intestinal. Han sido observados raros casos de pancreatitis sintomática o elevación asintomática de enzimas pancreáticas. Hipovolemia: Se han informado raros casos de deterioro de la función renal e insuficiencia renal aguda, generalmente en pacientes que contrajeron infecciones y/o sufrieron agotamiento del volumen a causa de toxicidades gastrointestinales graves. Se han informado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos o septicemia. Trastornos del sistema inmunológico: Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluso reacciones anafilácticas severas o anafilactoides (ver Advertencias). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han informado efectos precoces, tales como contracción muscular o calambres y parestesia. Trastornos del sistema nervioso: Se han informado trastornos del habla, generalmente transitorios en pacientes tratados con irinotecan; en algunos casos, el evento fue atribuido al síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecan. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: La enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta en forma de infiltrados pulmonares, es poco común durante el tratamiento con irinotecan. Se han informado efectos precoces, tales como disnea (ver Precauciones). También se ha reportado la ocurrencia de hipo. Análisis de laboratorio: Se han informado raros casos de hiponatremia, generalmente relacionados con la diarrea y los vómitos. Raramente se han informado elevaciones de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) sin metástasis hepática progresiva.

Precauciones.

General: Cuidados en el sitio de inyección intravenosa: CAMPTOSAR se administra por infusión intravenosa. Se evitará la extravasación y el sitio de la inyección deberá ser observado para detectar posibles signos de inflamación. Si se produjera una extravasación, se deberá enjuagar el siti

o con agua estéril y se recomienda colocar hielo. Medicación previa con antieméticos: CAMPTOSAR es emetogénico. Se recomienda que los pacientes reciban medicación previa con agentes antieméticos. En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes recibieron 10 mg de dexametasona dada junto con otro tipo de agente antiemético, por ejemplo el bloqueante 5-HT3 (por ej., ondansetron o granisetron). Los agentes antieméticos deben ser dados el día del tratamiento comenzando por lo menos 30 minutos antes de ser administrado CAMPTOSAR. Los médicos también considerarán dispensar a los pacientes un régimen antiemético para un uso posterior si es necesario. Tratamiento de síntomas colinérgicos: La administración profiláctica o terapéutica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté contraindicada para el paciente) debería considerarse en pacientes con rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, calambres abdominales, bradicardia o diarrea (producida durante o dentro de las 8 horas posteriores a la administración de CAMPTOSAR). Estos síntomas pueden observarse más frecuentemente con las dosis más elevadas de irinotecan. Aparato respiratorio: Se han observado casos de disnea grados 3 o 4 según la clasificación del NCI. Se desconoce en qué grado pueden haber contribuido a la disnea el compromiso pulmonar maligno u otras neumopatías preexistentes. En los primeros estudios japoneses se observó un pequeño porcentaje de pacientes con un síndrome pulmonar potencialmente fatal caracterizado por la presencia de disnea, fiebre y un patrón reticulonodular en la radiografía de tórax. Fue difícil evaluar el aporte del irinotecan a estos eventos preliminares, ya que estos pacientes también tenían tumores pulmonares y algunos tenían neumopatías no malignas preexistentes. La enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta en forma de infiltrados pulmonares, es rara durante el tratamiento con el irinotecan. La neumopatía intersticial puede ser fatal. Los factores de riesgo posiblemente relacionados con el desarrollo de la neumopatía intersticial son neumopatía preexistente, uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Los pacientes que presentan factores de riesgo deben ser monitoreados exhaustivamente para detectar posibles síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecan. Otras: Como este producto contiene sorbitol, no es apto para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Poblaciones especiales: Pacientes con riesgo especial: Los médicos extremarán las precauciones al controlar los efectos del CAMPTOSAR en pacientes ancianos (mayores a 65 años) y en los que hubieran recibido antes irradiación pélvica abdominal (ver Reacciones adversas). Insuficiencia hepática: En pacientes con hiperbilirrubinemia el clearence de CAMPTOSAR está disminuido (ver Farmacocinética en poblaciones especiales) y, por lo tanto, el riesgo de hematotoxicidad se encuentra incrementado. El uso de CAMPTOSAR en pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 3,0 x Límite superior normal institucional (LSNI) administrado como agente único, en el régimen una vez cada 3 semanas no ha sido establecido (ver Dosificación). La función hepática debe monitorearse antes del inicio del tratamiento y mensualmente, o como está indicado clínicamente. En los estudios clínicos de los regímenes de dosis semanales, los pacientes con elevaciones moderadas en los niveles séricos basales de bilirrubina total (1,0 a 2,0 mg/dl) presentaron una probabilidad significativamente mayor de experimentar neutropenia de grado 3 ó 4 durante el primer ciclo que aquéllos con niveles de bilirrubina < 1,0 mg/dl (50% [19/38] vs 18% [47/226]; p < 0,001). Ver Farmacología, Farmacocinética en poblaciones especiales, Insuficiencia hepática. Los pacientes con glucuronidación deficiente de bilirrubina, tales como aquellos con síndrome de Gilbert, pueden presentar un mayor riesgo de mielosupresión cuando reciben una terapia con CAMPTOSAR. Pacientes pediátricos: No se ha determinado la eficacia de CAMPTOSAR en pacientes pediátricos (ver Farmacología, Farmacocinética en Poblaciones especiales, Pacientes pediátricos). Se evaluaron los resultados obtenidos a partir de dos estudios abiertos de brazo único. Se inscribieron 170 niños con tumores sólidos refractarios en un ensayo de Fase 2 en el que se administraron 50 mg/m2 de irinotecan en forma de infusión durante 5 días consecutivos cada 3 semanas. Cincuenta y cuatro (31,8%) pacientes experimentaron neutropenia de Grado 3-4. Este cuadro se vio complicado por fiebre en 15 (8,8%) pacientes. Se observó diarrea de Grado 3-4 en 35 (20,6%) pacientes. Se comparó este perfil de evento adverso con lo observado en adultos. En el segundo ensayo de Fase 2 de 21 niños con rabdomiosarcoma sin tratamiento previo, se administró irinotecan 20 mg/m2 en forma de infusión durante 5 días consecutivos en las semanas 0, 1, 3 y 4. Esta terapia de agente único luego siguió con terapia de multimodo. Se detuvo la acumulación en la Fase de irinotecan como agente único debido a la elevada tasa (28,6%) de enfermedad progresiva y a los decesos precoces (14%). El perfil de evento adverso en este estudio fue distinto al observado en adultos; los eventos adversos de Grado 3 o 4 más importantes fueron deshidratación, experimentada por 6 pacientes (28,6%), asociada con hipopotasemia grave en 5 pacientes (23,8%) e hiponatremia en 3 pacientes (14,3%); asimismo, se informaron infecciones de Grado 3-4 en 5 pacientes (23,8%) (en todos los cursos de terapia e indistintamente de la relación causal). Pacientes geriátricos: En estos pacientes deben aplicarse específicas recomendaciones de dosificación, dependiendo del régimen utilizado (ver Dosificación). Análisis de laboratorio: Antes de comenzar el tratamiento con cada dosis de CAMPTOSAR, se recomienda el recuento de glóbulos blancos con recuento diferencial, determinación de hemoglobina y recuento plaquetario. Estos estudios deberán repetirse cada vez que el médico lo considere necesario. UGT1A1 Test: Una prueba de laboratorio está disponible para determinar el estado de los pacientes UGT1A1. La prueba puede detectar los genotipos UGT1A1 6/6, 6/7 y 7/7 (ver Advertencias) Estado de desempeño (Performance Status). Los pacientes con pobre estado de desempeño tienen un riesgo incrementado de presentar eventos adversos relacionados a CAMPTOSAR. Podrían aplicar recomendaciones de dosis específicas a pacientes con un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) de 2, dependiendo del régimen utilizado (Ver Dosificación). Los pacientes con un PS de 3 o 4 no deberían recibir CAMPTOSAR. En los pacientes que recibieron irinotecan/5-FU/LV o 5-FU/LV en los estudios clínicos que compararon estos agentes, se observaron mayores tasas de hospitalización, fiebre neutropénica, tromboembolismo, discontinuación en el primer ciclo de tratamiento y muertes tempranas en pacientes con un PS basal de 2 que en pacientes con un PS basal de 0 ó 1. Interacción con otras drogas: Inhibidores de CYP3A4 y/o UGT1A1: El irinotecan y el metabolito activo SN-38 se metabolizan mediante la isoenzima del citocromo humano P450 3A4 (CYP3A4) y la enzima UDP-glucuronosil-transferasa 1A1 (UGT1A1) (ver Farmacología, Farmacocinética). La administración conjunta de irinotecan con inhibidores de CYP3A4 y/o UGT1A1 puede dar como resultado una exposición sistémica mayor al irinotecan y al metabolito activo de SN-38. Los médicos deberán tener esto en cuenta cuando administren irinotecan con estos fármacos. Ketoconazol: La eliminación del irinotecan disminuye significativamente en pacientes que reciben ketoconazol en simultáneo, lo que conlleva a una exposición mayor al metabolito activo del SN-38. Deberá interrumpirse el tratamiento con ketoconazol al menos 1 semana antes de comenzar la terapia con irinotecan, y no deberá administrarse durante la terapia con irinotecan. Sulfato de atazanavir: La administración conjunta de sulfato de atazanavir, inhibidor de CYP3A4 y de UGT1A1, puede incrementar la exposición sistémica al SN-38, metabolito activo del irinotecan. Los médicos deberán tener esto en cuenta cuando administren ambos medicamentos juntos. Inductores de CYP3A4: Anticonvulsivo: La administración simultánea de medicamentos anticonvulsivos inductores deCYP3A (por ej.: carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce la exposición al SN-38. Se deberá analizar la posibilidad de reemplazarlos o de comenzar a administrar anticonvulsivos no inductores de la enzima como mínimo, una semana antes de comenzar la administración del irinotecan en aquellos pacientes que requieran tratamiento antiepiléptico. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): La exposición al metabolito activo SN-38 se reduce en los pacientes que toman concomitantemente hierba de San Juan. La hierba de San Juan debe suspenderse, como mínimo, 1 semana antes del primer ciclo de irinotecan y no debe administrarse durante el tratamiento con el irinotecan. Otras interacciones: Bloqueantes neuromusculares: Dado que irinotecan posee actividad anticolinesterasa, no es posible descartar la interacción entre el irinotecan y los bloqueantes neuromusculares. Los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y antagonizar los efectos de bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes. Agentes antineoplásicos: Los efectos adversos de CAMPTOSAR podrían ser exacerbados por otros agentes antineoplásicos con perfiles de efectos adversos similares como mielosupresión o diarrea. Terapia de irradiación: Los pacientes que hubieran sido irradiados en la zona pélvica/abdominal presentarán un mayor riesgo de mielosupresión severa, después de la administración de CAMPTOSAR. Los médicos deben tener precaución en el tratamiento de pacientes con irradiación previa extensa. Podrían aplicar recomendaciones específicas de dosificación en esta población dependiendo del régimen utilizado (ver Dosificación). Si bien la administración de irinotecan conjuntamente con la irradiación no ha sido estudiada en forma adecuada, no se recomienda la aplicación conjunta de ambos tratamientos. Dexametasona: Se manifestó linfocitopenia en pacientes que recibían CAMPTOSAR y es posible que la administración de dexametasona empleada en la profilaxis antiemética, haya aumentado la posibilidad de ese efecto. No obstante, no se han observado infecciones oportunistas serias, ni se atribuyeron complicaciones referidas específicamente a la linfocitopenia. Se ha informado también hiperglucemia en pacientes tratados con irinotecan. Usualmente esto se ha observado en aquellos pacientes con una historia de diabetes mellitus o de intolerancia a la glucosa, anterior a la administración de CAMPTOSAR. Es probable que la dexametasona, administrada en la profilaxis antiemética, contribuya a la hiperglucemia de algunos pacientes. Proclorperazina: La incidencia de acatisia (1,3%) en ensayos clínicos fue mayor de 8,5 % cuando se administró en el mismo día proclorperazina y CAMPTOSAR que la que se observó cuando se administraron las mismas drogas en días diferentes. El 8,5% de incidencia está comprendido en el rango informado cuando se administra proclorperazina como medicación previa al uso de otros agentes quimioterápicos. Laxantes: Es de esperar que el uso de laxantes durante el tratamiento con irinotecan empeore la incidencia o gravedad de la diarrea, lo cual todavía no ha sido estudiado. Diuréticos: En vista del riesgo potencial de deshidratación secundaria al vómito y/o diarrea inducida por CAMPTOSAR, el médico quizás prefiera suspender los diuréticos durante la administración de CAMPTOSAR y, sin dudas, en los períodos de vómitos y diarrea. Bevacizumab: Los resultados de un estudio destinado a evaluar la interacción droga-droga no demostraron efecto significativo del bevacizumab en la farmacocinética de irinotecan y su metabolito activo SN-38. Interacción con los resultados de laboratorio: No se conocen interacciones del irinotecan con los resultados de los análisis de laboratorio. Información para el paciente: Tanto los pacientes, como aquellas personas que están a su cuidado deben ser informados sobre los efectos tóxicos esperados durante el tratamiento con CAMPTOSAR, sobre todo en sus manifestaciones gastrointestinales, por ejemplo náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarreas e infección. El paciente debe ser informado para disponer de inmediato loperamida y comenzar el tratamiento por diarrea tardía (se produce, por lo general, más de 24 horas después de la administración de CAMPTOSAR) en el primer episodio de deposiciones escasamente moldeadas o blandas, o al manifestarse movimientos intestinales más frecuentes de los normalmente esperados para el paciente. Uno de los regímenes de dosificación de loperamida usado en ensayos clínicos consistía en: 4 mg en la primera manifestación de diarrea tardía y luego 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente no presente más diarrea durante por lo menos 12 horas (Nota: este régimen de dosis supera las recomendaciones habituales de loperamida). El uso de loperamida a las dosis mencionadas no se recomienda durante períodos mayores a 48 hs consecutivas, debido al riesgo de íleo paralítico. Durante la noche el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas, y deberá informar al médico si se produce diarrea. No se recomienda administración previa de loperamida (ver Advertencias). Deberá evitarse el uso de productos laxantes ante la posibilidad de exacerbación del cuadro de diarrea y el paciente deberá consultar con el médico previo al uso de cualquier laxante. El paciente deberá informar al médico ante la aparición de diarrea por primera vez durante el tratamiento; heces negras o sanguinolentas; incapacidad de ingerir líquidos por vía oral debido a náuseas o vómitos, incapacidad de controlar la diarrea en el término de 24 horas, fiebre o evidencia de infección, o cuando se observen síntomas de deshidratación, por ejemplo desmayo, aturdimiento o mareos después de la administración de CAMPTOSAR. Se deberá alertar a los pacientes acerca del potencial desarrollo de mareos o trastornos visuales que pueden ocurrir dentro de las 24 hs siguientes a la administración de CAMPTOSAR. Se deberá explicar al paciente la importancia de la realización de exámenes hematológicos de rutina. Instruya al paciente a controlar su temperatura frecuentemente y a informar inmediatamente cualquier ocurrencia de fiebre o infección. CAMPTOSAR puede causar daño fetal, aconseje a los pacientes evitar el embarazo mientras reciben este medicamento. Se alertará al paciente sobre la posibilidad de alopecía. Contiene sorbitol. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: No se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con irinotecan. Sin embargo, se administró a ratas una dosis intravenosa de irinotecan 2 mg/kg o 25 mg/kg una vez a la semana durante 13 semanas (en estudios separados, la dosis de 25 mg/kg produjo una Cmáx y una AUC de irinotecan de aproximadamente 7,0 veces y 1,3 veces los valores observados en los pacientes a los que se administró 125 mg/m2) se permitió luego la recuperación por 91 semanas. En estas condiciones, hubo una significativa tendencia lineal a la dosis en cuanto a la incidencia combinada de pólipos estromales endometriales del cuerno uterino y sarcomas estromales endometriales. Ni irinotecan ni SN-38 demostraron ser mutagénicos en ensayos Ames in vitro. Irinotecan resultó ser clastogénico en ensayos in vitro (aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino) e in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones). No se observaron efectos adversos importantes en la fertilidad ni en el rendimiento general reproductivo después de la administración intravenosa de irinotecan en dosis de hasta 6 mg/kg/día en ratas y conejos. Sin embargo, se observó atrofia de los órganos reproductores masculinos después de dosis múltiples diarias de irinotecan, tanto en roedores con 20 mg/kg como en perros con 0,4 mg/kg). La radiactividad relacionada con el 14C-irinotecan atraviesa la placenta de las ratas después de la administración intravenosa de 10 mg/kg (que en diferentes estudios produjo valores de Cmáx y AUC del irinotecan 3 y 0,5 veces, respectivamente, los valores correspondientes en pacientes que recibieron 125 mg/m2). El irinotecan fue teratogénico en ratas en dosis superiores a 1,2 mg/kg/día (que en estudios diferentes produjeron valores de Cmáx y AUC aproximadamente 2/3 y 1/40, respectivamente, de los correspondientes valores en pacientes que recibieron 125 mg/m2) y en conejos con dosis de 6,0 mg/kg/día aproximadamente la mitad de la dosis humana semanal recomendada en base a mg/m2). Los efectos teratogénicos incluyeron diversas anomalías externas, viscerales y óseas. El irinotecan administrado a las crías de ratas durante el período posterior a la organogénesis hasta el destete en dosis de 6 mg/kg/día provocó una reducción de la capacidad de aprendizaje y una pérdida de peso corporal en las crías hembra. Embarazo: CAMPTOSAR es teratogénico en ratas y conejos. CAMPTOSAR puede causar daño fetal cuando se lo administra a una embarazada. No se han efectuado estudios adecuados y controlados con irinotecan en mujeres embarazadas. Si la droga debe ser usada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, debe ser alertada sobre los posibles riesgos sobre el feto. Las mujeres en período de fertilidad deben ser advertidas sobre la necesidad de evitar el embarazo durante el tratamiento con CAMPTOSAR. Lactancia: En las ratas, la radiactividad apareció en la leche dentro de los 5 minutos posteriores a la administración intravenosa de irinotecan radiomarcado y tuvo una concentración hasta 65 veces mayor que la concentración plasmática al cabo de 4 horas de su administración. Como muchos fármacos se excretan en la leche matera y debido a las posibles reacciones adversas serias para el lactante, se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con irinotecan. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar máquinas: No se ha evaluado el efecto del irinotecan sobre la capacidad de conducir u operar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que sientan mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas posteriores a la administración del irinotecan, y que no conduzcan ni operen máquinas en caso de observar tales síntomas (ver Advertencias).

Advertencias.

General: Fuera de un estudio clínico bien diseñado, la inyección de CAMPTOSAR no debe emplearse en combinación con el régimen de la "Clínica Mayo" de 5-FU/LV (administración durante 4 a 5 días consecutivos cada cuatro semanas) por los informes de mayor toxicidad, incluso fallecimientos por toxicidad. CAMPTOSAR debería ser utilizado en la forma recomendada (ver Dosificación, Tabla 1). Administración: El irinotecan debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos contra el cáncer. Sólo es posible resolver rápidamente las complicaciones cuando existen medios adecuados de diagnóstico y tratamiento. El irinotecan sólo debe prescribirse en los siguientes casos una vez que se hayan ponderado los beneficios esperados en función de los posibles riesgos terapéuticos: en pacientes con un factor de riesgo, especialmente en aquellos con un estado general de la OMS = 2. En los pocos casos aislados en que se considera que es improbable que el paciente cumpla con las recomendaciones en materia de manejo de los eventos adversos (necesidad de tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado combinado con un consumo elevado de líquidos en el momento de la aparición de la diarrea tardía), se recomienda una estricta supervisión hospitalaria de dichos pacientes. Síntomas colinérgicos: Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, aumento de la salivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubefacción (vasodilatación), bradicardia e hiperperistaltismo intestinal capaz de causar cólicos abdominales y diarrea temprana (es decir, diarrea que generalmente se produce durante o dentro de las 8 horas posteriores a la administración del irinotecan). Estos síntomas pueden observarse durante o poco después de la infusión de irinotecan, se consideran relacionados con la actividad anticolinesterasa del compuesto madre del irinotecan y es de esperar que ocurran más frecuentemente con las dosis más elevadas de irinotecan. Debe considerarse la administración terapéutica o profiláctica de 0,25 a 1 mg de atropina por vía intravenosa o subcutánea (a menos que esté clínicamente contraindicada) en los pacientes que experimentan síntomas colinérgicos. Extravasación: Si bien el irinotecan no es un vesicante conocido, se debe tener precaución a fin de evitar la extravasación y se debe controlar el sitio de aplicación para detectar signos de inflamación. En caso de extravasación, se recomienda enjuagar la zona y aplicar hielo. Hepáticas: En estudios clínicos se observaron anormalidades de las enzimas hepáticas grado 3 o 4, de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI), en menos del 10% de los pacientes. Estos eventos ocurren típicamente en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas y no han sido relacionados claramente con el irinotecan. Hematológicas: Comúnmente el irinotecan causa neutropenia, leucopenia y anemia, algunas de las cuales pueden ser severas y por ello no se debe usar en pacientes con insuficiencia severa de la médula ósea. La trombocitopenia seria es poco común. En los estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 del NCI fue significativamente mayor en los pacientes que habían recibido previamente irradiación pélvica/abdominal, que en los pacientes que no habían sido expuestos a esta irradiación. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dL o más, también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de neutropenia grado 3 ó 4 en el primer ciclo de la terapia, que los pacientes con niveles de bilirrubina por debajo de 1,0 mg/dL. No hubo diferencias significativas entre la edad y el sexo en la frecuencia de neutropenia grado 3 ó 4. (ver Advertencias especiales y Precauciones especiales para el Uso - Poblaciones Especiales, Insuficiencia Hepática y Dosificación). La neutropenia febril (neutropenia grado 4 del NCI concurrente con fiebre grado > 2) ocurrió en menos del 10% de los pacientes en los estudios clínicos; sin embargo, hubo reportes de muertes debidas a neutropenia severa seguida de sepsis en pacientes tratados con CAMPTOSAR. Las complicaciones neutropénicas deben ser manejadas rápidamente con soporte antibiótico. La terapia con CAMPTOSAR debe ser temporariamente discontinuada si ocurre neutropenia febril o si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1000/mm3. La dosis de CAMPTOSAR debe ser reducida si ocurre neutropenia clínicamente significativa. Diarrea: CAMPTOSAR puede inducir formas iniciales o tardías de diarrea que se producirían por diferentes mecanismos. La diarrea inicial se produce dentro o durante las 8 horas de administrado el irinotecan y es del tipo colinérgico. Puede ser severa pero por lo general es pasajera. Puede estar acompañada por síntomas de rinitis, aumento de la salivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor e hiperperistaltismo intestinal capaz de causar calambres abdominales. La diarrea inicial y otros síntomas colinérgicos pueden aliviarse mediante la administración de atropina (ver Precauciones, General, Tratamiento de síntomas colinérgicos). Diarrea tardía: La diarrea tardía (que ocurre generalmente más de 8 horas después de la administración de irinotecan) puede ser prolongada, puede llevar a deshidratación, desbalance electrolítico o sepsis y puede amenazar la vida. En los estudios clínicos probando el cronograma de dosis cada 3 semanas, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue 5 días después de la infusión de irinotecan. En los estudios clínicos evaluando el cronograma de dosis semanal, la mediana del tiempo de inicio de diarrea tardía fue 11 días después de la administración de irinotecan. Para los pacientes que inician tratamiento en la dosis semanal de 125 mg/m2, la mediana de la duración de cualquier grado de diarrea tardía fue 3 días. Entre los pacientes tratados en la dosis semanal de 125 mg/m2 que experimentaron diarrea tardía grado 3 o 4, la mediana de la duración de todo el episodio de diarrea fue 7 días. Los resultados de un estudio prospectivo con régimen de dosificación semanal no demostraron ninguna diferencia en el índice de inicio de diarrea tardía entre pacientes ≥ 65 años de edad y en pacientes < 65 años de edad. Sin embargo, los pacientes con ≥ 65 años deben ser monitoreados con cuidado por un mayor riesgo de diarrea inicial observada en esta población. Se ha observado ulceración colónica, en ocasiones con sangrado, en asociación con la diarrea inducida por CAMPTOSAR. La diarrea tardía debe ser tratada rápidamente con loperamida al primer episodio de heces sueltas o poco formadas o el inicio de movimientos del intestino más frecuentes que los esperados normalmente para el paciente. El régimen de dosis recomendado para loperamida es 4 mg en el primer inicio de la diarrea tardía y después 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente esté sin diarrea por al menos 12 horas. Durante la noche, el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas. No se recomienda la loperamida por más de 48 horas consecutivas en estas dosis, por el riesgo de íleo paralítico, ni en menos de 12 horas. No se recomienda la premedicación con loperamida. Los pacientes con diarrea deben ser cuidadosamente controlados y recibir líquidos y sustitución de electrolitos, si se deshidratan y deben recibir tratamiento antibiótico si desarrollan íleo, fiebre o neutropenia severa. Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos: Diarrea asociada a fiebre, Diarrea grave (que requiera hidratación intravenosa), Pacientes con vómitos asociados con diarrea tardía, Diarrea que persista durante más de 48 horas después del inicio del tratamiento con loperamida en altas dosis. Después del primer tratamiento, la administración semanal subsiguiente de CAMPTOSAR debe demorarse en los pacientes hasta que recuperen la función intestinal previa al tratamiento y permanezcan, al menos 24 horas sin necesitar medicación antidiarreica. Si se produce una diarrea tardía de grado 2, 3 ó 4 de la NCI deberían disminuirse las dosis posteriores de CAMPTOSAR durante el mismo ciclo de tratamiento (ver Dosificación). Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal: No se deberá tratar a los pacientes con el irinotecan hasta tanto se resuelva la obstrucción intestinal. Náuseas y vómitos: El irinotecan es emetogénico. Las náuseas y los vómitos pueden ser graves y generalmente se producen durante o poco tiempo después de la infusión de irinotecan. Se recomienda que los pacientes reciban agentes antieméticos como medicación previa. Los agentes antieméticos deben administrarse el día del tratamiento, comenzando como mínimo 30 minutos antes de la administración del irinotecan. Los médicos también deben considerar la posibilidad de indicarles a sus pacientes un régimen antiemético que puedan usar posteriormente en función de las necesidades. Los pacientes con vómitos asociados con diarrea tardía deben ser hospitalizados lo antes posible para recibir tratamiento. Mielosupresión: Se informaron casos de muerte producida por septicemia como consecuencia de neutropenia grave, en pacientes tratados con CAMPTOSAR, por lo cual no debe administrarse a pacientes con mielosupresión grave. Las complicaciones neutropénicas deben ser tratadas rápidamente con antibióticos. La terapia con CAMPTOSAR debe interrumpirse temporariamente si durante un ciclo de tratamiento se produce fiebre neutropénica o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1000/mm3. Luego de que el paciente se recupere, con un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/ mm, las dosis posteriores de CAMPTOSAR deben ser reducidas dependiendo del nivel de neutropenia observada (ver Dosificación). Pacientes con actividad reducida de la UGT1A1. Los individuos homocigotas para el alelo UGT1A1*28 (UGT1A1 genotipo 7/7) se encuentran en alto riesgo de neutropenia luego del inicio del tratamiento con CAMPTOSAR. En un estudio de 66 pacientes que recibieron CAMPTOSAR como agente único (350 mg/m2 una vez cada 3 semanas), la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1 * 28 fue del 50%, y en pacientes heterocigotos para este alelo (UGT1A1 genotipo 6/7) la incidencia fue del 12,5%. No se observó neutropenia de grado 4 en los pacientes homocigotas para el alelo de tipo salvaje (UGT1A1 genotipo 6/6). En un estudio prospectivo (n = 250) para investigar el papel del polimorfismo UGT1A1 * 28 en el desarrollo de toxicidad en los pacientes tratados con CAMPTOSAR (180 mg/m2) en combinación con 5-FU/LV en perfusión, la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes homocigotas para el alelo UGT1A1 * 28 fue del 4,5%, y en pacientes heterocigotas para este alelo la incidencia fue de 5,3%. Se observó neutropenia de grado 4 en el 1,8% de los pacientes homocigotas para el alelo de tipo salvaje. En otro estudio en el que 109 pacientes fueron tratados con CAMPTOSAR (100-125 mg/m2) en combinación con 5-FU/LV en bolo, la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes homocigotas para el alelo UGT1A1*28, fue de 18,2%, y en pacientes heterocigotas para este alelo, la incidencia fue del 11,1%. Se observó neutropenia de grado 4 en el 6,8% de los pacientes homocigotas para el alelo de tipo salvaje. Cuando se administra en combinación con otros agentes, o como agente único, una reducción en la dosis inicial de al menos un nivel de CAMPTOSAR, debe ser considerada para los pacientes que se sabe son homocigotas para el alelo UGT1A1 * 28. Sin embargo, la reducción de la dosis precisa en esta población de pacientes, no se conoce y las modificaciones de dosis siguientes deben considerarse, basado en la tolerancia de cada paciente al tratamiento (ver Dosificación y Precauciones). Hipersensibilidad: Se han observado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen reacciones anafilácticas o anafilactoides severas. Efectos inmunodepresores/Aumento de la susceptibilidad a infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido el irinotecan, puede resultar en infecciones serias o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en pacientes que reciben irinotecan. Las vacunas muertas o inactivadas pueden administrarse; sin embargo, la respuesta a tales vacunas podría verse disminuida. Enfermedad inflamatoria crónica intestinal y/u obstrucción intestinal: Los pacientes no deben ser tratados con CAMPTOSAR hasta la resolución de la obstrucción intestinal. Deterioro de la función renal/Insuficiencia renal: Se han informado casos de aumento en los niveles de creatinina o urea séricas. Se han identificado casos de deterioro de la función renal y de insuficiencia renal aguda, generalmente en pacientes que tuvieron agotamiento del volumen a causa de infección, náuseas, vómitos y/o diarrea graves. Asimismo se han informado raros casos de disfunción renal debido a síndrome de lisis tumoral. Neurológicos: Se han observado casos de mareos, que en algunos casos pueden ser una evidencia sintomática de la hipotensión ortostática en pacientes deshidratados.

Conservación.

Almacenar a temperatura ambiente controlada entre 15 a 30°C. Proteger de la luz. No congelar. Nota: se recomienda mantener el frasco dentro de la caja hasta el momento de su utilización. Debido a la posible contaminación microbiana durante la dilución, se recomienda usar la mezcla preparada con dextrosa 5% USP inyectable dentro de las 24 horas, si se la conserva refrigerada (2 a 8°C). En el caso de las mezclas preparadas con dextrosa 5% USP inyectable o cloruro de sodio 0,9% USP inyectable, las soluciones deben ser usadas dentro de las 4 horas siguientes, si se conservan a temperatura ambiente (15 a 30°C).

Sobredosificación.

En los ensayos de Fase 1 en Estados Unidos se administraron dosis únicas de hasta 345 mg/m2 de irinotecan a pacientes con distintos tipos de cáncer. Dosis únicas de hasta 750 mg/m2 de irinotecan se administraron en ensayos realizados fuera de Estados Unidos. Las reacciones adversas manifestadas en estos pacientes fueron similares a las informadas con la dosis y régimen recomendados. No se conoce antídoto para la sobredosis de CAMPTOSAR. Se procurará un máximo de cuidados para evitar deshidratación por diarrea y tratar cualquier complicación infecciosa. Se han informado casos de sobredosis con dosis hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, los cuales pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas que se han informado son neutropenia y diarrea graves. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

CAMPTOSAR Inyectable contiene por cada mL de solución: 20 mg de irinotecan clorhidrato trihidrato; 45 mg de sorbitol y 0,9 mg de acido láctico. Cuando fue necesario, el pH se ajustó con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio a un rango de 3,0-3,8. CAMPTOSAR Inyectable (20 mg/mL) se provee en frascos de vidrio color ámbar de 2 mL y 5 mL conteniendo 40 mg/2mL y 100 mg/5 mL respectivamente. El frasco, dentro de su caja, está protegido por un soporte plástico que lo recubre y evita roturas y filtraciones. El frasco debe ser inspeccionado para observar si hay roturas o filtraciones de líquido antes de retirarlo del soporte plástico. Si estuviera deteriorado, incinerar el envase completo sin abrirlo.

Revisión.

Enero 2015. LPD: 4-jun-2014.

Principios Activos de Camptosar

Patologías de Camptosar

Laboratorio que produce Camptosar